Способ получения сульфонилбензимидазолов
Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Заявка | Код ссылки
Текст
,4. тФЩл ФатЬаМФЮ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советскик Социалистическик РеспубликС 07 0 235/22 //А 61 К 31/33 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытийОпубликовано 071280.Бюллетень Йо 45 Дата опубликования описания 091280(72) Авторы Иностранцы изобретения Чарльз Джонсон Пэйджет (младший) и Джеймс Говард Викел Иностранная фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОНИЛБЕНЗИМИДАЗОЛОВ к,-Я -к, Р 25 Изобретение относится к способу получения новых производных сульфонилбензимидазола, обладающих ценными фармакологическими свойствами.Цель изобретения - получение новых, полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм - достигается путем синтеза последних, основанного на известной реакции взаимодействия амина с сульфохлоридами 11 .Предлагается способ получения сульфонилбензимидазолов общей формулыз,я, д)Мгде В - С -Су-алкил, Ск-Су-циклоалкил, фенил, Фурил, тиенил, тиазол- -2-ил, 2-ацетамидо-метилтиазол- -ил, 1,3,4-тиадиаэол-ил, 2-метил- -1,.3,4-тиадиаэол-ил, 2-метиламино,3,4-тиадиазол-ил или радикал Формулы к 4 В 5 й, в котором В 4 и К независимо друг от друга - Ск -С-алкил или н 4 и й вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидино-, пиперидино- или морфолиногруппу; 2й 2 - водород, метил, аминогруппа, ацетамидогруппа или метиламино"группа;Н - С-Со-алкоксикарбонил, алли 5 локсикарбонил, пропаргилоксикарбонил, (С 1-Су-циклоалкил-оксикарбонил, (С 3-Ст-циклоалкил)-метилоксикарбонил, 1-(Ск-С 7-циклоалкил)-этилоксикарбонил, бенэилоксикарбонил,1 О К-метилбенэилоксикарбонил, феноксикарбонил, С 1-С 8-алкоксикарбонилметил, 1-(С-Сй-алкоксикарбонил) -зтил,гидразинокарбонил, карбоксигруппа,карбоксамидогруппа М в (С -С 4-алкил) -15 -карбоксамидогруппа, К в (С-С 4-алкокси)-карбоксамидогруппа, оксиметил-,циаНогруппа, метилсульфонил или триФторметил, причем й находится в 5или б положении,20 о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтотаутомерное бензимидаэольное соединение общей формулы где В 2 и Вк имеют значения, укаэзнные выше,подвергают взаимодействию с сульфо хлоридным соединением общей фор"сырому" по степени чистоты, концентрированному продукту добавляют этилацетат. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и эфиром и высушивают, получая 1 г 1-циклапентилсульфонил-амино-этилбензимидазолкарбоксилата, т.пл. 179-181 С(с разложением).Вычислено,Ъ: С 53,40; Н 5,68;й 12,45. 15С 5 Н,9 М 045 (мол. вес 337)Найдено, %: С 53,51; Н 5,86й 12,18.Из маточного раствора выделен 1 г1-циклопентилсульфонил-амино- Ю(0,018 моля) 2-амико-этоксикарбонилбензимидазола в 100 мл ацетона,2,5 г триэтиламина и 3,6 г (0,018 моля) циклогептилсульфонилхлорида получают 1-циклогептилсульфонил-ами"но(6)-этилбензимидазолкарбоксилат. 35Соль отфильтровывают, концентрируютна паровой бане и охлаждают, получаявыход 750 мг.Вычислено,Ъ: С 55,87," Н 6,34;й 11,48. 40СП Н 1 М 304 5 (мол. вес 365)Найдейо,Ъ; С 55,98; Н 6,10;М 11,43.П р и м е р 55. Получение 1-пирролидилсульфаноил-амино(6)-этилбензимидазолкарбоксилата, 4К суспензии 10 г (0,05 моля) 2-амино-этоксикарбонилбензимидазолав 40 мл ацетона и 10 мл триэтиламина добавляют 8,5 г пирролидилсульфамоиллорида в 10 мл ацетона. Реакционную 50месь нагревают при действии обратно- го холодильника 48 ч и фильтруют. Продукт промывают водой и высушивают.Получают 12 г (.65) 1-пирролидилсульфа-мофл-амино(6) -этилбензимидазол- у карбоксилата, т.пл. 189-192 С.0П р и м е р 56. Получение 1-пиперидинсульфамоил-амино-этилбензимидазолкарбоксилата.К 10 г (005 моля) 2-амино- Я -этоксикарбонилбензимидазола в 300 мл ацетона добавляют 10 мл тризтиламина при перемешивании. Затем к раствору добавляют 9,2 г (0,05 моля пиперидинсульфамоилхлорида. Реакп 3 ойную смесь,65 нагревают с обратным холодильником 72 ч, охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, остаток растирают с метанолом и промывают ,метанолом. Получают 6,2 г 1-пиперидин сульфамоил-амино-этилбензимидазолкарбоксилата.Вычислено,%: С 51,27, Н 5,45, й 15,94.СН 9 М 4045 (мол. вес 351) .Найдено, Ъ: С 51,04, Н 5,25; й 15,72.П р и м е р 57. Получение 1-морфолинсульфамоил-амино(6)-этилбензимидазолкарбоксилата.Согласно методике примера 56 проводят реакцию 10 г (0,05 моля) 2-амино-этоксикарбонилбензимидазола в 300 мл ацетона, 9,2 г (0,05 моля) морфолинсульфамоилхлорида и 10 мл триэтиламина, Получают 1,7 г 1-морфолинсульфамоил-амино(6)-этилбензимидазолкарбоксилата. М/е 354, 309, 203.Вычислено,Ъ: С 47,45; Н 5,12; й 15,81.С 4 Н 8 М 4 О 5 (мол. вес 354) .Найдено,Ъ: С 48,00; Н 5,00; й 14,06.П р и м е р 58. Получение 1-диметилсульфамоил-метиламино-(6) - -этилбензимидазолкарбоксилата.500 мл 50-ного гидрида натрия добавляют к суспензии 2,2 г (0,01 моля) 2-метиламино-этоксикарбонилбензимидазола в 50 мл сухого тетрагидрофурана и 1 мл сухого диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в. атмосфере азота 20 мин. К раствору добавляют 1,5 г диметилсульфамоилхлорида в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревают при действии обратного холодильника 16 ч, охлаждают и добавляют 5 мл воды. Смесь концентрируют в вакууме, маслообразный продукт растирают с водой, декантируют, промывают н-гексаном и растирают с метанолом. После фильтрования получают 700 мл 1-диметилсульфамоил-метиламино-(6)-этилбензимидазолкарбоксилата, т.пл, 127- 132 С.Вычислено,Ъ: С 47,84; Н 5,56 й 17,17.СНщй 4045 (мол. вес 326)Найдено,Ъ: С 48,09; Н 5,39 ф й 16,91.П р и м е р 59. Получение 1-диметилсульфамоил-амино(6)-этоксикарбонилметил 4 ензимидазола.Согласно методике примера 52 проводят реакцию 5 г (0,023 моля) 2-амико-этоксикарбонилметилбензимидазола, 50 мл ацетона, 3,5 мл триэтилами- на и 3,3 г диметилсульфамоилхлорида. Смесь нагревают при действии обратного холодильника 16 ч, фильтруют в теплом виде, а осадок промывают во. дой, получают 1,4 г 1-диметилсульфа 2178689222моил-амино-этоксикарбонилметилбенэимидазола, т,пл. 185-187 С.Вычислено,%: С 47,85, Н 5,52,"М 17,18.С(Н 8 М 4 045 (мол вес 326)Найдено,: С 48,34; Н 5,50;М 16,92,Затем концентрируют фильтрат в вакууме, получая 1,8 г 1-диметилсульфамоил-амино(б)-этоксикарбонилметилбензимидазола,Вычислено,%: С 47,85, Н 5,52,М 17,18,СЧМ 4045 (мол. вес 326)Найдено,: С 47,92, Н 5,31М 17,28.Общий выход для всех продуктовсоставляет 79.П р и м е р 60. Получение 1-диметилсульфамоил-амино(б)-.метоксикарбонилэтилбензимидазола."Сырой" по степени чистоты, маслообразный 2-амино-(1-метоксикарбонилэтил)-бензимидазол растворяютв 20 мл ацетона, К раствору добавляют 0,6 мл триэтиламина и 0,7 мл диметилсульфамоилхлорида. Смесь нагревают с обратным холодильником 24 ч,охлаждают до комнатной температуры,фильтруют для удаления триэтиламинагидрохлорида, концентрируют с ацетоном и фильтруют в вакууме до получения твердого продукта. Продуктперекристаллизовывают из метанола.Получают 600 мг (25) 1-диметил"сульфамоил-амино(б)-1-(-метоксикарбонилэтил)-бензимидаэола, т,пл.155-159 С.Вычислено,; С 47,84; Н 5,56,М 17,17.С 6 Н 8 М 4 045 (мол. вес 326)Найдено,%: С 47,58) Н 5,53;М 16,91.П р и м е р 61, Получение 1-диметилсульфамоил-амино-гидразинокарбонилбензимидазола (и соответствующего б-изомера),К раствору 3 г 1-диметилсульфамоил-амино -5(б)-этоксикарбонилбензимидазола в 50 мл метанола добавляют б мл 85-ного гидразина-моногидрата. Раствор перемешивают при комнатной температуре всю ночь, затемкипятят с обратным холодильником)4 сут, Раствор фильтруют еще горячимПолучают 200 мг 1-диметилсульфамоил-амино-гидразинокарбонилбензимид.азола, т.пл. 229-230 фС (с разложением) .Затем раствору дают остыть, собирают продукт фильтрованием и из фильтрата последовательно выделяютосадки. Получают 550 мг 1-диметилсульфамоил-амино-б-гидразинкарбонилбензимидазола, т,пл. 205-20 бфСс разложением).П р и м е р 62. Получение 1-диметилсульфамоил-амино(6)-(Я-метоксикарбоксамидо) -бензимидазола,К 6 г (0,018 моля1-диметилсуль -фамоил-ацетамидо(б)-бензимидазол- карбоновой кислоты в 10 мл диметилформамида добавляют 3,6 г карбонилдиимидазола и смесь перемешивают15 мин. К раствору добавляют 1,6 гМ-метоксиамида-гидрохлорида в 5 млдиметилформамида, Смесь перемешивают при комнатной температуре всюночь. Затем раствор концентрируютпутем выливания в воду и экстрагируо ют этилацетатом до получения маслообразного продукта. Этот продукт помещают на 200 г силикагеля и отмывают с адсорбента этилацетатом.Получен 1-диметилсульфамоил-амино(6) в (й-метоксикарбоксамидо) -бензимидазол. Соединение, по-видимому,содержит некоторое количество водыи легко утрачивает ацетильную группу. М/е 313, 298, 267,щ П р и м е р 63, Получение 1-диметилсульфамоил 2-амино(6)-цианобензимидазола.К растору 4 г (0,025 моля) 2-амино(б)-цианобензимидазола в 50 млтетрагидрофурана добавляют 50-нуюдисперсию гидрида натрия при перемешивании. К раствору добавляют3,6 г диметилсульфамоилхлорида и нагревают раствор 20 ч с обратным холодильником, Реакционную смесь охлаж 30 дают, фильтруют, концентрируют в вакууме, В фильтрате - смолистая масса.Раствор растирают с н-гексаном, суспендируют в 100 мл горячего метанола,перекристаллизовывают из 350 мл ме 35 танола и затем концентрируют до объема 100 мл, Получают 3,5 г (53)1-диметилсульфамоил-амино(б)-цианобензимидазола, т,пл. 265-267 С.Вычислено,: С 45,27, Н 4,18;40 й 2640.СОННМ 025 (мол. вес 265)Найдено,: С 45,46, Н 4,45й 26,12.П р и м е р 64. Получение 1-диметилсульфамоил-амино-метил 4 сульфонилбензимидазола.10,5 г (0,05 моля) 2-амино-ме,тилсульфонилбензимидазола в 300 мл,ацетона, 7,2 г диметилсульфамоилхлорида и 10 мл триэтиламина приме 50 няют для проведения реакции согласнометодике примера 56. Раствор нагревают с обратным холодильником 120 ч,охлаждают и фильтруют, Получают 5,5 г1-диметилсульфамоил-амино-метил 5 сульфонилбензимидазола, т,пл. 205206 С,Вычислено,%: С 37,73; Н 4,43Ч 17,60.СОН 4 й 4 045 (мол, вес 318) .фО Найдено,: С 38,00 Н 4,41;М 17,34,П р и м е р 65. Получение 1-диметилсульфамоил-амино-трифтор метилбензимидазола,Формула изобретения В2 В Составитель Г. КонноваРедактор Е, Хорина Техред А.Щепанская 1 Корректор М. Вигула Заказ 8883/65 Тираж 495 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Моена, д, Паушска нан., д. 4/5 О;леал ПП( "Патент", г. Унгород, ул. Проектная, 410 г (0,05 моля) 2-амино-три,фторметилбенэимидаэола в 300 мл ацетона, 7,2 г диметилсульфамоилхлорида и 10 мл триэтиламина применяют для проведения реакции согласно методике примера 56. Раствор нагревают с обратным холодильником 42 ч и Фильтруют. Получают 3,4 г 1-диметилсульфамоил-амино-трифторметилбенэимидазола, т.пл. 203-2056 С (с разложением).Вычислено,Ъ: С 38,96, Н 3,60; Г 18,17; М 10,40,СЮН 1(М 4 Г 0 3 5 (мол. вес 308Найдено,Ъ; С 39,104 Н 3,80; Г 18,04 М 10,20. 1. Способ получения сульфонилбензимидазолов общей формулы02 Н 11 где Й - С 4-С-алкил, С -С-циклоалкил, фенил, фурил, тиенил, тиазол-ил, 2-ацетамидо-метилтиазол-ил, 1,3,4-тиадиазол-ил, 2-метил,3,4-тиадиазол-ил, 2-метиламино,3-4-тиадиазол-ил или радикал формулы В 4 Вд-М, в котором Й 4 и Й 5 независимо друг от друга - С(-С-алкил или Й 4 и Йд;- вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинопиперидино- или морфолиногруппу;Й - водород, метил, аминогруппа, ацетамидогруппа или метиламиногруппа;Й 9-С 4-С 8-алкоксикарбонил, аллилоксикарбонил, пропаргилоксикарбонил, (С-С 7-циклоалкил)-оксикарбонил, (С -С -циклоалкил)-метилоксикарбо 3 7нил, 1-(С 3-С-циклоалкил)-этилоксикарбонил, бензилоксикарбонил,с(,-метилбензилоксикарбонил, феноксикарбонил, С 1-С 8-алкоксикарбонилметил, 1-(С(-С 8-алкоксикарбонил)-этил, гидразийокарбонил, карбоксигруппа, карбоксамидогруппа, М-(С-С 4-алкил)-карб 3 ксамидогруппа,М в (С-С 1(-алкокси) -карбоксамидогруппа, оксиметил-, циангруппа, метилсульфонил или трифторметил, причем Й находится в 5 илиб положении,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что,таутомерное бензимидаэольное соединение общей Формулы где Й 2 и В имеют значения, укаэанныевьпаеподвергают взаимодействию с сульфохлоридным соединением общей формулыЙ 4503 С 1, где Й.4 имеет значения, указанные выше, в среде инертного органического растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта виндивидуальном виде или в виде смеси 5- и б-изомеров,2, Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, в качестве инертного органического растворителя при 25 меняют ацетон или тетрагидрофуран.3, Способ по пп. 1 и 2, о т л ич а ю щ и й с я тем, нто процесс ведут в присутствии основания.Приоритер по признакам;Я 01.07.74 при Й,4 - С 4-С-алкил, Фенил или радикал формулы В 4 Й-М-, причем В 4 и Йд. независимо друг от другапредставляют собой С 4-Сз-алкил илиЙ 4 и Й 6 вместе с атомом азота, к коЗ 5 торому они прйсоединены, образуютпирролидино, пиперидино или морфолиногруппу; ВУ 3 - водород, метил, амино,ацетамидо или метиламйно; В - С 1-Су-алкилоксикарбонил, С 41-Са-алкоксикарбонилметил, 1-(С(-С 8-алкоксикарбонил -этил, карбокси, карбоксамидо,циано, гидразинокарбонил, оксиметил,метилсульфонил или трифторметил;08.05.75 - при остальных значениях радикалов В 4 -Йн определенных по45 п. 1 формулы.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент ФРГ Р 2206010,кл. 12 р 8/01, опублик. 1973,мулы й,180 С 1,где В имеет значения,указанные выше, в среде инертногоорганического растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в.индивидуальном виде или в виде смесн 5- и б-изомеров, Предпочтительно в качестве инертного органического растворителя применяют ацетонили тетрагидрофуран и процесс ведутв присутствии основания,Таутомерными бензимидазолами называются такие соединения, в которыхатом водорода может находиться у любого атома азота, Незамещенным у атома азота исходным бензимидаэолам, 5имеющим заместитель в положении 5 вбенэольной части молекулы, соответствует таутомерная форма с заместителем в положении б,Изомерная смесь может быть указа- ррна цифрами взаимоисключающих положений, а именно 5(б). Как следствие такого таутомеризма, реакция 5(б)-эамещенного бензимидазола с сульфохлоридом дает смесь изомеров 5(б)-замещенных сульфонилбензимидаэолов.Кроме того, в тексте описания изобретения используется следующая терминология: фуран означает радикал фурана, присоединенный в положении 2или 3, Тиенилом называется радикал 30тиофена, присоединенный в положении2 и 3. Тиазол-ил или -2-тиазол относится к радикалу тиазола, присоединенному ко второму углеродному атому.Термином 1,3,4-тиадиазол-ил или тиадиазол-ил обозначают радикал 1,3,4-тиадиазола, связанный со вторым атомом углерода. 2-Метил,3,4-тиадиазол-ил или 2-метиламино,3,4-тиадиазол-ил означает замещенный в положении 2 радикал 1,3,4-тиадиазола,присоединенный в положении 5. В качестве реагентов предпочтение отдается бенэимидазолам, несущим в положении 5 или б заместители, кото рые химически инертны к сульфохлоридному реагенту, Производное бензимидазола и сульфохлорид, как правило, используются в эквимолярных количествах, хотя при необходимости до пустим избыток любого из исходных реагентов без снижения выхода продукта. Реакция может проводиться в любом нереакционноспособном растворителе,включая и такие, как ацетон, тетрагийрофуран (ТГФ), третичные амиды, например Н,М-диметилформамид (ДМФ) и хлорированные углеводороды, например дихлорметан, дихлорэтан и хлороформ, В состав реакционной среды может включаться основание для связыва ния кислоты. В качестве примера основания можно указать такие соединения, как пиридин, триэтиламин, Н-метилформалин, бикарбонат или гидрид натрия. В качестве растворяющей сре ды для реакции предпочтение отдается ацетону, содержащему триэтиламин или тетрагидрофуран с диметилформамидом и гидрид натрия в качестве основания.Реакцию осуществляют при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником системы растворителей. Предпочтительно вести реакцию при температуре кипе 1 ния, причем при осуществлении реакции Ьри указанной температуре она практи чески завершается в течение 1-48 ч.Продуктом реакции является 1-сульфонилбензимидазол, именуемый в дальнейшем производным сульфонилбензимидазола. Продукт может быть выделен фильтрованием реакционной смеси и концентрированием фильтрата, при котором происходит кристаллизация продукта. С другой стороны, реакционнаясмесь может упариваться досуха, и остаток обрабатывается приемлемым растворителем, таким как ацетон или метиловый спирт, что позволяет отделить и удалить любые нерастворимые соединения. Раствор, содержащий производное сульфонилбензимидазола, концентрируется с целью выделения кристаллического продукта либо упаривается, давая второй остаток, который, йапример, растворяется в метиловом спирте. Производное сульфонилбензимидазола извлекается из метилового спирта кристаллизацией продуктаПри взаимодействии таутомерного производного бензимидазола с сульфохлоридом обычно получается смесь 1:1 изомеров сульфонилбензимидазола, замешенных в положении 5 и б. Изомеры разделяются фракционнрй кристаллизацией либо хроматографированием на колонке, Обычно сначала из раствора смеси кристаллизуется б-изомер. Например, в случае, когда этиловый эфир2-амино-бензимидазолкарбоновой кислоты вводят в реакцию с диметилсульфамоилхлоридом в ацетоне, содержащемтриэтиламин, сначала из реакционной смеси кристаллизуется этиловый эфир 1-диметиламиносульфонил-амино-б-бензимидазолкарбоновой кислоты. Ацетоновый маточный раствор преимущественно содержит этиловый эфир-диметиламиносульфонил-амино-бензимидазолкарбоновой кислоты и остатокб-изомера. Изомеры могут быть идентифицированы по их ЯМР-спектру в области фенил-протона (7,0-8,3 ппм).Смеси изомерных сложных эфиров сульфонилбензимидазолов могут быть разделены селективным гидролизом более лабильных эфирных групп. Например, смесь изомеров этилового эфира 1-диэтиламиносульфонил-амино(б) - бензимидазолкарбоновой кислоты может гидролизоваться в водной гидроокиси калия, Нерастворимый непрореагировавший б-изомер отфильтровывается. Щелочной водный фильтрат преимущест 786892венно содержит калиевую соль 1-диэтиламиносульфонил-амино-бензимидазолкарбоновой кислоты и небольшоеколичество соли 6-изомера. Фильтрзтнейтрализуется разбавленной кислотой, при этом 1-диэтиламиносульфонил-амино-бензимидазолкарбоноваякислота осаждается и извлекается.Сульфонилбензимидазолкарбоновые кислоты могут быть превращены в их сложные эфиры реакцией с тионилхлоридомв присутствии С.(-С 8-спиртов в качестве растворителей либо иными способами этерификации, хорошо известнымиспециалистам данной области. Эфирные гидролизаты с аминогруппой в положении 2 способны осаждаться при 15рН в пределах 5,0-7,0.Примерами сложных эфиров и амидовсульфонилбензимидазолкарбоновых кислот формулы 1 служат следующие соединения: 201-циклопропилсульфонил-метил(6)-бензимидазолкарбоновая кислота,циклопропиловый сложный эфир этойкислоты;1-(2-фуран) -сульфонил-амино-5(6)-бензимидазолкарбоновая кислота,циклопентиловый эфир этой кислоты;1-(2-тиофен)-сульфонил-метиламино(6)-бензимидазолкарбоновая кислота, циклогексиловый эфир этой кислоты;1-(2-тиазол) -сульфонил-ацетамидо(6)-бензимидазол-карбоновая кислотациклогексиловый эфирэтой кислоты;1-циклопентилсульфониЛ-амино(6)-бензимидазолкарбоновая кислота, циклопропилметиловый эфир этойкислоты;1- 2- 1,3,4-тиадиазол -сульфонил 1-2-амино(6)-бензимидазолкарбоновая кислота, циклобутилметиловый 40сложный эфир этой кислоты,1-циклогексилсульфонил-метиламино(6)-бензимидазолкарбоноваякислота, циклопентилметиловый сложный эфир этой кислоты; 451-изопропилсульфонил-амино(6) --бензимидазолкарбоновая кислота, циклогептилметиловый сложный эфир этойкислоты1-диметиламиносульфонил-амино(6) -бензимидазолкарбоновая кисло 0та, 1-(циклопропил) -этиловый сложныйспирт;1-пиперидиносульфонил-ацетамидо-.5(6) -бензимидазолкарбоновая кислота;551-(циклобутил)-этиловый сложныйэфир кислоты;1-пирролидиносульфонил;амино 5(6)-бензимидазолкарбоновая кислота;1-(циклопентил)-этиловый сложный Щэфир этой кислоты;1-диэтиламиносульфонил-метил 5(6)-бензимидазолкарбоновая кислота;1-(циклогексил)-этиловый эфир этойкислоты; 65 1-дипропиламиносульфонил-метил- -5(6)-бензимидазолкарбоновая кислота;1-(циклогептил)-этиловый эфир этой кислоты;1-диметиламиносульфонил-амино- -5(6)-бензимидазолкарбоновая кислота/;2-метилциклогексиловый сложный эфир этой кислоты;1-диэтиламиносульфонил-амино" -5(6)-бензимидазолкарбоновая кислота, 3-метилциклогексиловый эфир этой кислоты;изопропиловый эфир 1-(2-фуран) - -сульфонил-ацетамидо(6)-бензимидазолкарбоновой кислоты;неопентиловый эфир 1-(2-тиазол) - -сульфонил-амино(6)-бензимидазол- карбоновой кислоты;гексиловый эфир 1-(2-ацетамидо-) -4-метилтиазол-ил) -сульфонил-метил(6)-бензимидазолкарбоновой кислоты;1-(2-метиламино,3,4-тиазол- -ил)-сульфонил-метиламино(6)-бензимидазолкарбоновая кислота, 1-(циклопропил)-этиловый эфир этой кислоты;неопентиловый эфир 1-диметиламиносульфонил-ацетамидо(6)-бензимидазолкарбоновой кислоты;изопропиловый эфир 1-изопропилсульфонил-амино(6)-бензимидазолкарбоновой кислоты;неопентиловый эфир 1-бензолсульфонил-метил(6)-бензимидазолкарбоновой кислоты;циклобутиловый эфир 1-(2-тиофен) - -сульфонид(6)-бензимидазолкарбоновой кислоты;циклогексиловый эфир 1-(2-тиазол) - -сульфонил-амино(6)-бенэимидазолкарбоновой кислоты 1-диметиламиносульфонил-амино- -5(6)-бензимидазолкарбоновая кислота, 1-(циклопропил)-этиловый эфир этой кислоты;неопентиловый эфир 1-диметиламиносульфонил-амико(6)-бенэимидазолкарбоновой кислоты;циклобутиловый эфир 1-(М-метил-й-этиламиносульфонил)-2-амино(6) - -бензимидазолкарбоновой кислоты;изопропиловый эфир 1-(Н-метил-й-пропиламиносульфонил)-2-ацетамидо- -5(6)-бензимидазолкарбоновой кислоты;циклогексиловый эфир 1-дипропиламиносульфонил-метил(6)-бензимидазолкарбоновой кислоты;1-изопропилсульфонил-ацетамидо - 5(б)-бензимидазолкарбоновая кислота, 4-метилциклогексиловый эфир этой кислоты;1-диметиламиносульфонил-амино- -5(б)-бензимидазолкарбоновая кислота, 1-метилциклогексиловый сложнь 1 й эфир этой кислоты;амид 1-диметиламиносульфонил-ацетамидо(б)-М-метилбензимидазолкарбоновой кислоты; 16амид 1-(2-метил,3,4-тиадиазол-ил)-,сульфонил-метил(61 -этилбензимидазолкарбоновой кислоты;амид-пирролидиносульфонил-К-метиламино(б)-М-пропилбензимидазолкарбоновой кислоты;5амид 1-морфолинсульфонил-метиламино(б)-М-изопропилбензимидазолкарбоновой кислоты;амид 1-дипропиламиносульфонил(б)- -М-бутилбензимидазолкарбоновой кисло- Ю ты;амид 1-1(3-фуран)-сульфонил)-5(б) -М-втор-бутилбензимидазолкарбойовойкислоты;амид 1-пирролидиносульфонил(б) - 5 -М-изобутилбензимидазолкарбоновой кислоты;амид 1-фенилсульфонил-амино- -5(б)-М-трет-бутилбензимидазолкарбоновой кислоты; 30амид 1-бутилсульфонил-ацетамидо(б)-М-метоксибензимидазолкарбоновой кислоты;амид 1-изобутилсульфонил-метиламино(6)-М-этоксибензимидазолкарбоновой кислоты;амид 1-диизопропиламиносульфонил - 2-метил(б) - М-пропоксибензимидазолкарбоновой кислоты;амид 1-диэтиламиносульфонил-ацетамидо(б)-М-изопропоксибензимидазол О карбоновой кислоты;амид 1-диметиламиносульфонил-амино(б)-М-бутоксибензимидазолкарбоновой кислоты;амид 1-пиперидиносульфонил(б) - -М-изобутоксибензимидазолкарбоновой кислоты;амид 1-2-метил,3,4-тиадиазол- -5-ил)-сульфонил 1 в 2 в метила(б) - -М-втор-бутоксибензимидазолкарбоновой о кислоты и амид 1-циклопропилсульфонил-ацетамидо(б)-М-трет-бутоксибензимидазолкарбоновой кислоты.Для получения бензимидазолов, являющихся реагентами, необходимы соответствующим образом замещенные о-фенилендиамины. 3-Нитро-хлорбензотрифториды могут аммонироваться и восстанавливаться, давая 3,4-диаминобензотрифториды, 2-(3,4-Диаминофенил) - -уксусная кислота может быть получе на ацетилированием 2-(4-аминофенил) - -ацетонитрила с уксусным ангидридом в пиридине. Полученный 2-(4-ацетамидофенил)-ацетонитрил нитруется в уксусном ангидриде, давая 2-(3-нитро-4-ацетамидофенил)-ацетонитрил. Нитрил гидролизуется концентрированной соляной кислотой, давая 2-(3-нитро- -аминофенил) -уксусную кислоту после нейтрализации. Нитрокислота гидроге" .низуется под давлением 60 фунтов на 1 кв, дюйм (42 атм) при комнатной температуре над палладием на угле (катализатор), давая 2-(3,4-диаминофенил)-уксусную кислоту.Кислота С-С 8-карбинолом в присутствии кислотных катализаторов превращается в сложный эфир. Аналогично синтез 2-(4-аминофенил)-пропионовой кислоты начинается с 2-(4-аминофенил)-пропиононитрила, как описано выше для синтеза диаминофенилуксусной кислоты.4-Циано-о-фенилендиамин может быть приготовлен из 4-аминобензонитрила: а) ацетилированием, в результате которого получается 4-ацетамидобензонитрил, б) нитрованием, приводящим к образованию 3-нитро-ацетамидобензонитрила, в) отщеплением ацетилгруппы пятихлористым фосфором в пиридине с образованием 3-нитро- -аминобензонитрила и г.) гидрогенизацией нитрогруппы при давлении 42 атм (60 фунтов на 1 кв. дюйм) ,на никеле Ренея, давая 3,4-диаминобензонитрил (4-циано-о-фенилендиамин).4-Метилсульфонил-о-фенилендиамин может быть получен в результате следующей последовательности реакцией; а) нитрования (4-хлорфенил)- -метилсульфона с получением (3-нитро-хлорфенил)-метилсульфона, б) замещения хлорной группы, приводящего к образованию (З-нутро.-4-аминофенил)-метилсульфона и в) гидрогенизации нитросульфона на катализаторе рутений на угле, в результате чего получается нужный 4-метилсульфонил-о-фенилендиамин.Исходные бензимидазолы для описанного выше способа готовятся в соответствии с любым из методов. Требуемые 2-(Н - и 2-метилбензимидазолы получаются циклизацией соответствующих о-фенилендиаминов муравьиной или уксусной кислотой. 2-Аминобензимидазолы получаются циклизацией о-фенилендиаминов бромцианом; циклодесульфированием соответствующих 1-(2-аминофенил)-3-метил-тиомочевин окисью ртути могут быть получены 2-метиламинобензимидазолы, Ацилированием соответствующего 2-аминобензимидазола может быть приготовлен 2-ацетамидобензимидазол. Примерами таких бензимидазолов, которые могут реагировать с соответствующими сульфохлоридами, являются 2-(Н), 2-амино , 2-метил,. 2-метиламино, 2-ацетамидобензимидазолы, замещенные в положениях 5 или 6 С-Сц-алкоксикарбонилом, С-С-алкоксикарбонилметилом, 1-С- -С-алкоксикарбонил) этилом, циано 786892 1035 40 45 50 55 60 65 группой, метилсульфонилом или триФторметилом.Иэ числа сульфохлоридов, используемых в качестве исходных реагентов, промышленностью выпускаются метансульфохлорид, изопропилсульфохлорид, хлорангидрид диметилсульфоаминовой кислоты, бенэолсульфохлорид, 2-тио,Фенсульфохлорид и 2-ацетамидо-метил-тиазолсульфохлорид. Окислением тиольной группы бромом или хлором в водном растворе из 2-тиаэолтиола, 2-тиадиазолтиола, 2-метил- -5-тиадиазолтиола и 2-метиламино- -тиадиаэолтиола могут быть получены 2-тиазолсульфохлорид, 2-тиадиазолсульфохлорид; 2-метил-тиадиазолсульфохлорид и 2-метиламино-тиадиазолсульфохлорид соответственно. Другие С-С-алкил и С-С 7-циклоалкилсульфохлориды могут быть приготовлены хлорированием соответствующего алкилтиола или реакцией сульфурилхлорида с алкилсульфонатами натрия, приготовленными иэ соответствующих карбинолов и серной кислоты. Хлор- ангидриды М,М-диалкилсульфаминовой кислоты могут быть получены взаимодействием сОли вторичного амина с сульфурилхлоридом. С другой стороны, они могут быть получены взаимодействием хлорамина формулы Р 4 Р 5 М-С 1 с двуокисью серы при температуре от -5 до +300 С. Сами хлорамины синтезируются по реакции соответствующих вторичных аминов с пятихлористой сурьмой, хлорноватистокислым натрием или сульфурилхлоридом.Примерами других сульфохлоридов, способных вступать в реакцию с бенэимидаэолами, являются такие соединения, как этил-, пропил-, иэопропил-, бутил-, изобутил-, втор-бути-, трет-бутил-, амил, изоамил-, втор-изоамил- и трет-амилсульфохлориды.Примерами иных хлорангидридов сульфаминовых кислот могут служить хлорангидриды диэтил-, дипропил-, М-метил-М-этил, М-метил-М-пропил, М-этил-М-пропил, М-метил-М-изопропил- М-этил-М-изопропил-, М-пропил-М-изопропил-, диизопропил-, пирролидино-, пиперидино- и морфолиносульфаминовых кислот Для удобства номенклатуры сульфонилбензимидазолы в дальнешем будут именоваться сульфонилпроизводными, Например, продукт реакции хлорангид- рида диметилсульфаминовой кислоты и этилового эфира 2-амино-бензимидазолкарбоновой кислоты именуется этиловым эфиром 1-диметиламиносульфонил- -2-амино(,б) -бензимидазолкарбоновой кислоты, а не этиловым эфиром 1-диметилсульфонил-амино(6) -бензимидаэолкарбоновой кислоты.П р и м е р 1. Синтез этилового эфира 1-диметиламиносульфонил(6) - -бензимидаэолкарбоновой кислоты. В 100 мл тетрагидрофурана при перемешивании растворяют 4,8 г(25,0 моля) этилового эфира5(б)-бенэимидазолкарбоновой кислоты. Отдельными порциями с соблюдением осторожности добавляют 1,3 г (27 .моля) гидрида натрия в виде 50-ной дисперсии в минеральном масле, а затем 5 мл безводного диметилформамида.Добавлено также 25 молей (3,6 г) хлорангидрида диметилсульфаминовой кислоты в 10 мл безводного тетрагидрофурана и реакцию проводят при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривают досуха, в результате чего получают маслянистый продукт. Последний обрабатывают 200 мл воды и вы ливают в воду равного объема. После выдержки масло отвердевает, а воду декантируют. Воскообразное вещество поглощают этиловым эфиром уксусной кислоты и раствор обесцвечивают углем, Уголь отфильтровывают и фильтрат концентрируют до 1/3 первоначального объема. Продукт кристаллизуют выдержкой в течение ночи. Кристаллический продукт промывают малым количеством четыреххлористого углерода и собирают. Выход составляет 5,0 г этилового эфира 1-(диметиламиносульфонил)-5(6)-бенэимидазолкарбоновой кислоты. Вычислено,Ъ: С 48,8 Н 5,09;М 14,14.СлНбМ,304 (мол. вес. 297) .Найдено,Ъ: С 48,48, Н 5,20, М 14,4.П р и м е р 2. Синтез этилового эфира 1-диметиламиносульфонил-метил-б-бЕнзимидазолкарбоновой кислоты. В 100 мл безводного тетрагидрофурана при перемешивании добавляют 5,1 г этилового эфира 2-метилбенэимидазол-карбоновой кислоты (25 молей). К реакционной смеси добавляют 1, 3 г гидрида натрия в виде 50-ной суспензии в минеральном масле, а затем 5 мл диметилформамида и 25:молей (3,6 г) хлорангидрида диметилсульфаминовой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение б ч. Смесь досуха упаривают в вакууме. Затем остаток обрабатывают н-гексаном с целью удаления минерального масла и гексан декантируют, Остаток растирают с ме; тиловым спиртом. Выделяющийся из метилового спирта кристаллический продукт собирают, получая 300 мг этилового эфира 1-диметиламиносульфонил-метил-б-бенэимидазолкарбоновой кислоты с т.пл. 124-126 С. Структура бесцветного б-иэомера подтверждена методом ЯМР в диметилсульфоксиде.Вычислено, ; С 50,15 у Н 5, 50;Н 13,50.С 5 Н Н 045 (мол.вес 311)Найдено,: С 49,97, Н 5,67;й 13,23. П р и м е р 3, Синтез этиловогоэфира 1-изопропилсульфонил-амино(6)-бензимидазолкарбоновой кислОты.В 150 мл ацетона перемешивают 5 г(5,0 .молей) этилового эфира 2-амино-бензимидазолкарбононой кислоты и 3 мл триэтиламина. К перемешинаемой реакционной смеси по каплям добавляют З,б г (25 молей) изопропилсульфонилхлорида, растворенных н 10 мл ацетона. Смесь кипятят с обратным холодильником 20 ч, осле охлаждения смесь фильтруют и Фильт" рат упаривают досуха н накууме, Остаток растворяют н минимальном количестве метилоного спирта и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Кристаллический продукт отфильтровывают и вещество промывают малым количеством холодного метилового спирта и эфира. Дополнительно продукт был получен из объединенных промывочных жидкостей, Выход - 280 мг этилового эФира 1-(изопропилсульфонил)-2 амино-бензимидазолкарбоновой кислоты с т.пл. 165-167 ОС в ниде бесцветных кристаллов. По ЯМР-спектру в диметилсульфоксиде установлено, что продукт представляет собой б-изомер.6-Изомер выделен из первоначального метанольного Фильтрата с выходом 365 мг этилового эфира 1-изопропилсул фонил-амино-бензимидазолкарбоновой кислоты с т.пл. примерно 166- 168 ОС н виде оранжевых кристаллов. Структура соединения подтверждена ЯМР-спектром н диметилсульфоксиде.Элементный анализ для 5- изомера: С 49,86, Н 5,48; й 13,24, для изомера; С 49,92, Н 5,26; Н 13,44. Теоретическое содержание н продукте формулы С 1 пй З 045 (мол. нес 311): С 50,15; Н 5,50 Н 13,50.П р и м е р 4. Синтез этилового эфира 1-(Н-метил-Н-этиламиносульфонил)-2-амино-бензимидазолкарбоновойкислоты.В 40 мл безводного ацетона перемешивают 10 г (50,0 молей) этилового эфира 2-амино-бензимидазолкарбоновой кислоты и 10 мл триэтиламина. Добавляют 8 г (50,0 молей) хлор" ангидрида Н-метил-Н-этилсульфаминоной кислоты и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и Фильтрат концентрируют до полонины первоначального объема в вакууме. При выдержке в течение ночи .из раствора выделяют смесь изо меров в виде кристаллов. Смесь собирают и промывают малым количествомспирта,Вычислено,: С 47,87 Н 5,56;й 17,17,СЗН Н,04 Б (мол.вес 326)Найдено, : С 48,09; Н 5,49,й 16,97.Выход 4,6 г, т.пл. 170-171 С.П р и м е р 5. Иллюстрируют разделение 5- и 6-замешенных изомеровсульфонилбензимидазола.4,6 г (14 молей) смеси изомерон1( этиловых эфиров 1-(Н-метил-й-этиламиносульфонил-амино(6)-бензимидазолкарбоновых кислот, 1,7 г (30 молей) гидроокиси калия и 50 мл водыкипятят с обратным холодильником втечение 45 мин. После охлаждения не 15 растворимый 6-изомер этилового сложного эфира отфильтровывают. Выходэтилового эфира 1- Й -метил-й-этиламиносульфонил)-2-амино-бензимидазолкарбоновой кислоты составляет31 450 мг, т.пл. 170-171 С.Вычислено,: С 47,84; Н 5,56,й 17,17,С 5 Н 8 Н 4 04 5 (мол. вес 326 )Найдено, : С 47,76; Н 5,66;р 5 й 16,95,Основной фильтрат нейтрализуют1 н, соляной кислотой. Выделившийсяв осадок продукт собирают, получая2 г 1"(й-метил-й-этиламиносульфо 30нил)-2-амино-бензимидазолкарбоновойкислоты в виде моногидрата с т.пл197-199 С.Вычислено,: С 41,77; Н 5,07;й 17,72,СН(4 Н 4045НуО (мол. вес 316)Найдено, ; С 42,62; Н 4,49;й .17,98.Дальнейшее подкисление нейтральногофильтрата приводит к получению малогоколичества смеси 5- и 6-изомеров кар 40 боновых кислот,П р и м е р 6 Синтез 1-диметиламиносульфонил-амино(6) -оксиметилбензимидазола.30 ммолей (4,9 г 2-амино(6) --оксиметилбензимидазола растворяютв 40 мл ацетона. Добавляют к раствору в ацетоне 30 молей (3,03 г) триэтнламина, а затем 4,32 г (3.0 молей)хлорангидрида диметилсульфаминовойо кислоты. Смесь в течение 17 ч кипятят с обратным холодильником, послечего нлинают в 25 мл воды. Воднуюсмесь экстрагируют хлороформом. Хлороформовый экстракт последовательнопромывают водой и насыщенным раство"ром хлористого натрия, Хлороформовыйраствор фильтруют и сушат. Хлороформупаривают досуха в вакууме, получая,5,5 г (66) неочищенного продуктан виде смеси изомеров.7 г сырой смеси изомеров пропускают через хроматографическую колонку с силикагелем Возльма, используяв качестве растворителя этиловыйэфир уксусной кислоты, После пропус 65 кания через колонку 6 л элюирующего; крХ Пры- мер Содержание Ъ Найдено Вычислено С В 19 (б -Меткловый 211-213 44,29 4,73 18,78 45,28 4,72 18,21 20 (51-Этиловый 167-168 46,29 4,86 18,00 46,01 5,05 17,55 21 (6) Этиловый 17,87 201-202 46,29 4,86 18,00 45,99 5,04 растворителя получают 1,02 г 6-изоюера 1-диметиламиносульфонид-амино-оксиметилбенэимидазола с т,пл,182-183 С (этилацетат-метанол)оВычислено, Ъ; С 44,43; Н 5,22,й 20,73.С 10 Н 4 й 4 055 (мол. вес 270)Найдено, Ъ: С 44,37; Н 5,18;й 20,44.Описанными в примерах 1-6 способами, используя в качестве исходныхреагентов соответствующие бенэимидазолы, получают следующие соединения.П р и м е р 7. Гидразид 1-диметиламиносульфонил-амино-бензимидазолкарбоновой кислоты, т.пл.229-230 фС (с разложением),Вычислено, Ъ: С 40,30; Н 4,70;й 28,20.Найдено, Ъ: С 40,21; Н 4,54;й 28,33.П р и м е р 8. Гидрат гидразида1-диметиламиносульфонил-амино-бензимидазолкарбоновой кислоты,т.пл. 205-206 ОС.Вычислено, Ъ: С 37,97; Н 5,06;й 26,58.Найдено, Ъ С 38,40; Н 4,41;й 26,15.П р и м е р 9. Гидрат амида 1"диметиламиносульфонил-амино-бензимидазолкарбоновой кислоты с т.пл.208-209 С.Вычислено,%: С 39,87; Н 4,98;й 23,25.Найдено,: С 40,05; Н 4,78;й 22,81.П р и м е р 10. Амид 1-диметиламиносульфонил-амина-бензимидазолкарбоновой кислоты с т.пл. 2062080 С.Вычислено,Ъ: С 42,40, Н 4,63;й 24,72.Найдено,Ъ: С 43,56 Н 4,53;й 24,60.П р и м е р 11. Амид 1-диметиламиносульфонил-амино-й-этилбензимидазолкарбоновой кислоты с т.пл. 155160 бС.Вычислено,%: С 46,29; Н 5,50;й 22,49.Найдено,Ъ: С 46,54; Н 5,24;й 21,93.П р и м е р 12. Амид 1-диметиламиносульфонил-амино-й-этилбензимидазолкарбоновой кислоты с т.пл.215-216 С.Вычислено, Ъ: С 46,29; Н 5,50;й 22,49,Найдено,Ъ: С 46,11; Н 5,35,й 22,25,П р и м е р 13, Этиловый эфир1-(2-тиофен)-сульфонил-амино(6) --сульфоннл-амино(6)-бензимидаэолкарбоновой кислоты.Вычислено,%: С 40,83; Н 3,69;й 21,98.Найдено,Ъ С 40,59; Н 3,94;й 21,78.П р и м е р 16. Этиловый эфир1-(й-метил-й-пропиламиносульфонил) -3 Ц -2-амино(6)-бенэимидаэолкарбоновойкислоты с т,пл. 140-148 ОС,Вычислено,: С 49,40; Н 5 у 92 рй 16,46.Найдено,Ъ: С 49,30; Н 6,1335 й 16,37.П р и м е р 17. Этиловый эфир1-диэтиламиносульфонил-амино-бензимидазолкарбоновой кислоты ст,пл, 142-143 С.40 Вычислено,Ъ; С 49,40; Н 5,92;й 16,46.Найдено,Ъ: С 49,73; Н 5,90;й 16,18.П р и м е р 18, Этиловый эфир1-бенэосульфонил-амино(б)-бензи 45 мидаэолкарбоновой кислоты.Вычислено,Ъ С 55 у 64 Н 4 у 38 у)й 12,17,Найдено,: С 55,86; Н 4,48",й 12,22,50 Аналогичным образом получены соединения, приведенные в табл. 1 и 2,"Число указывает иэомер эФира, в противном случае эфир представляет собо изомеров ме Таблица 2 иносульфонил-ацетамидоб) -бенэимидазолкарбоновой кислотЫфнры 1-днметил Пример Эфир оде канне пл.,айде ычислено Н 5) -Этиловый 7-168 47,45 5,1 81 47,60 5,12 15,8147,28 б -Этиловый 201-202 47 48 ф 8,90 5,4 0,25 58 76 15,Иэопропиловый17 786892 18 Продолжение табл, 2 При- Эфирмер Т.пл.,Соде маниеВычислено Найдено 48 3"Метилциклогексил) -метнловый 53,03 6,47 12,83 54,87 б, бб 12,68 13,61 13,79 49 (5) -фениловый 1 б 9-170 53,59 4,75 13,89 53,88 4,59 50 (б -феняловый 215-220 53,59 4,75 13,89 53,73 5,03 ХЧисло указывает нзомер эфира, в протсмесь нзомеров.П р и м е р 51. Получение трет-бутил-диметилсульфамоиламино-амино(б)-бензимидазолкарбоксилата.А) трет-Бутил,4-динитрббензоатмол. вес 351).53 г (0,25 моля) 3,4-динитробензойной кислоты, 500 мл бензола, 2065 г (0,51 моль) оксалилхлорида и1 мл пиридина перемешивают ри комнатной температуре около 1 ч. Смесьподогревают до 55 С с целью получения гомогенного раствора. Реакцион- ЯЯную смесь выпаривают в вакууме, по"лучая 3,4-динитробензоилхлорид в виде маслообразного продукта."Сырой" по степени чистоты 3,4-динитробензоилхлорид растворяют в 30500 мл бензола; последовательно добавляют 25 мл пиридина к реакционнойсмеси и 22 г (0,3 моля) трет-бутанола.Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником 4 ч и фильтруют.Бензольный фильтрат промывают после"довательно разбавленной кислотой, разбавленной щелочью и водой.Промытый бензольный раствор высушивают и выпаривают в вакууме, получаяДЗ г (49)трет-бутил,4-динитробензоата,.Вычислено, : С 49,26; Н 4,51;М 10,44.СН,1 М 06Найдено, : С 48,95; Н 4,30 45М 10 14,Б) трет-Бутил-амино(б),-бенэимидазолкарбоксилат.4,2 г (0,02 моля) трет-бутил,4-динитробензоата гидрируют в 25 млэтанола в присутствии 1 г" 5-ногопалладия, нанесенного на уголь, втечение 1 ч при комнатной температуре. В ходе экзотермической.реакциитемпература достигает максимальнойвеличины 45 С, причем поглощение водорода достигает 85 от теоретического. Катализатор отфильтровывают иФильтрат выпаривают в вакууме дополучения остаточного маслообразногопродукта, "Сырой" трет-бутил,4-ди- Яаминобензоат (0,017 моля) растворяют в смеси 20 мл метанола и 200 млводы и добавляют 1,8 г (0,017 моля)цианогенбромида и оставляют на ночь.Водную смесь подщелачивают 1 н, раст ивном случае эФир представляет собой вором гидрата окиси натрия и экстрагируют этилацетатом. Зтилацетатовыйэкстракт обеспеиивают углем и фильт"руют. Этилацетатный раствор выпаривают в вакууме, получая 1,5 г (38)трет-бутил-амино.(б)-бензимидазолкарбоксилата.В) трет-Бутил-диметиламиносульфонил-амино(б)-бензимидазолкарбоксилат.3 г (0,013 моля) трет-бутил-амино(б)-бенэимидазолкарбоксилата,50 мл диметоксиэтана, 0,7 г 50-ного,гидрида натрия и 1,9 г диметилсульфанилхлорида нагревают с обратным холодильником 3 ч. Реакционную смесьфильтруют и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Остаток обрабатываютводой и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают над сульфатом магния и концентрируют кипячением на паровой бане до начинающейсякристаллизации. Этилацетатную смесьохлаждают в ледяной ванне и отфильтровывают кристаллический продукттрет-бутил-диметиламиносульфонил-"-2-амино(б)-бензимидазолкарбоксилат.П р и м в р 52. Получение 1-циклогексилсульфонил-амино(б)-этилбензимидазолкарбоксилата,К суспензии 2,5 г (0,012 моля) 2-амино-этоксикарбонилбенэимидазолав 100 мл ацетона добавляют 2 мл триэтиламина при перемешивании. К реакционной смеси добавляют 2,3 г(О, 013 моля) циклогексилсульфонилхлорида в 5 мл ацетона при перемешивании.Реакционную смесь нагревают при действии обратного холодильника 18 ч,фильтруют и концентрируют, получая)часлообразный продукт. Этот продуктоставляют стоять под метанолом, онвыкристаллизовывается, давая 1 г1-циклогексилсульфонил-амино(6) -
СмотретьЗаявка
2149409, 01.07.1975
Заявитель Иностранцы Джонсон Пэйджет и Джеймс Говард Викел
ЧАРЛЬЗ ДЖОНСОН ПЭЙДЖЕТ, ДЖЕЙМС ГОВАРД ВИКЕЛ
МПК / Метки
МПК: A61K 31/4184, C07D 235/22
Метки: сульфонилбензимидазолов
Опубликовано: 07.12.1980
Код ссылки
<a href="https://patents.su/12-786892-sposob-polucheniya-sulfonilbenzimidazolov.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения сульфонилбензимидазолов</a>
Предыдущий патент: Способ получения производных 3-азабицикло (3, 1, 0)-гексана или их солей, рацематов или оптически-активных антиподов
Следующий патент: Способ получения тетрахлорпиримидина
Случайный патент: Способ получения торфяных брикетов