Способ получения 4-(полиалкоксифенил)2-пирролидонов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 11649312,79.Бюлл ь 7 Дата опубликования описания 28,02 остр анцынхард Хоровски, Дитер мут Вахтель и Вольфга ФРГ)(72) Авторы изобрете н, Ре Хель ал аленшат,Кер елке,ностранная фир(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-(ПОЛИАЛКОКСИФЕНИЛ)- -2-ПИРР ОЛИДОНОВ обу поил)-2 йтиеской термическим декарбоксилированием винертном высококипящем растворителе 11 ение относится к ых 4-(полиалкок н ов, который может на в химико фармапевтич спос сифе ния н-пирролидонприменение 11 елью изобретения я работка способа получе сифенил)-2-пирролидоно ценными фармакологиче вляется разиня 4-(полиалкокв, обладающих скими свойстти ромышленн Известеспособ получедонов, заключаюкиловый эфир 2 оиз ийся в ами ных пиррол том, что ал Это достигается способом получения 4-(полиалкоксифенил)-2-пирролидонов обшей формулы-пирролидонвергают омьпоследующим ои кислотылочной среде,о бонильными г ой части, т циклоалкилом замещенный ил С С 7таковы или разлой водород, ал-С, алкинил Сгамещеннымисильными, диалк аминока руппами С ифтормет С-С алкилом си-, илнил СС оал етраги Союз СоветскихСоциалистическихРвслублик Гюсударстаееый каиатат СССР аа делам изобретений н яермтмй(С=1, метанол) этилацетатом и водную фазу при охлаж дении льдом доводят 5 н, соляной кислотой до рН 3, Затем экстрагируют этилацетатом и органическую фазу перерабатывают как обычно. Выход 23 г 5о (62% от теории), т.пп. 128 С (этипацетат).Б) ( - ) 4-бензилоксикарбониламино- -3-( 3,4-диметоксифенил)- масляная10 кислота,Раствор 18,67 г (+ ) -4-бензилоксикарбонипамино-(3,4-диметоксифенил)- -масляной кислоты (50 ммолей) в 200 мл нагретого этилацетата смешивают с15 3,45 мл (25 ммопей) триэтиламина и 3,18 мл (25 ммоль) (-)-1-фенилэтиламина в 30 мл бутилацетата. Через 18 час кристаллы отсасывают и перекристалпизовывают из бутипацетата до20 постоянного вращения. Выход 6,46 г (52% от теории)1-фенилэтиламмониевой соли. Т.пл, 157-160 С,д" 589 - -11,8 (С =1, МеОН), -17,6 (С = 1, пирридин).(-) -1-фенилэтиламмониевую с оль взмучивают в этилацетате и разлагают 1 н. соляной кислотой (25 мп). Водную фазу дважды экстрагируют этил ацетатом и объединенные эфирные растворы перерабатывают как обычно,Выход 4,40 г (90% от теории) т.пл. 136-138 С (этилацетат).о 1 159= 4,83 (С = 1, СН СХ)3В) Метиловый эфир (-) -4-бензилоксикарб онипамино-ф,4-димет оксифенип)- -масляной кислоты:4,40 г (-)-4-бензилоксикарбониламино-(3,4-,пиметоксифенип)- масляной кислоты (11,8 ммолей) растворяют в 25 мл тетрагидрофурана и смешивают с избытком эфирного раствора диазометана, После окончания выделения азота избыток диазометана разрушают ледяной уксусной кислотой и как обычно перерабатывают с этилацетатом и раствором бикарбоната натрия, Выход 3,68 го (,81% от теории) т.пп. 79-80,5 С (этилацетат/петр олейный эфир) .сс 1 =-19,20 г23 о (С=1, пиридин)(: 4 Ь - -42 ф 54 1 с(,13 = 74,89365Г) Гидрохпорид метилового эфира (-)-4-амино-(3,4-диметоксифенил) -масляной кислоты. 3,55 г метилового эфира -бензилоксикарбониламино-(3,4-диметоксифенил)- масляной кислоты (9,2 ммолей) гидрируют в 90 мл метанола и 9,2 н, соляной кислоты над 1,5 г РД - чернью при комнатной температуре и нормальном давлении до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывают и остаток упаривают в вакууме, выход 2,06 г (78% от те рии), т,пл. 191 оС (метанол/эфир). З)(+) -4-(3,4-диметоксифенил)-2-пирропидон,145 г гидрохлорида метиловогоэфира (-) -4- амино(3,4-диметоксифенил) - масляной кис.лоты (5 ммолей) нагревают в 40 млДМФ с 0,7 мл триэтиламина (5 ммопей)до исчезнования нингидринной реакции.30 Выход 0,83 г (75% от теории). Т.пл.130 (вода) Е) (-) -4-(3,4-диметоксифенил) -2-пирролидон.Маточный раствор кристаллизации(-) -1-фенилэтиламмониевой соли упа ривают из него извлекают как описановыше, кислоту, которая расщепляетсясмесью триэтиламина и (+)-1-фенилэтидамина в мольном соотношении 1:3 иперерабатывают как описано выше. Пэ лучают (-) -энантиизомер.. 323. Составитель В. Ковтунедактор Р. Антонова Техред М. Левицкая Корректор И. М Заказ 59 7 Тираж 512 ПодписноЦНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий13035, Москва, Ж, Раущская наб., д/5 ППП "Патентф, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 формула изобретения 1. Способ получения 4-полиалкоксифенил)-2-пирролидонов общей формулы где В и К одинаковы или различны и представляют собой водород, алкил С- С,алкенил С- С, алкинил С- С алкил С 1- С замешенными окси-, нит 4 фрильными, алкоксильными, диалкиламинокарбонильными группами С- С в алкильной части, трифторметилом, фенилом, циклоалкилом С- С, фенил, возможно замешенный алкилом С- С, циклоалкил С- С, тетрагидрофурил или тетрагидротиенил, К - водород или метоксигруппа, о т л и ч а ю ш и й с я тем, что алкиловый эфир 2 - пирролидон-карбоновой кислоты обшей формулы где Р 1, К и К - указаны выше и Я - низший алкил,подвергают омылению в щелочной среде и последующему термическому декарбокси лированию, или осуществляют отшепление каобоксиалкильной группы при темопературе 160-280 С в инертном высококипяшем растворителе и в полученном соединении свободные гидроксильные группы в случае необходимости алкилируют или аричируют2. Способпоп. 1, отлич ающ и й с я тем, что отшепление карбоксиалкильной группы ведут в диметилформамиде или днметилсульфоксиде в присутствии каталитических количеств хлористого натрия.Источники информации, принят о внимание при экспертизе1. Гетероциклическиет. 1, МИЛ, 1953, стр5 0 15 20 35 40 45 50 55 или тетрагидротиенил, Я - водородили метоксигруппа, заключающимся втом, .что алкиловый эфир 2-пирролидон-карбэновэй кислоты общей формулы Нгде К, Р 2 и К указаны выше, и Йнизший алкил,подвергают омылению в щелочной средеи последующему термическому декарбоксилирэванию, или отшеплению карбокслалкильной группы при температурео160-280 С в инертном высокэкипящемрастворителе, лучше в диметилформамидеили диметилсульфоксиде в присутствиикаталитических количеств хлористогонатрия, и в полученном соединении свободные гидрэксильные группы в случаенеобходимости алкилируют или арилируют.Соединения общей формулы 1 содеэжат асимметричский атом углерода ипоэтому могут быть как в виде рацематов, так и в виде оптических антиподов.В качестве углеводородных группР и К могут быть насыщенные и ненасыщенные, с прямой цепью и разветвленные алкильные группы С- Ср,циклоалкильные и циклэалкилалкильныегруппы, предпочтительно С-С 7, а такжеарильные и аралкильные группы предпочтительно С- Со.Пригодными алкильными группамиявляются, например, метил, этил, пропил, изэпропил, бутил, изобутил, трет.бутил, пентил, 2-метилбутил, 2 2-диметилпропил, гексил, гептил,октил, нонил,1,2-диметилгептил, децил, ундецил, додецил и стеарил. Алкильные группы могут быть также ненасыщенными и означают, например, винил, 1-прэпенил,2-пропенил, 2-пропинил, 3-метил-пропенил.Алкильные группы, предпочтительноС 1- С 5,могут быть также однократноили многократно замешены, например,галогеном, в особенности фтором, хлором и бромом. Примерами галоидзамешенных алкильных групп являются: 2-хлорэтил, З-хлорпропил, 4-6 оомбутил,дифторметил, грифторметил, 1,1,2-трифторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-пропил, В качестве заместителей алкильных групп могут быть оксигруппы, например, 2- -оксиэтил или З-оксипропил, каобоксигруппы, напримеркарбоксиметил или карбоксиэтил, алкоксигруппы, поичем каждая алкоксигруппа может содержать С - С 5, например, этоксиметил, изопрс поксиметил, 2-метоксиэтил, 2-изопропэксиэтил 2-бутоксиэтил, 2-изэбутоксиэтил, З-пентоксипрэпил.Преимущественно в качестве концевых заместителей алкильных групп С- С 5 могут быть алкоксикарбонильные гоуппы С 1- С 5 в алкоксиле и карбоксамидогруппы, в которых азот может быть моно- или дизамещен алкильными группами, предпочтительно С - С 5 или является составной частью 4-7 членного кольца.Примерами алкоксикарбэнильных и карбэксамидэгрупп являются: этэксикарбонилметил, 2-6 утоксикарбонилэтил, диэтиламинэкарбонилметил, 2-диэтиламинокарбэнилэтил, 2-пирролидинокарбэнилэтил, пиперазинокарбэнилметил.Алкильные группы С- С 5 на концах могут быть замещейы аминэгруппами, в которых азот при известных услэвиях может быть моно- или дизамещен алкильными группами,предпочтительно С-С или является составной5 участью 4-7- членного кольца. Примерами К -замешенных алкильных групп являются: аминометил, 2-метиламин этил, 2-диметиламиноэтил, 2-диэтиламинээтил, З-диметиламинопрэпил, 3-этилметиламинопропил, пиррэлидинэ, пнперидино, К -метилпиперазино, гексаметилениминэ,, В случае, если 11 и/или Р в соединениях общей формулы 1 означают цикл эалкильные или циклэалкилалкильные группы, то они содержат предпочтителен нэ 3-7 атомов углерода. Предпочтительны циклопропильные, циклопрэпилметильные, циклопентильные и циклэгексильные группы.В случае, если Р 1 и/или-ариль ные или аралкильные группы, то принимают во внимание фенильные и бензильные группы.Предпочтительны соединения общей формулы 1, в которых Р - метильная группа.-Н Н Н 77 21 Омыление осуществляют с помощью водной щелочи, целесообразно в смешиваюшемся с водой растворителе, например, в спирте, таком какэтанол, в тетрагирофуране или диоксане, при темпеоратурах от 60 до 150 С, предпочтительно, при температуре кипения.Декарбоксилирование осуществляют нагреванием карбоновой кислоты прио160-280 С, Предпочтительно вещество нагревают в вакууме. Отшепление СО можно осуществлять в присутствии высококипяшего инертного растворителя, например, в дифениловом эфире или хинолине.Алкилирование осуществляют с помощью соответствующего Б или К галогенида или тозилата. В качестве галогенидов пригодны хлориды, Вромиды и иодиды. Для алкилирования оксисоединение растворяют в полярном растворителе и в присутствии основания нагревают с алкилиоуюшим средством прио температурах от 30 до 150 С. В качестве оснований пригодны, например, гидрид натрия, карбонат калия, алкоголяты щелочных металлов, например, этилат натрия, бутилат калия и трет, бутилат калия. В качестве полярных растворителей используют диметилформамид, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диоксан, кетоны, например ацетон или метилизобутилкетон, а также спирты, например, этанол, бутанол и трет,бутанол,Исходные соединения формулы 11 можно получать известным способом, например, следующим образом.Исходя из замешенного бензальдегида с помощью алкилового эфира мало- новой кислоты получают соответствующий диалкиловый эфир бензальмалоновой кислоты. Замешенный диалкиловый эфирбензальмалоновой кислоты подвергаютвзаимодействию с нитрометаном в присутствии тетраметилгуанидина, образующийся диалкиловый эфир 1-(замешенный фенил)- 2-нитроэтилмалоновойкислоты гидрируют под давлением в присутствии никеля Ренея,превращают валкиловый эфир 4-(замещенный фенил) - 2-пирролидон 3-карбоновой кислотыобщей формулы 11,П р и м е р 1, Получение диэтилового эфира бензальмалоновой кислоты.1 Моль замешенного бензальдегидасо 160 г диэтилового эфира малоновойкислоты (1 моль), 30 мл ледянойуксусной кислоты и 3 мл пиперидина в1 л бензола нагревают до отделениямоля воды в водоотделителе. Бензольный раствор обрабатывают как обычно.Получение 3-изобутокси-метоксибензальдегида.108 г 3-окси-метоксибензальдегида (710 ммоль), 40,5 г гидрооксикалия (723 ммоля) и 120 г изобутилбромида (875 ммоль) в 250 мл этанола кипятят 26 час при перемешивании.После отгонки спирта в вакууме остаток обрабатывают этилацетатом, промывают 2 н. раствором едкого натра, получают 3-изобутокси-метокси-бензальодегид, выход 80 г, т.пл. 70 С (гептан),В табл. 1 приведены соединения формулы 111, их выход, температуры кипения и плавления соосгцсиг-сн (Ш)соасгн,-Сн -6-ОСН ешеннь новую отсась ств рэвание осушест в вакуум СО 2. Ост 5 ристаллизуют,форипел Таблица аместитель в формуле 1 Т орител перекристагации Н вод Н 44 30-СН х) Очистка хроматографией на силикагеле (Бзл; уксусная кислот да О, 1 О; 1 О 1) при одновременном омылении 4-ацетокси-группы.,вают в вакууме и маслянистый оста, эк перекристаллизовывают.В табл. 3 приведены соединения формулы Ч , их выход, температура плавления, растворитель для их перекристаллизации. П р и м е р 2. 4-(Замещенный фенил) - 2-пирр олидон.50 ммоль этилового эфира 4-(замешенный фенил) -2-пирр олид он-карб оновой кислоты кипятят с 200 мл этанола и 60 мл 1 н. раствора едкого натра в течение часа. После отгонки растворителя в вакууме остаток растворяют в этилацетате, экстрагируют водой, добавляют незначительное количество раствора едкого натра, Из в одной фазы после насыщения поваренной солью осаждают 5 н, соляной кислотой 4-(зай фенил)-2 аслоту. Выд ают и поом ом ледянойпирр элидо вляют нагое е до прекр аток перек-пирр олид он-карб оерживают на хэлоду, ывают небольшим ководы. Декарб оксилинкарбэновой кислотыо ванием при 200 С ашения выделения В табл. 4 приведены соедине мулы 1., их выход, температур ния, растворитель для их перекр лизации.-СН 44 123 СНС Н2 Пример 3, 3,47 г (О 01 моля)этилового эфира -4-(3-циклопентилокси-метоксифенил)-2-пирролидон-каробоновой кислоты нагревают при 220 Св 30 мл диметилсульфоксида с 0,36 млводы и 100 мл хлористого натрия допрекращения выделения углекислого газа.Растворитель упаривают в вакууме, остаток перекристаллизуют из этилацетата. Получают 2,52 г 4-(3-циклопентилокси-мет оксифенил)-2-пирр олид она,т.пл. 132-134 С,П р и м е р 4. 3,35 г (0,01 моля) этилового эфира 4-(3-изобутокси- метоксифенил) -2-пирролидон-карбоо новой кислоты нагревают при 200 С в 30 мл дифенилового эфира с 0,25 мл воды и ЙО мг хлористого натрия до прекрашеыия выделения углекислого газа. Растворитель упаривают в вакууме, остаток перекристаллизуют из этилацетата. Получают 2,12 г 4-(3-изобутокси- -4-метоксифенил) -2-пирролидона,от.пл. 148-150 С.П р и м е р 5. 4-(Алкокси-метоксифенил)- 2-пирролидон ( М -Н)Способ А.10 ммолей 4-(оксиалкоксифенил)- -2 -пирролидона растворяют в 5 мл диметилформамида, смешивают при охлаждении льдом с 500 мг 50%-ной суспензии гидрид натрия/парафиновое масло (10,5 ммоль) и медленно нагреовают при перемешивании до 60 С. Пооокончании выделения водорода при 0 Сдобавляют 11 ммоль соответствуюшего 5 галогенида и 100 мг иодида натрия в3 мл диметилформамида и нагревают3 час при перемешивании при 100 С.Затем растворитель отгоняют в вакууме,остаток обрабатывают этилацетатом и 1 О экстрагируют 2 н. раствором едкогонатра.Способ Б.10 ммоль 4-(окси-алкоксифенил)-2-пирролидона, 11 ммоль соответствующего галогенида и 1,45 г карбонатакалия (10,5 ммоль) кипятят в 30 млацетона 38 час при перемешивании. Остаток, оставшийся после отсасываниянеорганической соли и упаривания в вакууме, обоабатывают как в способе А.Способ В.10 ммоль 4-(окси-алкоксифенил)-2-пирролидона растворяют в 22 мл0,5 н. раствора бутилата натрия в бутаноле и кипятят с 11 ммолями соответствующего галогенида 10 час при премешивании и далее обрабатывают какописано в способе А.В табл. 5 приведены соединения формулы 1, где Б = СН, способ получения, выход, температура плавления,растворитель для их перекристаллизации. 124 Этилацетат/диизопропиловый эфир-СН -СН 38 34 36 132 132 Получают действием ЭСмиде в течение 30 мин при 130 Н 5 впр С. фортст ния, темтель дл а б л Этилацетат 18 .Я 9 4 5 г Сн Заместитель в формулеСНСпособ Растворитель дляперекристаллизации Выход, Т,пл, % (от С теории)-СН - С ю СН Эти лап "ат А 53 А) Ах) 126 104 х) Применение триамида гексаметилфосфэрнэй кислоты вместо ДИфхх) Вместо галогенида применяют тозилатххх) Хроматография на 5( 0, СН СЯ /ацетон (1:1) Таблица 7 ации А СН 4 8 кса Н ф Способ-( 3,4-диоксифе днако в к -2-пиррол стве исходнэго вещества сад уэ В табл. 7 приведены соединения формулы Т, где К 1 = К, способ пэлучеИсходное вещество для получения соединений, приведенных в табл. 7 - 4-(3,4-диоксифенил)-2-пирролидон, а его получают из диметиловогэ эфира следующИм образом.4,65 г 4-(3,4-диметоксифенил)-2- -пирролидона (20 моль) растворяют в 130 мл хлористого метилена и при -80 С при отсутствии влаги и при перемешивании прибавляют по каплям 11,0 г трехбромистого бора (44 ммэл растворенных в 40 мл хлористого метилена. Доводят в течение ночи до комнатной температуры, выливают в воду и отсасывают кристаллической осадок. Водную фазу после насьпцения поваренной солью экстрагируют этилацетатом.Органический экстракт упаривают и ния, температура плавления, растворитель для перекристаллизации. 46-148 Этилацетат/диизопропиловый эфир остаток вместе с кристаллическим э ком перекристаллизуют из воды. Пол чают 3,35 г 4-(3,4-диоксифенил)-2- -пиррэлидэна, т.пл. 209-215 С.П р и м.е р 6. А. (+ ) 4-бензилоксикарб энил амин о- (3,4-диметэксифенил)-масляная кислота.27,5 г гидрохлорида (- ) -4-амино- -(3,4-диметоксифенил)-масляной кислоты (100 ммолей) растворяют в 100 мл охлажденного льдом 2 н. раствора едкэг натра и при перемешивании при темопературе 0-5 С 30 мин одновременно прибавляют по каплям 100 мл 2 н.раствора едкого натра и 16 мл карбобензоксихлорида (11 5 ммолей). Медленно приводят к кэмнатной темпера-. туре, экстрагируот эснэвнэй раствор