Способ получения производных аминокислот или их физиологически совместимых солей

чвой кислоты в метиленхлориде, Реакционную смесь перемешивают при комнатнойтемпературе в течение ночи, до 200 мл добавляют воды, трижды зкстрагируют этилэцетатом, соединенные органические фазы 5промывают водой, 107 ь-ным раствором лимонной кислоты, насыщенным растворомбикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают, испаряют и сырой продукт (3,1 г), очищают 10тонкослойной хроматографией на 120 г силикагеля (элюирующая смесь: толуол - этанол 99:1).Выход 2,48 г (69 Я, бесцветное масло.а 1 = -26,4 (с = 1, метанол).П р и м е р 102. Бензиловый эфир 2-(й(13-это ксикарбонил-н-тридецил)-3-фенилаланилН 1 Я, 33, 53)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-карбоновой кислоты.К раствору 2,1 г (5 ммоль) М-(13-этоксикарбонил-н-тридецил)-Я-фенилэлэнина и ,1,4 г (5 ммоль) бензилового эфира (13, 33,53)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-З-карбоновойкислоты в 80 мл абсолютного диметилформамида по каплям добавляют последовательно 3,5 мл (25 ммоль) абсолютноготриэтиламина и 5,0 мл 500-ного раствораангидрида пропанфосфоновой кислоты вметиленхлориде и перемешивают реакционную смесь в течение ночи при комнатнойтемпературе, Затем выливают в воду, многократно экстрагируют этилэцетатом, соединенные экстракты промывают водой,100 ь-ным раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрияи насыщенным раствором хлористого натрия, высушивают испаряют и сырой продукт (3,15 г) очищают тонкослойнойхроматографией на силикагеле (элюирующая смесь цикл огексан - этила цетат 7:1).Выход 2,76 г (85;ь), маслянистый продукт,а) о =-8,0(с = 0,97, этанол).П р и м е р 103, бензиловый эфир 2- 45(М(13-н-октилоксикарбонил-фенилпропил)-Я-аланил)-(13, ЗЯ, 53)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-З-карбоновой кислоты.К раствору 9,3 г (21,7 ммоль) трифторацетата, полученного по примеру 1 б), в 100 50мл абсолютного метиленхлоридэ при 0 Споследовательно по каплям добавляют 6,0мл (43,4 ммоль) абсолютного триэтиламинаи 9,2 г н-октилового эфира 4-вменил-(2 В-)трифторметансульфонилоксики - масляной 55кислоты, растворенных в 20 мл абсолютногометиленхлорида. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры, перемешивают 2,5 ч, трижды экстрагируют водой,высушивают, испаряют и сырой продукт(11,4 г) очищают путем тонкослойной хроматографии на 450 г силикагеля (элюирующаясмесь цикл огексан - этила цетат 9:1, 8:2, 7:3),Выход 6.85 г (540), маслянистый продукт.аЬ = -35,1(с = 1, метанол),П р и м е р 104. Трет-бутиламмоний-(2 й-(13-н-октилоксикарбонил-фенилпропил)-Я-аланил)-(1 Я, 33. 5 Я)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-З-карбоксилат.5,45 г (9,2 ммоль) Бензилового эфира, в300 мл этанола гидрируют при комнатнойтемпературе на 1 г палладия на активированном угле (100) в течение 20 мин. Послеотсасывания катализатора и испарения растворителя получают 4,1 г (890) 2-(И-(13-ноктилоксикарбонил-фенилпропил)-3-алан ил(-13, 33, 53)-2-азаби цикл о(3,3,0)-октан-Зкарбоновой кислоты; 1,3 г этой кислоты смешивают в этаноле с 190 мг трет-бутиламина,растворитель испаряют и остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира.Выход 1,27 г (860), бесцветные кристаллы. т,пл. 142-143 С.П р и м е р 105, н-Октиловый эфир2-(Й-(13-кар бокси-фен ил пропил)-3-алан -ил)-(13, 33, 53)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-Зкарбоновой кислоты,2,65 г(5 ммоль) Этилацетата растворяютв 18 мл тетрагидрофурана, добавляют 7,6 мл1 н. раствора едкого натра и перемешиваютпри комнатной температуре 348 ч. Реакционную смесь нейтрализуют, добавляя 7,5 мл1 н. соляной кислоты. Раствор испаряют,остаток суспендируют в воде, дважды экстрагируют зтилацетатом, соединенные органические фазы промывают насыщеннымраствором хлористого натрия, высушивают,испаряют и сырой продукт (2,05 г) очищаютпутем хроматографии на 80 г силикагеля(1,15 г, 460) растирают в 50 мл петролейного эфира, ставят нэ холод, отсасывают иВысушивают,Выход 0,83 г, бесцветные кристаллы.Тпл,56 - 61 С,При применении подходящих исходныхсоединений и при использовании описанных способов получают, кроме того, следующие соединенеия в соответствии. сизобретением.П р и м е р 106, н-Октиловый эфир2-(М-(13-этоксикарбонил-н-гептил)-3-алан -ил)-(13, 33, 53)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-Зкарбоновой кислоты.П р и м е р 107. н-Тетрадециловый эфир2-(й-(13-этоксикарбонил-фен ил пропил)-Я. н- ктиловый эфиР пл 105 107 оС2-(й-)13-изобитилоксикарбонил-фенилп- 1-этоксикарбонил-фенилпройил(- Я-аланил)-(1, 33, 53)-2-азабицикло(3,3,0)-7- . д яДля каждого опыта или на одну дозуоктан-карбоновой кислоты. а о -ф брали неменее 10 жывотных(мыши обыкноо+21,2 (с = 1, метанол). венные, мужские особи массой 20-25 г), ИсП р и м е р 119, н-Октиловый эфир 2-(Й-) пользовали систему, состоящую из двух13-этоксикарбонил-фенилпропил(-Я-ала - камер. Световую камеру освещали лампойнил)-(1 В, ЗВ, 5 В)-2-азабицикло(3.3,0)-7-ок. 100 Вт, которая давала, кроме яркого света.5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 где и =1 или 2;В водород, СС 18-алкил;Св-Сг-арил, который может быть моно; ди- или тризамещен С 1-Са-алкилом, С 1 - С- алкоксилом, гидрокси, галогеном, нитро, амино, аминометилом, С 1 С-алкиламийом,повышенную температуру, Мышь помещали в световую камеру, которая связана с темной камерой через отверстие, в котором были размещены фотоэлементы, Как прави.ло, жывотное в этой световой камере держатели 20 - 25 с, после чего его изучали в тЕмном отверстии и затем пускали в темную камеру, которая затем закрывалась автоматически дверцей типа гильотины,В темной камере животное получает электрический разряд силой тока 1 мА длительностью 1 с, Это болезненное ощущение животное запоминает при испытании.После такиХ тренировочных испытаний животные делили на две группы. Одну из них обрабатывали в течение 5 мин перед испытанием скополамином в количестве 2 мг на 1 кг животной массы. Другая группа получала солевую инъекцию, чтобы условия эксперимента были сравнимы.Через 24 ч проводили анализ, данные которого рассматриваются как результаты.Затем мышей вновь помещали в освещенную камеру, Большинство животных, которым не давали скополамин, перед тренировочным испытанием помнит болезненные ощущения и не входит или длительное время не входит(примерно 280-300 с) вновь в темному камеру.Животные, получившие иньекцию скополамина на 24 ч раньше, входят в эту камеру со значительно меньшим опозданием по сравнению с животными первой группы.При тренировочных и испытательных циклах анализируемое соединение применяется за 60 мин до начала испытания или тренировки, Контрольные животные получают только один растворитель, 030-группа (анализ на задержание) сравнивалась с группой СЯС анализ на задержание),Результаты опытов приведены в таол.4-9,Формула изобретения Способ получения производных аминокислот общей формулыметилендиокси, карбоксилом, циано и/или сульфамоилом, карбамоил;Й - водород, С - С 1 в-алкил, Сб - С 1 г- алкил, который может быть замещен, как указано выше,моно- или бициклический. при необходимости частично гидрированный гетероарил или гетероарил-С - Сэ-алкил с 5 - 7 или 8 - 10 кольцевыми атомами, из которых до 9 кольцевых атомов являются углеродами, 1- 2 кольцевых. атома - серой или кислородом, и/или 1 - 4 кольцевых атома - серой или кислородом, и/или 1 - 4 кольцевых атома - азотом, которые в гетеоариле могут быть замещены, как указано выше;Вг и Вз - одинаковы или различны, водород, С 1 - С 1 в-алкил, алифитический, алициклический остаток формулы С,Нь-ь+: где двойные связи, если их число превышает 1, не кумулируются, а и Ь = 2 - 18, целое число, С 6-С 1 г-арил или Ст-Сго-аралкил, причем указанные серии или арилкил остатки могут быть замещены в арильной части, как указано выше;В 4 и В 5 - вместе с несущими их атомами означают гетероциклическую кольцевую систему формул.или их физиологически совместиьых солей, исключая соединения формулыи их солей, где и = 1 или 2;Я - водород, С - Св-алкил, Сб-С 1 г-арил,которые могут быть моно-, ди- или тризамещен С 1-С 4-алкилом, С 1 - Са-алкоксилом, гидроксилом, галогеном, нитро, амино, аминометилом, С 1-С 4-алкиламино, ди-(С 1 - С 4)-алкиламино, С - С 4)-алканоиламино, метилендиокси, карбоксилом, циано и/или сульфамоилом;Я 1 - водород, С 1-С 6-алкил, Сб-Сг-арил,С 1-С 4-алкил или С 7 - С 3-ароил-(С 1- или Сг)- алкил, которые оба в арильной части могут быть замещены, как описано выше, моноили, бициклический, при необходимости частично гидрированный гетероарил с 5 - 7 или 8 - 10 кольцевыми атомами, из которых 1 - 2 кольцевых атома - атомы серы или кислорода и/или 1 - 4 кольцевых атома являются атомами азота, который может быть эамещен, как указано выше;Вг и Вз - одинаковые или разные. водород, С 1-Сб-алкил, Св-С 1 г-арил. Св-Сг-арилС 1-С 4-алкил;В 4 и В 5 имеют указанные значения,1836335 25 26 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединениеобщей формулы 11 где й, В 1, й 2, п имеют указанные значения, в присутствии основания и/или агента конгде Вз - й 5 имеют указанные значения, 10 денсации с выделением целевого продукта подвергают взаимодействию с соединени- в свободном виде или в виде физиологичеем общей формулы (11 ски совместимой соли,ЮЙООС-Сн-й - С-сн-йн-Сн-Сн-СН 211Й, 150 СН СООТГ Таблица 1 Й ООС-Сн-и-нй й 6 ЛООС СН ВН СН СН 1/С-СД 0-СН-МН-СН-СН 2-СН -С "С2 1 /СН СО С СО-СН -аланиы аблица б и, нгибитарного эффекта ннулирова Антагонизм амнезии, вызываемой скополамином на м С С Счзано выше; моно- или бициклический, при известных условиях частично гидрированный гетероарил или гетероарил-(С 1-Сз)-алкил с 5-7 или 8 - 10 кольцевыми атомами в цикле, из которых до 9 атомов цикла - углерод, 1-2 атомов цикла - сера или кислород и/или 1-4 атома цикла - азот, которые в гетероарильной части могут быть замещены, как указано выше;В 2 и Вз - одинаковые или разные, водород, С 1-С 1 в-алкил, алифатический ациклический остаток формулы СНа-ь+1, где двойные связи, если их число превышает 1, не кумулированы, а и Ь = 2-18, целое число 2-18, Сб-С 2-арил или Ст-С 2 о-аралкил, при-. чем указанные арил или аралкил могут быть замещены в арильной части, как указано выше;В 4 и Йь вместе с несущими их атомами означают,гетероциклическую кольцевую систему формулгде и - исключая 1 или 2, .В - водород, С-Св-алкил, Се-Си-арил, который может быть моно-, ди- или тризамещен С-С 4-алкилом, С 1-С 4-алкоксилом, гидроксилом, галогеном, нитрогруппой, аминогруппой, аминометилом-С-С 4-алкиламино, ди- (С 1-С 4)-алкиламино, С 1-С 4-алканоиламино, метилендиокси, карбоксилом, циано или/и сульфамоилом,В 1 водород, С 1 Сб"алкил (Сб С 12) арил-(С-С 4)-алкил или (Ст-С 1 з)-ароил-(С 1.или С 2)-алкил, которые оба могут быть замещены, как указанный арил; моно-, или бициклический, при известных условиях частично гидрированный гетероарил с 5-7 или 8-10 кольцевымы атомами, из которых 1 - 2 кольцевых атома - сера или кислород и/или 1-4 кольцевых атома - азот, который может быть замещен, как указано выше;В 2 и Вз - одинаковые или разные, водород, С 1 - Сб-алкил, Св-С 2-арил, (Св-С 2)- арил-(С 1-С 4)-алкил;Ва и Яь имеют указанное значение.Известен способ получения амидов взаимодействием аминов с кислотами (1).Цель изобретения - синтез новых производных аминокислот, обладающих ценными фармакологическими свойствами, с использованием известного способа получения амидов.Цель достигается предлагаемым способом, заключающимся во взаимодействии соединения общей формулыЙ ООС-СН-й-Нй й"0 где Вз - ВБ имеют указанное значения, с соединением общей формулы20 где В - Въ и имеют указанные значения, вприсутствии основания и/или агента конденсации с выделением целевого продуктав свободном виде или в виде физиологически совместимой соли.П р и м е р 1. Октадециловый эфир2-(й-)13-этоксикарбонил-фенил пропил(-3-аланил)-цис, андо-азабицикло(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты,32 г Октадецилового эфира цис, эндоазабицикло(3,3,0)-октан-З-карбоновой кислоты вводят во взаимодействие с 6,7 гбутанола, 13,8 г й-(1 Я)-карбэтокси-фенилпропил(-Я-аленина и 10,2 г дициклогексилкарбодиимида в 200 мл диметилформамида.35 После перемешивания в течение 3 ч прикомнатной температуре осадившуюся дициклогексилмочевину отсасывают, концентрируют, обрабатывают 1 л уксусного эфираи встряхивают 3 раза по 500 мл с 5-ным40 раствором йаНСОз. Органическую фазуконцентрируют, хроматографируют с помощью смеси уксусного эфира с петролейным эфиром в соотношении 2:1 черезколонку с 1 кг силикагеля и таким образом4 разделяют указанное соединение и диа:тереомерное(З,Я,В)-соединение.П р и м е р 2, 1-(й)1 Я(-Додецилоксикарбонил-фен ил и роп ил)-Я-ала нил)-23,ЗаВ, 7 аВ-октагидроиндол-карбоновая кис 50 лота,а). Бензиловый эфир 1-(И-)1 Я-додецилоксикарбонил-фенилпоопил-Я-аланил)- 23, ЗаВ,.7 аВ-октагидроиндол- карбоновойкислоты,55 10 ммоль Бензилового эфира Я-аланил 25, ЗаВ, 7 аВ-октагидроиндол-карбоновойкислоты растворяют в 30 мл безводного этанола, С помощью этанольного раствора гидроксида калия в растворе устанавливают рН7,0 и добавляют 1 г пульпверизованного мо,Сн с-сн,-сн,н,с сн,Составитель Г,ЖуковаТехред М.Моргентал Корректор О. Густи Редактор Производственно-издательский комбинат "Патент". г, Ужгород, ул,Гагарина, 101 Закаэ 3003 Тираж Подписное 8 НИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/55152530 40 45 50 55 лекулярного сита (4 А) и затем 10 ммоль додецилового эфира 2-кето-фенилмасляной кислоты, Прикапызают медленно раствор 1 г цианборгидрида натрия в 10 мл безводного этанола, Спустя 20 ч при 20 - 25 С реакционный раствор фильтруют и растворитель отгоняют. Остаток растворяют в смеси уксусного эфира с водой. После выпаривания уксусно-эфирной фазы остаток хроматографируют на силикагеле смесью уксусный эфир - циклогексан (1:4).б). Полученное по а) соединение гидрируют в этаноле в присутствии палладия на животном угле (10%) при 20 - 25 ОС при молярном давлении. После отделения катализатора раствор смешивают с 0,5 н. этанольным раствором хлороводорода вплоть до кислой реакции. Раствор концентрируют в вакууме и остаток растирают с диизоп ропиловым эфиром для кристаллизации,П р и м е р 3, 2(й-)(2 Я)-Этоксикарбонил-фен ил пропил(-1:алан ил)-(1 Я,ЗЯ,5 Я)-2-аза бицикло(3.3.0)-октан-З-карбоновой кислоты,2,00 г (4,80 ммоль) 2-(й-(1 Я)-Этоксикарбонил-З-фенилпропил)-(.-аланил(-)1 Я, ЗЯ, 5 Я(-2-азабицикло(3,3,0)-октан-З-карбонавой кислоты растворяют в 100 мл изобутанола, добавляют 0,1 мл концентрированной серной кислоты и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения растворитель отгоняют на ротационном испарителе и остаток обрабатывают метиленхлоридом. Этот раствор промывают на одному разу водой, насыщенном водным раствором йаНСОз и снова водой, сушат над МдЯО, концентрируют и отделяют от примесей путем хроматографии на 200 г силикагеля (растворитель метиленлхлорид - уксусный эфир (8:2),Выход: 51% от теории маслянистого продукта.а6 = -28,2 (с = 1, метанол).Этот продукт растворяют в эфире, устанавливают с помощью насыщенного раствора соляной кислоты в эфире рН 2, раствори- тель выпаривают и остаток кристализуют из диизопропилового эфира,Данные для гидрохлорида;т,пл. 123 - 124 ОС,а 6 =+ 17,7 (с = 7, метанол).П р и м е р 4, Бензилгидриловый эфир 2-(й-)1 Я(-этоксика рбонил-фенил пропил)--аланил)(1 Я, ЗЯ, 5 Я)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-карбоновой кислоты,2,07 г (4,97 ммоль) 2-(М-)(1 Я)-Этоксикарбонил-фенилпропил)- -аланил(-)1 Я, ЗЯ, 5 Я(-2-азабицикло(3,3,0)-октан-З-карбоновой кислоты растворяют в 50 мл ацетона и при охлаждении льдом прыкапывают раствор 1,1 б г (5,98 ммоль) дифенилдиазометана в 50 мл ацетона, Затем растворяют, перемешивают 2 б ч при комнатной температуре, растворитель испаряют на ротационном испарителе и остаток очищают путем Разпхроматографии на 150 г силикагеля (растворитель толуол-мэтанол 98:2). Выход: 2,55 г (88%) маслянистого продукта.й о -33,8 (с = 1, метанол).П р и м е р 5. Октадециловый эфир 2(М-)(1 Я)-Этоксикарбонил. фен ил пропил(-1 -аланил)- -Л -(1(1 Я, ЗЯ. 5 Я)-2-азабицикло(3.3.0)-октан-З-карбоновой кислоты,2,08 г (5,00 ммоль) 2-(М-)(1 Я)-Этоксикарбонил-фенилпропил(-1 -аланил)- (1 Я, 8 Я, 5 Я)-2-азаби цикл о(3,3,0)-акта н-ка рбо новой кйслоты растворяют в 25 мл абсолютного диметилформамида, добавляют 1,00 г(10,00 ммоль) гидроксикарбоната калия и перемешивают 90 мин при 40 С. После охлаждения до комнатной температуры прикапывают раствор 4,00 г (12,0 моль) 1-бромоктадекана в 20 мл абсолютного диметилформамида и перемешивают 4 ч при 40 С. Растворитель удаляют на ротационном испарителе примерно при давлении 1 торр и остаток распределяют между водой и метиленхлоридом,. Органическую фазу отделяют, сушат над МдЯ 04 и концентрируют: Из сырого продукта (5,40 г) после колоночной хроматографии на 200 г силикагеля (растворитель толуол - этанол 90:1) выделяют 2,05 (92%) продукта.а У = 19,6 (с = 1, метанол). П ример б, Бензиловыйэфир 2-(Я 1 Я)- бензгидрилоксикарбонил-фенилп ропил( -:аланил)-(1 Я, ЗЯ, 5 Я)-2-2 азабицикло(3,3.0)- октан-карбоновой кислоты,а), Бензгидрильный эфир (2 й)-окси- фенилмасляной кислоты.К раствору 7,40 г (41,1 моль) (2 И)-окси- фенилмасляной кислоты в 200 мл абсолютного ацетона при охлаждении льдом в течение 20 мин прикапывают раствор 10,1 г(52,1 ммоль) дифенилдиазометана в 400 мл абсолютного ацетона и реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, Растворитель выпаривают и остаток растирают со 100 мл петролейного эфира. Получают 6,4 г кристаллического продукта. Маточный раствор выпаривают и путем колоночной хроматографии на 700 г. силикагеля (растооритель толуол - этанол 99:1) получают 6,0продукта. Общий выход: 12,4 г(84%), т,пл 88 -89 С, аУ =-1,8(с = 5, метанол)10 15 20 2530 мощью.500 мг Р 1/С (10 О) в 200 мл этанола.После отфильтровывания катализатора иконцентрирования раствора получают 2,3 гбесцветного кристаллизата карбоновойкислоты с т,пл. 120 - 121 С,Н-ЯМР д (м,д,) =0,9(дуплет, СНз), 1,25(квадруплет, СН 2), 7,2 (синглет, СН),в). 4-(й-)1 Я(-Карбэтокси-фенилпропил)-Я-лейцил-экзо-спиро-бицикло(2,2,2)октан,3-пирролидин-карбоновэя кислота.2 г (6,2 ммоль) И-(1-Я-Кэрбоэтокси-фенилпропил)-Я"лейцина и 1,9 г (3,9 ммоль)бензилового эфира зкзоспиро-(бицикло)2.2.2-окта н,3-пи р род иди н-карбоновой кислоты в 100 мл диметилформамидавместе с 4,3 мл триэтиламина и 6,5 мл ангидрида н-пропилфосфоновой кислоты перемешивают в течение ночы при комнатнойтемпературе. Реакционный раствор обрабатывают уксусным эфиром и встряхиваютдважды с водным раствором йаНООз, а также по одному разу с водным 10%-ным раствором лимонной кислоты, воднымнасыщенным раствором йаНСОз и воднымнасыщенным раствором МАС 1. Органическую фазу после этого отделяют, высушивают и концентрируют. Сырой продукт свыходом 2,8 г с помощью колоночной хроматографии (силикагель. толуол - уксусныйэфир 95;5) разделяют на оба диастереомера.Для каждого бензилового эфира получаютпо 1 г чистого продукта,1 г Первого диастереомера гидрируют спомощью Рб/С в 40 мл этанола, Получают780 мг кристаллической карбоновой кислоты с т.пл, 131-132 С. Величина вращения( й) 6 = -2,8 (с = 1, метанол),860 г Второго дистереомера гидрируютс помощью Рб/С в 35 мл этанола, Выходпосле отфильтровывания катализатора иконцентрирования раствора составляет 720мг. Вещество спекэется, начиная с 65 С,Величина вращения (а Р "-22,2 (с = 1,метанол).П р и м е р 89. 4 (И-(1 Я)-карбаксил-фенилпропил)-Я-лейцил(-зкзо-спиро-)дицикло(2,2.2)-октан,3-пирролидин)-5-карбоноваякислота.102 мг(0,2 ммоль) Карбоновой кислотыиз примера 88 в) помещают в водный 4 н,раствор КОН до полного растворения, Раствор наносят на ионообменник (Й АмберлитЮ 20) и злюируют 2 ф-ным растворам пиридина. Выход составляет 70 мг,Величина вращения (а 10 =+3,9(с =1, метанол). Следующие соединения формулы 1 получают аналогичным образом (обозначения циклических систем соответствуют таковым для соединений общих формулы и 1). П р и м е р 90. 1-(И-(1 Я)-Карбэтоксибутил)-Я-эланил)-октагидроциклопента (Ь)- пиррол)-2-карбоновая кислота.а). Этиловый эфир 01 -2-трифторметилсульфонилокси-пентановой кислоты. 5 г (34 ммоль) Этилового эфира 2-оксивалериановой кислоты и 2,85 г(35,9 ммоль) абсолютного пиридина растворяют в 100 мл абсолютного СН 2 О 2 в атмосфере защитного газа, охлаждают до 0 С и смешивают с ангидридом трифторметансульфокислоты в количестве 9,66 г(34 ммоль). После нагревания до комнатной температуры перемешивают в течение 6 ч. После концентрирования раствора полученный сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель: петролейный эфир - СН 2 С 12 6:1). Выход составляет 9,3 г бесцветнойслегка вязкой жидкости. ИК-спектр; 2880 - 3000; 1770, 1420;1200 - 1220 1150, 620 см 1б). Бензиловый эфир М-(1-Я-карбэтоксибутил)-Я-алан и на.4,9 г (1 7,6 ммолдь) Полученного сложного эфира трифторзтансульфокислоты растворяют в 70 мл абсолютного СН 2 С 2 вместе с 4,08 г гидрохлорида Е-аланинбензилового эфира (19 ммоль) при добавке 5,4 мл триэтиламина и перемешивают 3 ч при комнатной температуре, Раствор концентрируют, сы 35 рой продукт обрабатывают уксусным эфиром и промывают трижды водой, высушивают и концентрируют, Диастереомеры разделяют путем колоночной хроматографии (силикагель, циклогексан 40 уксусный эфир 5:1). Выход составляет наизомер 500 мг. Выделенный в первой фильтрации диастереомер имеет Я,Я-конфигурацию. Н-ЯМР (м.д.) = 0,9 (триплет, СНз), 1,3 (триплет, СНз), 1,35 (дуплет, СНз); 1,4 (муль типлет, СН 2); 1,6 (мультиплет, СН 2); 1,9 (унглет, СН); 3,3 (триплет, СН); 3,4 (квадруплет, СН); 4,2 (мультиплет, СН 2); 5,15 (квадруплет, СН 2 финил); 7,4 (синглет, СН ароматические).50 в). Й-(1-Я-Карбэтоксибутил)-Я-алэнин.600 мг (1,95 ммоль) Бензилового эфира(диастереомер А) гидрируют в 34 мл этанола с помощью палладия на угле. Катализатор затем отфильтровывают и раствор концет рируют в вакууме. Продукт осаждается ввиде белого твердого вещества с т, пл. 137 С и выходом 430 мг.г). 430 мг (1,98 ммоль) й-(1-Я-Кэрбэтоксибутил)-Я-аланина и 486 мг (1,98 ммоль) бенэилового эфира +)-октэгидроцикло 183633550 замещены соответственно приведенной табл, 4,П р и м е р 92. Трифторацетат бензило вого эфира 2-(З-аланил)-(15, ЗЯ, 53)-2-азабицикло(3,3,0)октан-З-карбоновой кислоты.а). Бензиловый эфир 2-(М-трет-бутилоксикарбонил Я-аланил;15. 35, 55)-2-азабицикло(3,3,0)октан-З-карбоновой кислоты. пента-(Ь)-пиррол-карбоновой кислоты ватмосфере азота растворяют в 20 мл диметилформамида, охлаждают до -10 С, смешивают с 1,5 мл триэтиламина и 2 мл .ангидрида н-пропилфосфоновой кислоты. 5Перемешивают в течение 1 ч при -10 С изатем в течение ночи при комнатной температуре. Раствор обрабатывают в 200 мл уксусной эфира и промывают насыщеннымводным раствором йаС. После.высушивания и концентрирования раствора диастереомерные соединения разделяют путемколоночной хроматографии (силикагель,циклогексан - уксусный эфир 9.1). Выходсоставляет 360 мг, Оба дистереомера гидрируют с помощью Рб/С в этаноле и послеконцентрирования раствора осаждают ввиде твердого вещества белого цвета.П р и м е р 91. 1+ -(1 Я)-Карбоксибутил)Е-аланил(-)октагидроциклопента(Ь)-пиррол 20(пример 90) вмешивают в 2 мл 4 н. водногораствора КОН до растворения вещества. После этого раствор помещают на сильнокислый ионообменник и элюируют с помощьюводного 20-ного раствора пиридина. Послеконцетрирования раствора выход составля-.ет 39 мг,Аналогично полученным в примерах 90 30и 91 соединениям можно синтезироватьследующие соединения общей формулы 61,5 г (0,251 мол) Бензилового эфира (13,ЗЯ, 53)-2-азабицикло-(3,3,0)октан-З-карбоновой кислоты, 47,5 г (0,251 моль) ВОСаланилана и 173 мл (1,25 моль) абсолютноготриэтиламина растворяют в 1025 мл абсолютного диметилформамида, по каплям добавляют 252 мл 50-ного раствораангидрида пропанфосфоновой кислоты вдихлорметане при -5 С, перемешивают 30мин при -5 С и продолжают перемешивать4 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор распределяют в водной фазе ив этилацетате, Объединенные органическиефазы промывают насыщенным растворомбикарбоната натрия, 10 Я,-ным растворомлимонной кислоты, водой и насыщеннымраствором хлористого натрия, высушиваюти испаряют,Выход 93,2 г (89), маслянистый продукт.б). Трифторацетат бензилового эфира 2(Я-алан ил)-(15, 33, 53)-2-азабицикло(3,3,0)октан-З-карбоновой кислоты.93,2 г (0,224 моль) ВОС-производногосмешивают при 0 С с 235 мл абсолютнойтрифторуксусной кислоты и перемешивают2,5 ч при 0 С, Избыточную кислоту удаляютв вакууме при 25 С и остаток кристаллизуютиз 1000 мл абсолютного диизопропиловогоэфира, Выход 82,6 г (86;). Т.пл, 148 - 150 С,Пример 93,2). н-Октиловый эфир (13, ЗЯ, 55)-2-азабицикло(3,3,0)октан-З-карбоновой кислоты.2 а). Бензиловый эфир 2-трет-бутилоксикарбонил-(13, ЗЯ, 55)-2-азабицикло(3,3,0)октан-З-карбоновой кислоты,К раствору 40,0 г (0,163 моль) бензилового эфира (1 3, 35, 53)-2-азабицикло(3,3,0)октан-карбоновой кислоты и 23,4 мл (0,163мл) абсолютного триэтиламина в 300 мл абсолютного метиленхлорида при 0 С медленно по каплям добавляют раствор 39,2 г(0,180 моль) дитрет-бутилдикарбоната в 60мл абсолютного метиленхлорида, перемешивают 15 мин при 0 С и продолжают перемешивать 1 ч при комнатной 1 температуре.Реакционный раствор промывают 100-нымраствором лимонной кислоты. насыщеннымраствором.бикарбоната натрия и водой, высушивают и испаряют, Выход 55,6 г маслянистого продукта (а)5 = -1,2" (с = 2,метанол).26), 2-трет-бутилоксикарбонил-(15, ЗЯ,55)-2-азабицикло-(3.3,0)-октан-карбоновая кислота. 55,6 г (0,161 моль) бензилового эфира гидрируют в 2 л зтанола при комнатной температуре на 4 г палладия на актиоирован 15 1836335(0,258 моль) гидрокарбоната калия перемешивают в 500 мл диметилформамида 1,5 чпри 40 С. После охлаждения по каплям добавляют 48,9 г (0,253 моль) 1-бромоктана иперемешивают в течение ночи при комнатной температуре, Реакционную смесь добавляют в воду, трижды зкстрагируютэтилацетатом, Соединенные органическиефазы промывают нэсыценным раствором.гидрокарбоната натрия и водой, высушивают, испаряют и сырой продукт очищают(44,3 г) с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (900 г, элюирующаясмесь толуолэтанол 95:5 или 99,5;0,5) двумяпорциями,Выход 35,4 (76%). маслянистый продукт,25а) 5 = +5,7 С (с = 1, метанол).Аналогично получают н-октиловый эфир2-трет-бутилоксикэрбонил-(1 ЯЯ, ЗВЯ, 5 ВЯ)2-азабицикло(3,3,0)-7-октен-З-карбоновой 30кислоты, М-трет-бутилоксикарбонил-Я-пролин-и-октиловый эфир.2 г). н-Октиловый эфир (1 Я, ЗЯ, 5 Я)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-З-карбоновой кислоты.2,6 г (7,0 ммоль) ВОС-соединения из 35примера 2 о) медленно перемешивают при,0 С с 9 мл трифторуксусной кислоты о течение 1,5 ч, Избыточную кислоту испаряют ввакууме, остаток вносят в воду, подщелачивают бикарбонатом натрия, экстрагируют 40этилацетатом, органическую фазу еще разпромывают водой, высушивают, испаряют ипродукт быстро подвергают дальнейшемувзаимодействию.Выход 1,8 г (95%), маслянистый продукт.Аналогично получают н-октиловый эфир(1 ЯЯ, ЗЯЯ, 5 ЯЯ)-2-эзабицикло(3.3,0)-7-октен 3-карбоновой кислоты, Я-пролин-н-октиловый эфир. 50П р и м е р 94. 3-Октиниловый эфирмета нсул ьфокислоты.К раствору 7.56 г (60 ммоль) 3-октинолэ и 12,45 мл (90 ммоль) триэтиламина в 225мл метиленхлорида при 10 С в течение 30 55мин по каплям добавляют 7,47 г (65 ммоль)хлорангидрида метансульфокислоты и продолжают перемешивать в течение 1 ч, Реакционный раствор. промывают водой,насыщенным раствором бикарбоната натрия и снова водой, высушивают и испаряют,Выход 11,9 г (97%). маслянистый продукт.П р и м е р 95, н-Октиловый эфир 2 й)1 Я-этоксикарбонил-фенилпропил-алани- лК 1 Я, ЗЯ, 5 Я)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-З- карбонооой кислоты,2,07 (5 ммоль) 2-(М-)1 Я-этоксикарбонил- З-фенил-пропил(-Я-аланил)-(1 Я, ЗЯ, 5 Я)2- азаб ицикло(3.3,0)-акта н-З-корбо новой кислоты (рамиприла) и 0,50 мг(5 ммоль) гидрокэрбоната калия перемешивают в 25 мл диметилформамида 1,5 ч при 40 С. После охлаждения до комнатной температуры по каплям добавляют раствор 1,16 г (6 ммоль) 1-бромокатна о 20 мл диметилформамида и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Путем добавления 0,1 н, НС устанавливают рН 6, разбавляют водой, трижды экстрагируют метиленхлоридом и соединение органические фазы высушивают, испаряют и очищают колончатой хроматографией на 120 г силикагеля (элюируют смесь толуол - этанол 95,5).Выход 2,35 г (89%), маслянистый продукт.( а У = -23,9 (с = 1, метанол)П р и м е р 96. Кислый малеинат н-октилового эфира 2-(й-)1 Я-этоксика рбонил-фенил и ропил(-Я-алан ил)-(1 Я, ЗЯ, 5 Я)-2-азабицикло(3,3,0)октан-З-карбоновой кислоты.528 мг (1 ммоль) полученного по примеру 96 амина растворяют в 20 мл эфира и смешивают с раствором 116 мг (1 ммоль) мелеиновой кислоты в 4 мл ацетона, Растворитель испаряют и остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира.В ыход 0,51 г(79%); бесцветные кристаллы, Т.пл,89 - 90 С.П р и м е р 97, Кислый малеинат 2-октанилового эфира 2-(К-)1 Я-этоксикарбонил- фенилпропил(-Я-аланил)-(1 Я, ЗЯ.5 Я)-2-азэбицикло(3,3,0)-октэн-З-карбонодЬй кислоты,2,08 г(5 ммоль) 2(И-(1 Я-этоксикарбонил- З-фенилпропил-Я-аланил)-(1 Я, ЗЯ, 5 Я)-2-азабицикло(3.3,0)-октан-З-карбоновой кислоты (рамиприла) и 1.00 г гидрокарбоната калия перемешивают в 25 мл диметилформамида 1,5 ч при 40 С, охлаждают до 0 С и по каплямдобавляют раствор 2,3 г(12 ммоль) Е- бром-октена в 20 мл диметилформэмидэ. Реакционный раствор перемешивают 4 ч, добавляют 500 мл воды, трижды экстрагируют этилэцетатом, соединенные экстракты дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и трижды водой, 1836335высушивают, испаряют и сырой продукточищают (3,4 г) тонкойслойной хроматографией на 125 г силикагеля (элюирующаясмесь, циклогексан - этилацетат 8:2 и 1:1).Получают 1,93 г (83 ) маслянистого продукта, который переводят в кислый малеинат.Выход 2,0 г, бесцветные кристаллы.Т.пл, 81-84 С.П р и м е р 98. Кислый малеинат 3-октинилового эфира 2-(й-)1 Я-н-октилкарбонилЗ-фенилпропил)-Я-алан ил(-1 Я, ЗЯ,5 Я)2-азабицикло(3.3,0)-октан-З-карбоновойкислоты,4,9 г (11,8 ммоль) -2-(й-)1 Я-этоксикарбонил-фен ил пропил-Я-аланил)-(1 Я, ЗЯ, 5 Я)-2 азаби цикло(3.3.0)-октан-З-карбоновойкислоты (рамиприла) и 2,4 г (23,6 ммоль)гидрокарбоната калия перемешивают в 90мл диметилформамида 2 ч при 40 С, затемдобавляют раствор 2,41 г (11,8 ммоль) мезилата из примера 3 в 30 мл диметилформамида и перемешивают последующие 9 ч при40 С. Реакционную смесь разбавляют водой, трижды экстрагируют этилацетатом,соединенные органические фазы промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают, испаряют исырой продукт (5,6 г) очищают с помощьюхроматографии на 200 г силикагеля (элюирующая смесь толуол - этанол 99:1). Получают.3,45 г(56) маслянистого продукта, из которого 1,3 г переводят в кислый матеинат.Выход 0,8 г, бесцветные кристаллы,т,пл, 68-70 С.П р и м е р 98. Кислый малеинат этилового эфира 2-(й-)1 Я-н-октил-карбонил-фенилп ропил)-Я-алан ил)-(1 Я, ЗЯ,5 Я)-2-азаби цикл о(3,3,0)-о кта н-карбоновойкислоты.1,43 м (2,8 ммоль) Карбоновой кислотыперемешивают в теченИе ночы, испаряют,остаток вносят в этилэстэт, трижды, промывают насыщенным раствором бикарбонатанатрия и один раз водой, высушивают, испаряют и сырой продукт (1,16 г) очищаюттонкослойной хроматографией на 80 г силикагеля (элюирующая смесь толуол - этанол99:1), Получают 0,62 г (42) маслянистогопродукта, который переводят в кислый малеинат.Выход 0,50 г, бесцветные кристаллы,т,пл. 84-86 С.П р и м е р 99. Кислый малеинат 5-нонилового эфира 2-(й-(1 Я-этокси-карбонилфенил пропил)-Я-аланил(-1 Я, ЗЯ,5 Я)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-З-карбоновойкислоты.К раствору 1,97 г (7.5 ммоль) трифенилфосфина и 0,72 (5 моль) 5-нонанола в 100 млабсолютного тетрвгидрофурана по каплям25 30 ра, перемешивают 1 ч, фиолетовый растворотсасывают через целлит и испаряют. Полученные 3 ммоль дифенилдиазометана растворяют в 32 мл абсолютного ацетона и при 35 40 45 50 5 10 15 20 добавляют при ОС раствор 1,31 (7,5 ммоль) дизтилового эфира азадикэрбоновой кислоты в 10 мл абсолютного тетрагидрофурана, . перемешивают 10 мин, затем при 0"С добавляют раствор 2,08 г (5 ммоль) 2(М-(1 Я- этоксикарбонил-фенилпропил)-Я-аланил) -(1 Я, ЗЯ, 5 Я)-2-азабицикло(3,3 О)-октан- карбоновой кислоты (рамиприла) и 25 мл абсолютного тетрагидрофурана, перемешивают 1 ч при 0 С и в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор испаряют, вносят в этилацетат, дважды промывают 2 н, раствором едкого натра и один раз водой, высушивают, испаряют и сырой продуМт (5,0 г) очищают двукратно тонкослойной хроматографией на 200 г силикагеля (элюирующая смесь а) толуол - этанол 99;1, б) метиленхлорид - этилацетат 9:1), Полученный продукт(1,74 г 640) переводят в кислый малеинат.Выход 1,6 г (49 ), т,пл. 103 - 105 С.П р и м е р 100. Бензгидроловый эфир 2-(й-(1 Я-метилоксикарбонил)-3-фенил-пропил)-Я-аланил(-1 Я, ЗЯ, 5 Я)-2-азабицикло(3,3.0)-октан-З-карбоновой кислоты.К суспензии 2,95 г гидритэ пероксида никеля в 12 мл эфира при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 0,59 г(3 ммоль) бензофеногидразона в 12 мл эфиохлаждении льдом по каплям добавляют к раствору 1,31 г (2,5 ммоль) 2-(М-метилокси,карбонил-фенилпропил-Я-аланил)-(1 Я, ЗЯ,5 Я)-2-азабицикло(3,3,0)-октан-карбоновой кислоты в 32 мл абсолютного ацетона. После этого продолжают перемешивать 38 ч при комнатной температуре. испаряют, сырой продукт очищают колончатой хроматографией на силикагеле (элюирующая смесь толуол - этанол 99,5;0,5 или циклогексан -этилацетат 8:2).Выход 1,63 г (950), маслянистый продукт.. а)= -57,9 (с = 1, метанол), П р и м е р 101. н-Октиловый эфир 2-(й-(3-циклогексилЯ-этоксикарбонил-пропил)-Я-аланил-(1 Я, ЗЯ, 5 Я)-2-азабицикло(3,3.0)-октан-З-карбоновой кислот ы.1,8 г (6,7 ммоль) Октилового эфира, полученного по примеру 2 г), 1,92 г (6,7 ммоль) й-(3-циклогексилЯ-этоксикарбон ил-пропил)-Я-аланина и 4,6 мл абсолютного триэтиламина растворяют в 30 мл абсол отного диметилформамида, охлаждают до -5"С и медленно добавляют по каплям 6,7 ил 50 Я,- ного раствора ингидрида пропвнФ. фоно