Способ получения пирроло-бензимидазолов или их физиологически совместимых солей с неорганическими кислотами

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК 9) (П 31 415 и 4 С 07 П 487 04 ОБРЕТЕН И ПАТ 894709/23-040.05.8534 17643.8,12,05.84, 20,344641784 Р 18йм ГмбХк, Альфе, Бернд д Мер- Мюллерус Штрайн(54) СПОСОБ ПОЛУЧИМИЛАЗОЛОВ ИЛИ ИХСОВМЕСТИМ 1 Х СОЛЕЙКИСЛОТЫЯ(57) Изобретениециклическим соедик получению пирроформулы я к гетеров частности имидаэолов тно ен о-бен Т где К, низший шая ал 2 ства, в част деятельност давление, и ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕП:НИЯМ И ОТНРЬГИЯМПРИ ГКНТ СССР ПИСАНИЕ(56) Эльдерфилд Р.соединения. Т, Ч. М1954, с, 217. Н, низшая алкильная группа, клоалкил, К - водород, ниэьная группа или замещенная Изобретение относится к способуполучения пирроло-бензимидаэолов,проявляющих фармакологические свойнизшей алкоксильной или гидразиногруппой карбоксильная группа или вместе с К, - низшая циклоалкиленовая группа или низшая алкилиденовая группа, Х - валентная связь, низшая С - С -алкиленовая группа и виниленовая 4группа, Т - кислород или сера и Ру -2,3- или 4-пиридильный остаток, кото. рый в случае необходимости несет на гетероатоме кольца атом кислорода и/или может быть эамещен одной или несколькими низшей алкильной, низшей алкоксильной или гидроксильной группой или атомом галогена, или их фи" зиологически совместимых солей с н органическими кислотами, которые иявляют фармакологические свойства.Цель - создание новых соединений указанного класса, обладающих биологической активностью, не характернойдля этого ряда, Получение целевых соединений ведут взаимодействием5,6-диаминоиндолин-он (при Т - кислород) с соединением формулы Ру-Х-Со-У,где Ру и Х имеют указанное значение, У - атом водорода, атом галогена, сложноэфирная группа или ангидрид. Полученное соединение подвергаютциклизации в кислой среде и выделяют целевой продукт в свободном видеили подвергают взаимодействию с неорганической кислотой и выделяют целевой продукт в виде физиологическисовместимой соли. 5 табл,ости повышают сердечнуи/или снижают кровяноели оказывают влияние% 182=187,вода 22 5, во этано Таблица Т. плав., С, растворитель название мод,%2 1480770 22 Таблица 4 Соединение 3 ЕЕолучено аналогично примеру 17,7-Диметил-(4-ГЕ-оксипиридил) - 4 1ца скоплетттте тромбоцитов и улучтттаютгтикроциркуляцию,Цель изобретецття - ттолучецие новых соединений в ряду пирроло-бенз 5имидазолон, обладающих биологическойактивностью, не характерной для этого ряда соединенийП р и и е р 1. 7,7-Диметил-(4-циридил)-6,7-дигидро-ЗН,5 Н-пирроло 2,3-Г-бегтзттгтидазол-б-огг х 4 НО.К раствору 5,6-диамицо-З,З-диметилицдолин-оца (2,9 г, 0,015 моль)в хлористом гтетилеце (30 мп) с триэтилампцом (4,4 мл, 0,032 моль) добавляют частями хлорацгидрид изоникотицовой кислоты - гидрохлорид (3 г,0,017 моль) и оставляют ца ночь придальнейшем перемешивацин, Котттгетттрируют в вакууме досуха, остаток перемешивают несколько раз с водой, отсасывают полученные крттстя:ттцт и растворе этацола (100 мл) с коттцецтрироваццой НС 1 (10 мп) нагревают около12 ч до Флегмгт. Полученную смесь концентрируют в вакууме досуха, перемешивят 0 т с водой (20 мл) и доводят донейтральной реакции посредством вод-,ного раствора 11 Н. Затем производятотсасывание, промывают дополнительноводой, сутттат и перекристаллизовываютиэ воды с 30 -пым этацолом,Выход 1,9 г (Збот теории),т,плав, 215 С.Лтталогичтто примеру 1 получают соединения, тхарактеристики которых приведены в табл. 1.Исходные вещества для заявленныхв примере 1 соединений можно получатьследующим образом.404,4-ДиметилН,4 Н-изохицолиц - 1, З-дион.а. В раствор циан-о-толунитрила(142 г, 1 моль) вместе с броиидогтбецзилтрибутиламиоция (10,8 г,450,03 моль) в концентрированном растворе ИаОН (700 мл) закапывают при охлаждении льдом йодистый метил (185 мл,2 лтоль). Перемешивают 2 ч, отсасыва"ют от кристаллиэата, промывают водойи сушат. Получают 170 г (100 от теории) нитрила о" циатго-Ы, оЕ-диметилтЪегптл-уксусттой кислоты. Т.плав, 8488 С. Получеттттый продукт вводят в901-гтую Н 80 (1500 мл), перемешивают 3 ч, вгтливают ца лед, промываюткристаллизат водой и сушат. Получают167 г (88 от теории) заглавного соединения. Т. плав. 119-120 С,Ь. КОН (17,73 г, 0,32 моль) растворяют в 26,5 мл воды и 106 мл этанола, В этом растворе при нагревании растворяют 1,3-(2 Н,4 Н)-изохинолиндион (25,55 г, О, 16 моль) . В охлажденный до комнатной температуры раствор закапывают йодистый метил (45,44 г, 0,32 моль).После 1 ч при комнатной темперао туре перемешивают еще 1 ч при 80 Г. Самую большую часть этанола отгоняют, остаток смешивают с 300 мл горячей воды, охлаждают и отсасывают кристаллы. Последние растворяют в небольшом количестве 2 и. МаОН, осаждают насыщенным раствором НН,тС 1 и отсасывают. Обработкой активированным углем и перекристаллизацией из этанола получают 17 г чистого продукта (57 ). Аналогичным образом по способу аили Ь можно получать соединение;т /Спироцттклопентан,4 -2 Н,4 Н-изохиттолитт -1 ,3 -дион из циан-о-толуитрила и 1,4-дибромбутана (выход90 , т,плав. 136-138 Г),с. 4,4-Диметил-цитроН,4 Н-изохинолин,3-дион.В раствор 4,4-диметилН,4 Н-изохинолин,3-диона (195 г, 1 моль) вконцентрированной Н БО, (1000 мл)закапывают раствор дыттящейся азотнойкислоты Н 110, (46,2 мл, 1,1 моль) воконцентрированной Н БО при 20 С. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, выливают на лед, отсасываюткристаллы, хорошо промывают водой исушат, Перекристаллиэовывают из этацола. Выход 206 г (85 от теории),т. плав. 211-214 СЛтталогттчттым образом по.способу сможно получить соединением7 -Нитро-спттро ттиклопентан,4-2 Н, 4 Н-из охи ттолттн -1 3-дион из спи(ро(циклопецтац,4 -2 Н-изохинолин)-1,3 -диона (выход 90 ., т. плав.225-227 С, растворитель - этанол)с 1. З,З-Диметил-б-нитроиндолин-он.В раствор 1 таОН (210 г, 5,25 моль)ов воде (1700 мл) закапывают при 0 Гбром (54 мл, 1,05 моль) и затем вводят 4,4-диметил-нитроН,4 Н-изохиколин,3-дион (81,7 г, 0,35 моль).После 1 ч перемешивания при комнатнойтемпературе нагревают около 1 ч доо80 С и после охлаждения при помощиуксусной кислоты устанавливают кислую5 14среду. Производят отсасывание, хорошо промывают водой и сушат,Выход 49 г (681 от теории), т,пл.241-242 С,По аналогии с д можно синтезировать соепинецие; 6-Нитро-спироциклопентан,3-индолин 1-2 -он из 7 -цитро-спирониклопентан,4 -2 Н,4 Н -изохинолин 1- -1,3 -диона (ныход 827, т, план,о226-228 Г, растворитель - этанол).е. 6-Амино-З,З-диметилиндолиц- -2-оц.Суспенэию б-нитро-З,З-диметилиндолин-она (146 г, 0,71 моль) в метаноле (3,5 л) с ледяной уксусной кислотой (300 мл) гидрируют ца 107-ном РЙ/С при 40 С при хорошем перемешивании, Получаю(/ийся прозрачный раствор отсасьвают от катализатора и сушат, Выход 125 г (1007 от теории), т. план. 185-190 С.По аналогии с е можно получить соединениег6 -Амино-спиро( циклопентан,3/пиклопентан,3 -индолин - 2 -она (выход 987., т. план. 165-170 С, растворитель - уксусный эФир).Г. 6-Ацетамидо-диметилиндолин-он.В суспензию б-амино-З,З-диметилиндолин-она (32 г, 0,18 моль) в уксусном эфире (500 мл) закапывают при охлаждении уксусный ангидрид (20,4 г, 0,2 моль) и дополнительно перемешивают около 1 ч при комнатной температуре. Образованный продукт отсасывают, хорошо промывают уксусным эфиром и сушат, Выход 37,8 г (96% от теории), т. план, 275-277 С.По Е аналогичным образом получают соединение,6 -Ацетамидо-спироциклопентан,г /3 -индолин 1-2 -он из 6 -амико-спироЧциклопентан, 3 - индолин 1-2 -она (выход 757, т, план. 263-265 С, растворитель - этанол).6-Ацетамидо-З,З-диметил-нитроиндолин-он.В раствор б-ацетамидо-З,З-диметилиндолин-она (35 г, О, 16 моль) в концентрированной Н ЯО, (200 мл) за 2капынают при охлаждении раствор дымящейся ННОЕ (7,6 мл, 0,18 моль) в концентрированной Н БО, (7,6 моль). Перемешивают 1 ч, выливают на лед,80770отсасывают кристаллы, хорошо промывают водой и сушат,Выход 39 г (92% от теории), т.план.276 в ( С.Аналогичным образом по 8 можно получить соединениеб -Ацетамипо-цитро-спиро циклопентац,3 -ицдолиц(-2 -он иэ10 б -ацетамипо-нитро-спцро 1 циклопентац - 1,3 -ицдолин -2 -оца (выход 831,т. план, 290-2920 Г, растноритель -этацол),1/, 6-Амино-З,З-дцметил-нитроин 5 долин-оц,Раствор б-ацетамипо-З,З-диметил-нцтроицдоли/(-2-оца (36,2 г, О, 14 моль) в этацоле (180 мл) с концентрированной ИаОН (18 мл) нагревают около 2 ч при флегме, затем сгушают н вакууме, устанавливают величину рН 6 и охлаждаю/ в ледяной банеПолученные кристаллы отсасывают,25 промывают водой и сушат, Выход 29,5 г-ицдоли/(1-2 -она (выход 877, т.план.300-303 С, растноритель - этанол) .5,6-Диамицо-З,З-диметилиндолин-он.35Раствор б-амино-З,З-диметил-нитроиндолиц-она (18,7 г,0,085 моль) в метаноле (200 мп)гидрируют на 10%-ном Р/1 (С) 1,9 гопри 40 С, Отсасывают от катализатора, сгущают и кристаллизуют из этанола.Выход 15,6 г (96% от теории),т. план. 245-247 С. По п. можно45 аналогичным образом получить соединение,5,б -Диамицо-спиро-циклопентан/- 1,3 -индолиц 1-2 -оц иэ б -амино-нитро-спиро 1 циклопецтан,3 -индолиц-она (выход 1007, т. план,255-256 С).П р и м е р 2. 7,7-Диметил-(4-пиридилметил) - 6,7-дигидро-ЗН,5 Н-пирроло 2,3-й-бензимидазол-б-он х55 х 1 Н 20Суспенэию 5,6-диамицо-З,З-Диметилиндолин-она (7,3 г, 0,038 моль) вметиловом сложном эФире 4-пиридилуксусной кислоты (11,6 г, 0,077 моль)нагревают црц атмосФере Б около16 ч до 180 С прц перемешивации, За-.отем отгоняют избыточный сложньп эФирв вакууме получейцый остаток разЭ5деляют ца силцкагеле (растворитель:дихлорметац 1 П 1 ц цасьш 1 ецный метанол 20: 1). Выход 1,8 г (167 от теоо,рцц), т. ипав. 333-337 С (вода и метанол 10: 1),10-пцрроло 2, З-ЙД-бецзиющазол-б-оц.Раствор 5,б-дцамццо,3-дцметцлццдолцн-оца (3,8 г, 0,02 моль) с 152"метоксц-б-метцппцрцдш-альдегидом (3 г, 0,02 моль) и толуопсульФокислотой (0,4 г, 0,002 моль) в этаноле (50 мп) нагревают около 1 чдо Флегмы, причем после 30 мцп через 20пропускную трубу направляют черезреакционную смесь воздух, после охлаждения отсасывают от осажденногоРвещества ц сгущают Фильтрат в вакууме, перемешивают с водой и экстрагнруют дихлорметацом. ОрганическуюФазу сгущают и кристаллизуют остаток из простого эФира. Соединенныесырые продукты перекристаллизовываютеще раэ из уксусного эФцра, Выход1,2 г (197 от теории), т. ппав. 296298 С.Лцалогичцо примеру 3 получаютсоединения, характеристики которыхприведены в табл. 2.П р и м е р 4. 7,7-Диметилв (4-11-окси-пцрцдцл,7-дцгидро-ЗН,5 Н-пирропо 2,3-Й)-бецзимидаэол"6-оц хх 3 Н О.Раствор 7,7-дцметил-(4-пцрцдил)-,(34% от теории), т. ппав. 260-262 С.Аналогично примеру 4,получают соединения, характеристики которых при 50.ведены в табл.З. П р и м е р 5. 7,7-Диэтцл-(4- -пирцдил)-6,7-дигцдро-ЗН,5 Н-пцрроло 2,3-й-бецзимцдазол-б"он х СН ОН.В раствор 5,6-диамицо-З,З-диэтил- ицдолин-она (4,4 г, 0,02 моль) в хлористом метцлеце (100 мл) с триэтиламицом (8,4 мл) добавляют частями хлорацгцдрцд иэоникотицовой кислоты - гидрохлорид (5,4 г, 0,03 моль) приблизительно через 2 ч добавляют ледяную уксусную кислоту и полученные кристаллы отсасывают, промывают и сушат, затем нагревают в смеси этанола (100 мл) с концентрированной 11 С 1 (20 мл) приблизительно 20 ч до Флегмы, выпаривают в вакууме, остаток настаивают с раствором МН, отсасывают ц сушат. Потом очищают на силикагеле (растворитель: хлористый метцлец МН и насыщенный метанол 15:1) н кристаллизуют из метацола.Выход 2,4 г (35% от теории), т. плав. 216-219 С.Аналогично примеру 5 получают соединение:7,7-Диметил-(4-пиридил)-6,7- -дигидро-ЗН,5 Н-пирроло 2,3-Е бецзимидазол-б-он х 4 Н 0 из 5,б-диамицо- З,З-диметилиндолин-она и хлорацгидрида изоцикотицовой кислоты - гидрохлорида (выход 41%, т. плав. 215 растворитель - этанол и вода).Исходные вещества для заявленных в примере 5 соединений можно получить следующим образом.а. 5,6-Дцамино-З,З-диэтиленицдолин-оц.Раствор 5-амино-З,З-диэтцл-б-цитроицдолин-оца (10 г, 0,041 моль) в этаноле (150 мл) гидрируют ца 10%- цом Рй/С (О,б г) при комнатной температуре. Отсасывают от катализатора, сгущают и перекристаллизовывают из этанопа.Выход 8,5 г (97% от теории), т. план167-173 С.Аналогичным образом (по и, а) можно получить соединение;5,6-Диамино-З,З-диметилиндолин- -2-он из 5-амино-З,З-диметил-б-нитро-цндолиц-она (выход 987., т.плав.255-256 С, растворитель - этанол).Ь. 5-Амина-З,З-диэтил-б-нитроиндолиц-оц.Раствор 5-адетамидо-З,З-диэтил-б-нитроиндолин-она (72 г, 0,25 моль) в этаноле (500 мл) с концентрированной НС 1 (100 мл) нагревают около 3 ч при Флегме, разбавляют водой (1000 мл), отсасывают ц полученные кристаллы промывают водным раствором этанола и сушат.Выход 54, 7 г (89% от теории), тплав. 267-272 С.Аналогично и. Ь можно получитьсоединение5-Амико-З,З-диметил-б-нитроиндолин-он из 5-ацетамидо-З,З-диметил-нитроиндолин-она (выходо82 , т. плав. 247-250 С, растворитель - этанол и вода).с 5-Аде тамидо - 3, 3 - , диэ тил-цитроиндолиц-он.В раствор 5-ацетамидо-З,З-диэтилиндолин-она (84 г, 0,34 моль) вуксусном ангидриде (800 мл) закапывают при охлаждении дымящуюсяНИО (24 мп) и перемешивают около2 ч при комнатной температуре. Осторожно вводят в ледяную воду, полученные кристаллы отсасывают, промывают водой и сушат. Выход 72 го(72 от теории), т. плав, 182-184 С.Аналогичным образом по инструкциип. с можно получить соединение;5.Ацетамидо-З,З-диметил-б-цитроиндолин-он из 5-ацетамидо-З,З-диметилиндолин-она (выход 73 .,т.план,225-228 С, растворитель - дихлорметан),Й, 5-Ацетающо-З,З-диэтилиндолин-он.Суспензию 3,3-диметил-нитроиндолин-она (86 г, 0,372 моль) вэтаноле (700 мл) гидрируют на 10 ном РЙ/С (4 г) при хорошем перемешивании. Затем отсасывают прозрачныйраствор и пробу кристаллизуют иэоэтанола (т, плав, 188-190 С), основное количество раствора осторожносмешивают с уксусным ангидридом(50 мл) и выпаривают в вакууме, Остаток настаивают с уксусным эфиром,отсасывают, промывают и сушат. Кристаллизация из уксусного эфира.Выход 85 г (94/ от теории),т. плав. 196-1970.По п. й аналогичным образом получают соединение;5-Ацетамидо-З,З-диметилиндолин-он из 5-нитро-З,З-диметилиндолин-она (выход 92/, т. плав. 265266 С, растворитель - уксусный эфир),е. З,З-Диэтил - 5-нитроиндолин-он.В раствор 3,3-диэтилиндолин-она (86 г, 0,462 моль) в 80 Ж-нойН БО (500 мл) закапывают при охлаж.дении раствор дымящейся НМОэ (17 мп).в 80 -ной НБО (200 мп), перемешивают около 30 мин, выливают на лед,отсасывают, промывают водой и сушат. Выход 86 г (79 г, от теории),т, плав. 174-176 С.Аналогичным образом по п. е можнополучить соединение,З,З-Диметил- нитроиндолин-ониз 3,3-диметилиндолин-она (выход78/, растворитель - этанол) .П р и и е р 6. 7-Иэопропилидец 1 О -2-(4 - пиридил)-6,7-дигидро-ЗН,5 Н-пирроло 2, 3-й -бецзпмпдазол-он.В суспензию 2-(4 - пиридил)-6,7-дигидро-ЗН, 5 Н-пир роло 2, 3-Е 1-бензимидаэ ол- она (О, 4 г, 1, 6 ммс л ь) в5 этаноле (20 мл) с ацетоном (10 мл)вводят до насыщения аммиак и перео,мешивают 2 ч при 60 С, затем добавляют еще один раз ацетон (10 мл) ио,перемешивают 4 ч при 60 С, потом20 сгущают, вводят в этацон, подкисляюти отсасывают от осадка. Полученныйостаток растворяют в воде, доводятдо нейтральной реакции, отсасываютот кристаллов и перекристаллизовы 25 вают из изопропацола/уксусного эфира,Выход 40 мг (9 от теории),т. план. ) 300 С.П р и м е р 7. 7-Гидразинокарбонил-метил-(4-пиридил) -6,7-дигид 30 ро-ЗН,5 Н-пирроло 2,3-К-бензимидазол-онРаствор 7-этоксикарбонил-метил-(4-пиридил)-6,7-дпгидро-ЗН,5 Н-пирроло 2,3- -бецзимидазол-он 35 -гидрохлорида (1 г, 2,7 ммоль) в этаноле (30 мл) перемешивают с гидразиногидратом (6 мл) около 8 ч при 80 С,затем отсасывают, кипятят с растворомметанола (1000 мл) с хлористым мети 4 О пеном (500 мл), немного сгущают икристаллы отсасывают, промывают метанолом и сушат,Выход 0,6 г (70 . от теории),Т, плав. 300 С45 П р и м е р 87-(2-Метилпропил)- -2-(4-пиридил)-6,7-дцгидро-ЗН,5 Н-пирроло 2, 3-Е -бензимидаз ол-он хх 1,5 НО.В раствор 5,6-диамино-З-(2-ме 50тилпропил)-индолин-она(1,3 г,0,006 моль) в хлористом метилене(40 мл) с триэтиламином (3 мл) вводят частями хлорангидрид изоникотиновой кислоты - гидрохлорид (1,6 г55 ф0 009 моль) экстрагируют приблизиУтельно через 2 ч водой и сгущают органическую фазу. Твердый остатокнагревают в этаноле (70 мл) с концентрированной НС 1 (10 мп) в тече 11 14ние ночи при флегме, сгущают, перемешивают с водным раствором аммиакаи экстрагируют хлористым метиленом/метанолом, Сгущают органическую фазу и очищают ца силикагеле (растворитель; хлористьп метипец и насьпценцый БН метанол 9 й 1) .Выход 0,65 г (35% от теории),т. плав, 200-202 С,Исходцые вещества для примера 8получают следующим. образом.а. 5,6-Диамицо-З-(2-метилпропил)-ицдолиц-оц.Раствор 6-амицо-(2-метилпро"пил) -5-ццтрошщолин-оца (1, 5 г,0,006 лоль) в метаноле (50 мл) гидрируют ца 10 -цом Рс 1/С (0,3 г) . Отсасывают от катализатора, сгущают иперекристаллизовьшают из этацола.Выход 1,3 г (99 , от теории).Ъ. 6-Лмицо-(2-метилпроццл)-5-цитраицдолиц-он.Раствор 6-ацетающо" (2-метилпропил)-5-цитроищолин-оца (2,9 г,0,01 моль) в этацоле (50 мл) с концентрированной НС 1 (3 мл) нагреваютприблизительно 30 миц при флегме,сгущают и очищают ца силикагеле(растворитель: хлористый метилен инасыщенный ИНэ метанол 20: 1).Выход 1,5 г (60 от теории).с. 6-Лцетамидо-(2-метилпропил) -(50 мл) смешивают при охлаждениис дымящейся ННО (0,8 мп, 0,019 моль)и дополнительно перемешивают около30 мин. Затем осторожно выливают налед и отсасывают кристаллы, промы.вают водой и сушат. Выход 3,2 г (66%от теории), т. план. 192-197 С.й, 6-Лцетамидо-(2-метилпропил) --шщ олин-он .Раствор 6-ацетамидо-изопропилидециндолиц-оца (6;4 г, 0,026 моль)в метаноле (100 мл) гидрируют на10%-ном Рс/С (0,6 г). Затем отсасывают от катализатора и сгущают раствор досуха.Выход 5,5 г (84 от теории),т. план. 214-216 С.е. 6-Ацетамидо-изопропилец-ицдолиц-он.В суспецзию 6-ацетамидошщолин -(3,4 г, 0,047 моль) закапывают раствор КаОН (1,9 г) в воде (2 мл) . Приблизительно через 5 ч сгущают ввакууме досуха и очищают на силикагеле (растворитель: хлористый метилец и насьпцеццый ИН метанол),Выход 7,6 г (65% от теории), пена,т, плав, 93 С,1 О П р и м е р 9. 7,7-Диметил-(4 пиридил)-6,7-дигидро -ЗН,5 Н-пирроло 2,З-Г -бензилидазол - 6-тион хх 2 Н О.Раствор 7,7-диметил-(4-пиридил)15 -6,7-дигидро-ЗН,5 Н-пирроло 2,3-2 --бензимидазол-она (2,0 г, 7,2 ммоль)в пиридине (35 мл) нагревают сГ+8, (4 г) при хорошем перемешио,нанни около 5 ч до 100 С, затем раз 2 п лагают посредством ледяной воды,устанавливают щелочную реакцию, экстрагируют желаемое вещество и очищают на силикагеле (растворитель:хлористый метилен и насьлщенный ИН з25 метанол 20;),Выход 1,7 г (72 . от теории),т. плав. 205-220 С.П р и м е р 10. 7,7-Диметил-14 в (3-оксипиридил) - Ь,7-дигидроЗ 0 -ЗН,5 Н-пирроло 2,3-1:1-бецзимидаэол-он.В смесь 3-оксипиридин-карбоновой кислоты,(2,8 г, 0,02 моль) вдиметилформамиде (30 мл) с безводным СаБОА (3 г) и оксибецзотриазолом(3,4 г, 0,025 моль) вводят при пеоремешивании при 0 С раствор РСС.затем смешивают с 5,6-диамино,3-диметилиндолиц-оном (2,8 г,0,015 моль) и после короткого перемешивация сгущают, настаивают с водой и отсасывают, Остаток нагреваютс этанолом (200 мл) и концентрированной НС 1 (40 мл) 2 ч при флегме,после охлаждения отсасывают и фильтрат сгущают в вакууме, настаивают саммиачной водой и отсасывают. Очищают хроматографией на колонне на50силикагеле (растворитель: хлористыйметилен, метанол и уксусная кислота 10:1:1).Выход 1,4 г (24 от теории),т. длав.300 С. 55Аналогично примеру 10 получают соединениеа. 7,7-Диметил-4-(2-оксипиридил) -6,7-дигидро-ЗН,5 Н-пирроло13 2, 3-Ц-бензимидазол-б-он х 2 Н О из 5,б-диамино-З,З-диметилиндоли- -2-она и 2 - оксипиридин- карбоновой кислоты (выход 22 , т. плав. 360 С, растворитель - вода).П р и м е р 11, 7 в Этоксикарбонил-метил-(4-пириднл)-6,7-дигидро-ЗН, 5 Н-пирроло 2, 3-Г -бензищщазол -б-он х НС 1.Раствор 5-амино-этоксикарбонгыг- -3-метил-(4-пиридиноиламино) -индолин-она (10,85 г, 32,2 ммоль) в этаноле (700 мл) с концентрированной НС 1 (50 мп) нагревают около 12 ч при флегме, затем охлаждают, немного сгущают, отсасывают от кристаллов и перекристаллизовывагот иэ этанолаВыход 9,6 г (797 от теории), т. плав. 288-290 С.Исходные вещества для заявленных в примере 8 соединений можно получить следуюшим образом.а. 5-Амино-этоксикарбонил в 3- -метил-б-(4-пиридиноиламино)-индолин- -2-он.Раствор 3-этоксикарбонил-метил- -5-нитро-(4-пиридиноиламино)-индолин-она (12,4 г, 32,2 ммоль) в этаноле (500 мл) гидрируют на 10 - ном Рд/С (1 г) при комнатной температуре. Отсасывают от катализатора, сгущают и полученное вещество сразу применяют дальше.Ъ. 3-Этоксикарбонил-метил- -нитро-б(4-пиридиноиламино)-индолин-он.В раствор 3-этоксикарбонил- -метил-(4-пиридиноиламино)-индолин-она (13 г, 0,038 моль) в концентрированной Н,БО 4 (90 мл) закапывают при охлалдении раствор нитрата калия (3,9 г, 0,038 моль) в концентрированной Н БО (30 мл). Перемешивают около 1 ч, выггивают на лед, при охлаждении устанавливают посредством концентрированного раствора МНз величину РН до 8, кристаллы отсасывают и перекристаллизовывают из этанола и хлористого метилена.Выход 12,81 г (82 от теории), т. плав. 217-219 С.с, 3-Этоксикарбонил-метил-б- -(4-пиридиноиламин)-индолин-он.В охлажденный раствор 6-амино- -этоксикарбонил-метилиндолин-она (13 г, О, 048 ммоль) в хлористом метилене (500 мл) вводят триэтиламин 1480770 14(9,4 г, 0,053 моль) и перемегшгваютоколо 2 ч при комнатной температуре,затем сгущают досуха, размешивают сводой, отсасывают и остаток перекристаллизовывают пз этанола и хлористого метилена. Выход 1 1,9 г (73%10 от теории), т. плав. 222 в 2 С.с. б-Амино-этоксикарбоггил-метилиндолин-онРаствор диэтилового сложного эфира метил-(2,4-динггтрафенил)-ыалоно 15 вой кислоты (27 , 0,079 моль) вэтансще (800 мл) гидрируют на 10 - ном Рс/С (1 г) при комнатной температуре. Затем отсасывают от катализатора, подкисляют раствором НС 1 в20 этаноле, сгущают и выкристаллиэовывают добавкой изопропанола.Выход 13,19 г (712 от теории),т. плав. 248 С.Согласно примеру 1 получают соеди 25 нения, характеристики которых приведены в табл, 4.Ротокол экспериментов.Мужские особи крыс Спрага-Дауливесом около 350-450 г были подверг 30 нуты наркозу путем внутрибрюшиннойинъекции барбитурата и инструментированы для проведения исследования следующим образом.через правую сонную артерию в левый желудочек сердца введен катетердля измерения давления (М 111 оз М 11 сгоор), диаметр 0,5 мм, с помощьюэтого измерительного датчика осуществляют непрерывную регистрацию дав 40 ления в левом желудочке сердца,в яремную вену-введен полипропиленовый катетер для внутривенной инъекции испытуемых субстанций,через бедренную артерию в брюш 45 ную аоРту введен другой полипропиленовый катетер для прямого измерения,артериального, кровяного давления,с помощью подкожных прокалывающихэлектродов производят снятие кардио 50 граммыВо время препарирования и всегопериода последующих экспериментовкрысы зафиксированы на термоустойчивом операционном столе с электро 55 подогревом.Применение испытуемых субстанцийпроизводят постоянно посредствомвнутривенной инъекции, объем инъекции составляет при каждом введении15 1480770 16 1 ч 2211 ТНЖН Ру - Х - Со - У,35 где К килид группа или низшаяновая группавалентная связь, нС,-С -апкиленоваяили виниленовая гркислород или сера2,3- или 4-пиридилтаток, который в собходимости несет Х -зшая п ппа,ьный олучаеа гет Ру1 мл на 1 кг веса тела. С промежутками в 10 мин производят внутривенную инъекцию увеличивающихся от0,01 до 30 мг доз.Таким образом, получают кривые доэ относительно зарегистрированных параметров исследуемых субстанций.На основе данных измерения методом регрессивного исчисления получе" 1 О ны эквипотенциальные дозы для позитив ного инотропного воздействия (с 11/с 1), кроме того определены соответствующие достигнутые максимальные значения воздействия (относительно йр/йй) 15 и относящиеся к ним дозы в качестве критерия силы воздействия субстанций. В табл.5 приведены данные, сопоставления эквипотенццальных доз (0 Е доза, мг/кг, приводящая к 20 увеличению силы сокращений серца на 1,5 пад/с) и максимальной силы воздействия (Нь - максимальная сила сокращений (с 1 р/с 1) относительно того или иного исходного значения). 25Полученные соединения малотоксич-, ,ны. Формула изобретенияЭОСпособ получения пирроло-бензими даэолов общей формулы водород, низшая алкильная группа, низший циклоалкпл, водород, низшая алкильная группа или замещенная низшей алкоксильной или гидраэиногруппой карбонильная группа или вместе с К, -низшая циклоалкиленовая роатоме кольца атом кислорода и/или может быть замещен одной или несколькиминизшей алкильной, низшейалкоксильной или гидроксильной группой или атомом галогена,или их физиологически совместимыхсолей с неорганическими кислотами,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение общей Формулы где К и К имеют указанные зна 4чения,вводят в реакцию с соединением общей Формулы где Ру и Х имеют указанные значения,У - водород, галоген, сложноэфирная группа или ангидрид,и полученное соединение подвергаютциклизации в кислой среде и выделяют целевой продукт в свободном видеили подвергают взаимодействию с неорганической кислотой и выделяютцелевой продукт в ниде физиологически совместимой соли. Приоритет по признакам: 12.05.84 при К - водород, низшая алкильная группа, К - водород,низшая алкильная группа или К вместе с К - низшая циклоалкиленовая группа или низшая алкилиденовая группа, Х - валентная связь, низшая С,-С- алкиленовая группа, или виниленовая группа, Т - кислород или сера, Ру - 2,3- или 4-пиридильный остаток, который при известных условиях на гетероатоме кольца несет атом кислорода и/или может быть замешен одной или несколькими низшей алкильной, низшей алкоксильной или гидроксильной группой или атомом галогена, 20.12.84 при К - замещенная низшей алкоксильной группой или гидразиногруппой карбонильная группа, Т сера.-бензимщазол-он х 3 Н О из5,6-диамино-З,З-диметилиндолин-она и хлорангидрида никотиновой кислоты - гидрохлорида 33 1-335,диоксан и вода2:1 31 1-313,ацетон д. 7, 7-Диметил-4-(2-гидроксипиридил)1 - 6,7-дигидро-ЗН,5 Н-пирроло 2, 3-ЕД-бензимидазол-он х х 2 Н 0 из 5,6-диамино-З,.З-диметилиндолин-она и хлорангидрида 2-оксиизоникотиновой кислоты.23 360, вода е. 7,7-Диметил-,4-(хлорпиридил) -6,7-дигидро-ЗН,5 Н-пирроло 2, 3-23-бензимидазол-он из5, 6-диамино-З, 3-диме тилиндолин-она и хлорангидрида 2-клоризоникотиновой кислоты 341-344,уксусный эфир 203-207,вода + 57. й. 7,7-Диметил-(З-пиридилвинил)-6, 7-дигидро-ЗН, 5 Н-пирроло 2,3-Е -бензимидазол-он хх 0,75 Н О из 5,6-диамино,3-диметилиндолин-она и хлорангидрида 3-пиридилакриловойкислоты - гидрохлорида 35 150-154,вода К. 7,7-Диметил-(4-пиридилэтил)-6,7-дигидро-ЗН,5 Н-пирроло 2,3бензимидазол-б-он хх 0,6 Н О из 5,6-диамино-З,З-диметилиндолин-она и хлорангидрида-пиридилпропионовойкисло ты - гщр охл орида Ь2 -(4-пиридил) -спироциклопентан, 7-6 , 7 -дигидроН;5 Н-пирроло Г 2, 3 -Й -бензимида 365,этанол с. 7,7-Диметил-4-(2-метилпиридил) -6,7-дигщро-ЗН,5 Н-пирроло 2, 3 - Г - бензимидазол-он хх О, 6 Н О из 5, 6 - диамино-З, 3-диметилицйолин-.2-она и хлорангидрида 2-метилизоникотиновой кислоты