Способ получения бензимидазолкарбаматов и его вариант

(см.табл. 1) Точка кипения собранной фракцииС/мм рт.ст. Соотношение Формула (а) ози" ционныхизомеров1169532 22 21 Продолжение табл.Зат 45. СН -СС 1=СН-СН=СН-СН-СН -ЯО-В 1 АС 140-3(йес) ВИВ. 44 11 44 11 202 46. СНСС 1=СН-СН=СР-СН -80-В 1 АС 47. СС 1=СН-С(СН)=СН-СН-БО -В 1 АС (А) 28/3 11 195-200 70:30 ИИКСМ (в)1 СС 12 СН СН С(СНз) СН 802 ВЛАС (В) 48. СС 1=СН-СН=С(СН)-СН-В 1 АСг 23 5,8-10 177-80 ЛИК, ЕА смесь цис- и транс- изомеров;продукты 1-17 и 18-24 приведены в табл. 1и табл. 2 соответственно;точки плавления не корректировалисьразложение, н,о. - не определялосьприблизительное соотношение, определенное спомощью ЯИР-спектроскопии 1структуры, подтвержденные проведенным анализом:ЖВ -спектр ядерно-магнитного резонанса1 К -инфра-красный спектр;ИЗ -масс-спектрЕА -элементный анализ;получено по методике, аналогичной описанной впримере 11, но с использованием двух эквивалентов 3-хлорнадбензойной кислоты;Смесь 28/3 описана в примере 21. П р и м е ч а н и е. (а)1169532 23 24 Таблица 6 Таблица 7 Соединение Доза,мг/кг живого веса Активность Активность Соединение зараженной овцы О 28 29 2,5 35 35 2,5 40 2,5 40 2,5 44 2,5 2,5 45 2,5 20,Альбендазол Альбендазол 10 Составитель Г. ЖуковаРедактор Н. Егорова Техред С.Мигунова Корректор А. Обручар Заказ 4632/56 Тираж 384ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Подписное филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 Доза,мг/кгживоговеса зараженнойовцы 4 (100%) 4 (100%) 4 (100%) 4 (100%) 4 (100%)О, 8, ЯО, 80 которое подвергают реакции с 2-нитро.анилином общей формулы где Х - кислород или сера,для получения соединения общей формулы 81 х-сн - С= С- Сн=С 2 .1,2 где К - К имеют указанные значенияХ - кислород или сера,которое восстанавливают в соответствующий 1,2-фенилендиамин (7111)который в присутствии воды, этанолаи уксусной кислоты при кипячении.подвергают реакции с 1,3-бисалкоксикарбонил-метилизотиомочевиной (1 Х)с выделением соединений Формулы 1,где Х = 0 или Х = 8, или с последующим взаимодействием полученныхсоединений с надкислотой в присутствии хлороформа, этанола и уксуснойкислоты при комнатной температурес выделением соединений Формулы 1где Х = 80 или 80.2. Способ получения бензимидазол-карбаматов общей формулы 1: С - С =алкилЧ +и К - одинаковые или различ 2ные и означают водород,галоген, метил, незамещенный или замещенныйодним или более атомамигалогенаи К - одинаковые или различФные и означают водород,хлор, метил,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение общей формулы 1; где К и К имеют указанные значения2 и Е - одинаковые или различныеи означают хлор или бром,подвергают реакции в автоклаве при температуре 90 - 130 фС в присутствии медной соли и аминов в качестве переносчиков зарядов восстановления"окисления или дихлортристрифенилфосфина в качестве комплексов рутения с соединением общей формулы 111 где К и К имеют значения указанныевьппе,с получением соединения общей фор. мулы 17 зК 2 С СЦ 2 С С Н 2Е где К, - К , 2 и 2 имеют указанныезначения, которое подвергают реакции с 2-нитроанилином общей формулы 71 где Х - кислород или с с получением соединени лы 7111169532 МО 2 20 где К - К и Е имеют указанныезначенияХ - кислород или сера, которое подвергают дегидрогалоидированию в присутствии основания с получением соединения формулы 7111 3 В х-Сн - С=С-Сн=с2 где К в ,К имеют указанные значения,Х - кислород или сера,которое восстанавливают в соответст.вующйй 1,2-фенилендиамин (7111),который в присутствии воды, этанола и уксусной кислоты при кипячении подвергают реакции с 1,3-бис-алкоксикарбонил-Я-метилизотиомочевиной с выделением соединений общей формулы 1, в которой Х = О или 1Изобретение относится к способам,. получения новых бензимидазолкарбаматов и его варианту, обладающих противогельминтной активностью.К КС-Сн- с=С-Сн -жг 2 22 к251 Х = В, или с последующим взаимодействием полученных соединений с надкислотой в присутствиихлороформа, этанола и уксусной кислоты при комнатной температуре с выделением соединений общей формулы 1 где Х = ЯО или 80Приоритет по признакам: 06.12.78 при К - К - одинаковые или1 Яразличные и означают галоген, метил, незамещенныйили замещенный одним илиболее атомами галогена,К - С- С+- алкил,К - К- одинаковые или разлйчные и означают водород,хлор, метил;Х-О,8,80, БО,;24.10.79 при К и К - водород;остальные радикалы имеютзначения, соответствующиеприоритету от 06,12.78. 2В эмалированный автоклав емкостью 2,5 л, вводят 2 г СцС 1 2 Н О, Из автоклава отводят воздух и под вакуумом вводят следующие соединения: раствор н.бутиламина (н.СН - ИН) (3,65 г) в ацетонитриле (СН СИ) (300 мл), смесь четыреххлористого углерода (СС 11) - соединение формулы 11 (600 мл) и изопрен - соединение формулы 111 (300 мл); четыреххлористый углерод - (100 мл).Затем автоклав нагревают при 90-130 С в течение трех часов, поддерживая внутреннее давление в 7- 8 атм посредством добавления, малых количеств изопрена из малого цилиндра. Затем автоклав охлаждают при комнатной температуре и открывают. Содержимое автоклава перегоняют при пониженном давлении (около 200 мм рт.ст.) с тем, чтобы удалить летучие компоненты из реакционной смеси (изопрен, СС 1 и СН СИ).Остаток перегоняют под высоким вакуумом, собирая весь пер,.гнанный материал в одну фракцию, которую20 При комнатной температуре добавляют раствор 10,5 г Мавнт в 15 мл диметилформамида к раствору 5 г 2-нитро-тиоцианоанилина (соединение Формулы 71) (25,5 ммоль) в 15 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего добавляют 8,85 г (27 ммоль) смеси 3:21 О СРз-Свг -СН -С(СНз)=СН"СН Вг (та) и СГ,-СВг -СН -СН-С(СН,) СН,Вг (и) .Реакционйую смесь нагревают до 100 С в течение 1 ч. После охлаждения добавляют 4,9 мл (35 ммоль) триэтиламина, затем вновь нагревают до 100 С в течение 2 ч, Смесь охлаждают, разбавляют 300 мл воды и экстрагируют хлороформом (4 х 100 мл). Органическую Фазу осушают безводным раствором Иа 80 т, койцентрируют под вакуумом и хроматографируют на силикагеле (элюэнт:простой этиловый эфирпетролейный эфир 1: 1). Получают 5,8 г (красное масло) смеси соединений 45,6,б,б-тетрафтор-З-метилгекса- -2,4-диен-ил)-тио 1-2-нитроанилина (тп) и 4 5,6,6,6-тетрафтор-метил-гекса,4-диен-ил-тио -.2-нитроанилина (и) в соотношении 1: 1 (ЯМР) .Смесь подвергают реакции 4 при тех же условиях, что и в примере 1, для получения производных 1,2-фенилендиамина.4,6 г (1,5 ммоль) указанной смеси подвергают реакции 5, растворяя в смеси 20 мл воды, 20 мл этанола и 0,5 мл уксусной кислоты, содержащей 3, 1 г (1,5 ммоль). 1,340 -бисметоксикарбонил-метилизотиомочевины, Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, затем ее охлаждают. Образованное твердое тело отделяют45 фильтрацией и рекристаллизуют метанолом:хлороформом (1: 1) .Получают 3, 7 г смеси 5/6/- В 5, 6, 6- -тетрафтор-З-метилгекса,4-диен- -1-ил).-тио 1-бензимидазол-метилкар бамата (тп) и 5/6/- (5,б,б,б-тетрафтор-метилгекса,4-диен-ил)- -тио 1-бензимидазол-метилкарбамата в соотношении 1: 1 (т.пл. 167-170 С).П р и м е р 4. Получение 5/6/- 55 -5,6,б,б-тетрафтор-З-метилгекса- -2,4-диен-ил)-тионил-бензимидазол- -2-.тгетилкарбамата (тп) и 5/б/(5,6,6,6-тетрафтор-метилгекса,4-диен-ил)-тионил-бензимидазол-2-метилкарбамата (и).Реакция 6:Начиная с 1,3 г (3,34 ммоль)смеси бензимидазолкарбаматов,полученной в соответствии с примером 3 и, действуя, как описано впримере 2, получают 0,95 г смесисоединений ш и и в отношении около 1:1 (ЯМР) (т,пл. 147-149 С).Соединения, полученные аналогично, приведены в табл. 1-3.П р и м е р 5. Приготовление 4 - (5,5-дихлор-З-метилпента,4-диев-ил)-тио-нитроанилина(51 ммоль) боргидрида натрия в25 мл диметилформамида. Реакционную смесь выдерживают при перемеши-вании при комнатной температуре втечение 1 ч, после чего добавляют60 ммоль смеси.Соединения общей Формулы 1 испытывают на противогельминтнуюактивность. Соединения 25, 26,28 - 37, 39, 40, 44, 45, и 47(см, табл. 3), испытываемые противСттй-нематод на пораженных овцахоказались полностью эффективными(90-100 -ное снижение поражения)в дозе 5 мг/кг веса тела,Соединения 28, 29, 35, 40, испытываемые против трематод (Раасом.о 1 а)на пораженных овцах, оказались полностью эффективными (90-100%-ноеснижение поражения) в дозе 5 мг/кгвеса тела. Соединения 32 и 44,испытанные против легочных червей(80-100 .-ное снижение поражения)в дозе 5 и 2,5 мг/кг веса теласоответственно. Определение антигельминтной активности смесей изомеров, имеющих различный изомерный состав.Соединение 28 (см, табл. 3) представляет собой смесь соединения А и соединения В в соотношении А/В= =55:45:(в) Соединение 48 (см. табл. 3) пред, ставляет собой соединение В (100%).Смесь, состоящая из соединений А и В в соотношении А/В = 75;25 (ЯМР) перегонялась при пониженном давлении. СС 1 -СИ-С(СИ )-СП-СП С 1 СС 1 =СИ-СИ=С(СИ СП С 1 г 3) гСобирают фракции, данные о которых приведены в табл. 4. Из фракций 1 и 3 по отдельности следуя методике, описанной в примерах 8/10, приготавливают соответствующие бензимидазолкарбаматные производные (соединения 28/1 и 28/3).Соединение 28/1 А/В = 90:10 (ЯМР) т.пл. = 163-5 фС. 35Соединение 28/3 А/В = 70:30 (ЯМР) т.пл, = 160-5 С.Продукты 28,28/1 и 48 по отдельности испытывают на противогельминт.Ную активность против Спй-нематод Ма пораженных овцах. Полученные данные по активности приведены в табл. 5 и выражаютсяв соответствии со следующей шкалой оценки:0 0-10% снижения поражения;1 11-25%-ное снижение;2 26-60%-ное снижение;3 61-90%-ное снижение4 91-100%-ное снижение.Для сравнения выбирают альбен-О дазол, который является 5/6/-пропилтиобендимидазол-метилкарбаматом формулы.СН-СНГ-СНао .УН СООСНлl . 5531ЫАльбендазол является самым близким аналогом, так как. он принадлежит к тому же химическому классу, что ипредлагаемые соединения.Ряд представленных соединенийопробован в сравнении с альбендазолом на антигельмитную активностьпротив кишечных нематод (гастро-кишечных-стронгилов) и легочных червей (Эхс 1 уосац 1 цз) на зараженныховцах в соответствии с предлагаемым способом.Результаты представлены в табл.6 и 7 в соответствии с использовавшейся уже оценочной шкалой.Антигельминтная активность предлагаемых соединений в сравнении сизвестным против кишечных нематодприведена, в табл. 6.Антигельминтная активность соединений против легочных червей дана втабл. 7.Таким образом, предлагаемые соединения являются более активными,чем альбендазол, против кишЕчныхнематод, а также против легочныхчервей.Предлагаемые соединения проявляютполную активность при дозе 2,5 мг/кгживого веса, в то время, как альбендазол не достигает полной активностидаже при дозе в четыре раза большей(10 мг/кг живого веса). Кроме того,соединения 29 и 35 (см. табл. 3)опробовались против печеночнойдвуустки зараженной овцы,Они оказались полностью эффективными (при активности 4) при дозе 5 мг/кг живого веса, в то времякак альбендазол при той же дозеимел активность, равную 2. Длятого, чтобы быть полностью эффек"тивным альбендазол необходимоприменять в дозе, в четыре разабольшей (20 мг/кг живого веса).(В) кипения собранной фракО цнии Сф мм рт.ст позиционныхизомеров (с)А/В(е) - спектроскопические данные соединения 6;ЯИР-спектр растворитель СВС 1 Э, внутреннийстандарт тетраметилсилан (ТИС) ег, р.р.ш:3;1 (д.т., 2 Н, Л= 5,66 Нв, Л 4 12,8 Нг)3:8 -4 (м, 2 Н); 5,3-6,3 (м,2 Н), где д.т.дублет триплета, м-мультиплет, Ю-константами(Е) - смесь 9 выделялась такой же чистой (ГЖХ),как остаток после перегонки из неочищенныкпродуктов реакции непрореагировавшего СНС 1 з иизоп 1 ена;(р) - спектроскопические данные ЯМР согласовываются с приписываемой структурой,