Способ получения -аминофосфонистыхкислот

Союз Советских Социалистических Реслублик(51) М. Кл.з С 07 Г 9/48 Государствеииый комитет СССР по делам изабретеиий и открытийОпубликовано 1532,81.бюллетень йо бДата опубликования описания 17.02,81(53) УДК 547., 341.07(088 8) Иностранцы Джон Грей:Дингволл, Эрик Кейт Бейлис и Колин Деннис Хемпелл(72) Авторы изобретения Иностранная ФирмаЦиба-Гейги АГи (Ювейцария)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ о;АМИНОФОСФОНИСТЫХ КИСЛОТ Й ОНк- с - з1 ЮНВ О Нй15 где В - замещенный или незамещенныйнизший алкил, циклоалкил с числом атомов С от 5 до б, замещенный или незамещенный .Фенил, нафтил, пиридил, фурил, тиенил, индолил, В - водород 20 или В и В вместе представляют собой циклопентиловый, циклогексиловый или циклогептиловый остаток, В -бен-язил, бензгидрил или п,п-диметоксибензгидрил подвергают вэаимодейст вию с галогеноводородной или карбоновой кислотой в среде органического растворителя при температуре от 20 до 90 оС, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, 30 в виде соли или .оптического иэомера. Изобретение относится к химии ФоаФорорганических соединений с С-Р связью, а именно к способу получения новых с-аминофосфонистых кислот об-. щей формулыОН- С - Р Югйвн,о н где В - замещенный или незамещенный низший алкил, циклоалкил с числом атомов С от 5 до б, замещенный или незамещенный Фенил, нафтил, пириднл, фурил, тиенил, индолил, В - водород или В и Р" вместе представляют собой циклопентиловый, циклогексиловый или циклогептиловый остаток их солей или их оптических иэомеров. Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине и сель- ском хозяйстве.Известен способ получения эаме-. щенных .А-аминофосфонистых кислот взаимодействием фосфорноватистой кислоты с первичными аминами и альдегидами (11 или кетонами 2Однако .сь -аминофосфонистые кислоты формулы (1)получены не были и являются новыми Целью изобретения является разработка способа получениями.-аминоФосфонистых кислот Формулы (1/ .Поставленная цель достигается описываемым способом получения А - -амннофосфонистых кислот, который заключается в том, что замещеннув о(.- -аминофосфонистую кислоту общей Фор- мулыб) Ло методу описанному в примере 36 б), применяя,в качестве исходного материала О,Е-бензгидриламино-(4-ацетамидофенил)-метанфосфонистую кислоту, получают 0,-1-ами-. но-(4-ацетамидофенил)метанфосфонистую кислоту. После обработки раз 5 бавленным бромводородом с обратным холодильником и затем окисью прови- лена, получают 0,1.1-амино-.(4- щетамидофенил)-метанфосфонистую кислоту.П р и м е р 43. а) Применяя пиридил-альдегид в качестве исходного материала, получают по способу, описанному в примере 35 а), 0,-1-беизгидриламино-пирид 3-ил-метаносфоиис тую кислоту с т.вл. 129-132 С.б) По описанному в примере 35 б) способу, примЕняя О,-бензгидриламино-пирид-ил-иетанфосфонистую кис-, лоту .в качестве исходного материала, И получают 0,-1-амико(пирид-З-ил)-метанфосфонистую кислоту-монотрифторацетат с т.пл. 194-197 С.П р и м е р 44. По способу, описанному и примере 53 б), применяя д 0,-1-бензгидриламино-г-(3,4-диметоксйфенил)-этанфосфонистую кислоту (по.лученную как в примере 20.) в качестве исходного материала, получают 0,-1-амино-г-(3,4-диметоксифенил)- Зо -этанфосфонистую киелоту. ВЕ,обрабатывают 60-ным бромистым водородом при 80 С и затем окисью пропилена, причем получают О,Еамино-(3,4- диоксифенил)-этанфосфонистую кислоту,. с т.пл. 237-238 оС. Продукт идентичен с продуктом иэ Примера .20.В р и м е р 45. По способу описанному в примере 18, применяя гексен-он(аллилацетон)в качестве исходного материала, получают 0,-1" 40 -бензгидриламино-иетилпент-енфосфонистую кислоту с т.пл. 180 С, Ее обрабатывают бромистым водородом изатем окисьюпропилеиа. Получают 0,- 1-ямино 1 метилбромпентанфос 4 фонистую кислоту с т.пл. 146-148 оС.П р и м е,р 46. а) По примеру 35 а), используя ацетальдегид в качестве исходного материала, получают 0,-1-бензгидриламиноэтанфосфонистую кислоту, идентичную с продуктом из примера 15.б) Применяя 0,-1-бензгидрилаииноэтанфосфонистую кислоту в качестве исходного материала, получают по спо собу, описаниому в примере 35 б),0,1" -1-аминоэтанфосфонистую кислоту, идентичную с продуктом из примера 15.П р и м е р 47. а) Аналогичным путем, как описано в примере 35 а), получают иа фурфуральдегида, в ка- ЬО честве исходного материала, О. 1 -бензгидриламино-(фур-ил)"меМанфосфонистую кислоту с т.йл. 193 С.-метанфосфонистой кислоты в качествеисходного материала, получают 0,1.-1-амино-(фур-ил)-метанфосфонистуюкислоту с т.пл. 221 С.оП р и м е р 48. а)По способу, описанному в примере 35 а), применяя индол-илацетальдегид в качестве.исходного материала, получают 0,-1-бензгидриламино-(индол-ил)-этанфосфонистую кислоту, т.пл. 221-222 фС.б) по методу, описанному, в примере35 б), из О, 1.-1-.бензгидриламино- (индол.-З-ил)-этанфосфонистой кислоты по.лучают 0,-1 амико 2-(индол-ил)-этанфосфонистую кислоту,т.пл.253-254 С.П р и м е р 49. а) По способу,описанному в примере 35 фиэ бензилоксиацетальдегида получают 0,-1-бензгидриламино-бензилоксиэтаифосфонистую кислоту с т.пл. 208-211 фС.б) Аналогичным путем, как описанов примере 35 б из 0,-1-бензгидриламино-бензилоксиэтанфосфонистойкислоты получают 0,-1-амино-г-оксиэтанфосфонистую кислоту с т.пл. 210 С(с разложением).П р и м е:р 50. а)Способ примера35 а) повторяют с применением 5-оксипентаналя вместо.изобутиральдегида,получая 0,-1-бензгидриламино-оксипентанфосфонистую кислоту е т.пл,179184 С.б)Способ примера 35 б)повторяют сприменением 0,-1-бензгидриламино-оксипентафосфонистой кислоты вместо0,(.-1-бензгидриламино-г.-метилпропанфосфонистой кислоты, получая.0,-1-амино-оксипентанфосфонистую кислоту с т.пл. 216-217 ос,в)Пробу 0,-1-бензгидриламино-Б-оксипентанфосфонистой кислоты 2 чобрабатывают 60-ным раствором бромистоводородной кислоты с обратнымхолодильником. По охлаждении смесьпромывают эфиром с целью удалениябромистого бензгидрила, выпариваяводную часть досуха.Остаток растворяют в этаноле, получая по добавлении окиси пропиленаО -1-.амино-. 5-бромпентанфосфонистуюо"кислоту с т.пл. 172-174 С.П р и м е р 51. а) Повторяют способ примера 35 а) с применением 3,4-диметоксифенилацетона вместо изобутиральдегида,получая 0-1-бенз- .гидриламино-метил-(3,4-диметоксифенил)-этанфосфонистую кислотус т,пл, 152,5-154,5 С.б) Повторяют способ примера 35 бс применением этансульфоновой кислоты вместо 0,-1-бензгидрилаиино-метилпропанфосфонистой кислоты,получая 0,-1-амино 1-,метил-(34-диметоксифенил) -этанфосфонистуюкислоту с т.пл. 230 оС.П р и м е р 52. а) Повторяют способ примера 35 а) с применением 4-оксибензальдегида вместо,изобутиральдегида, получая 0,-1-бензгидрил21 8амкно-(4-оксифенил)-метаносфонистую кислоту с т.пл. 199-201 С.б) Повторяют способ примера 35 б с прймененнем метанфосфонистой,кислоты вместо 0;(,-1-бенэгидриламино" -метилпропанфосфонистой кислоты, получая 0,-1-акино-(4-оксифенил)-. -метанфосфонистую кислоту с т.пл.227 2306 СП р и м е р 53. а) Повторяют спо-соб примера 35 а)с применением 3,4- -диоксибенэальдегида вместо иэобутиральдегида, получая О,Е-бензгидриламино-(3,4-диоксифенил)-метанфосфонистую кислоту, с т.пл. 208- 210 оС.б) Повторяют способ примера 35 б) с применением метанфосфонистой кислоты вместо 0,-1-бензгидриламино- метилнропанфосфонистой кислоты получая 0,-1 амино-(3,4-диоксифенил)- метанфосфонистую кислоту с т.пл.263- 265 еС. 05948 М 2. Пурдела Д Вылчану Р, Химйя органических соединений фосфора М,р "Химия" 1972, с. 167 .Составитель .Л.Карунина.Ре акто Т,Кинь ".Тех М.Кошт а . Ко кто С.01 омак Тираж 40 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035 Москва ЖРа ская наб. , 4 5Заказ 10980/83 Филиал . ППП Патент , г. Ужгород, ул. Проектная, 4. Формула .изобретенияСпособ получения с( -аминофосфонистых кислот общей Формулыа%-С- Р-нгде К-незамещенйый нли замещенный низший алкил, цнклоалкил с числом атомов С от 5 до 6, незамещенный илнзамещенный Фенил, нафтил, пиридил,Фурил,тиенил,индолилВ, - водород, илнВ и й - вместе -циклопентиловый,циклогексиловый или циклогептнловыйостаток,или их солей, или оптических изомеров, заключающийся втом, что еС -аминофосфонистую кислоту0 где В и В имеют укаэанные значениями15 В, -беизил, бенэгидрил.или п,пдиьетоксибенэгидрил, подвергают взаимодействию с галогеноводородной иликарбоновой кислотой в среде органического растворителя при 20-90 фС с пос 3) ледующим выделением. целевого продук- та в свободном виде, или в виде соли, или в виде оптического изомера.Источники информации,принятые во внимание при экспертизед 1. Патент США В 3506579,кл. 252-107, опублик. 1970,Если К означает низший алкил, то он может быть неразветвленным или разветвленным низшим алкильным остатком с 1-6 атомами углерода.Низшие алкильные остатки могут быть замещены оксигруппой, галогеном, низшим алкоксилом, низшей алкилтиоили карбоксигруппами, низшим алкоксикарбонилом, фенилом йли индолилом, амино- или динизшийалкиламиногруппой.Если. й, как низший алкил, замещен ц галогеном, галоген означает бром или йод, предпочтительно все же фтор или хлор.Если й представляет собой циклозлкильную группуф то она является циклоалкильной группой с 5-6 атомами углерода и может означать циклопентил или циклогексил. В соответствующем случае замещенный фанил может быть однократно или многократно замещен оксигруппой, низшим алкилом, метилен диокси-, низшим алкокси-, галогеном, карбокси-, низшим алкоксйкарбонилом, низшим алкилтио-, амино-, моно- или диниэшийалкиламино- или ацетамндогруппами. 25Соли этих соединений общей формулы (Ц представляют собой предпочтительно кислотно-аддитивные соли с терапевтически применимыии неорганическими или органическими кислотами, ЗоНовые соединения обладаютценными фармакопогическими свойствами. Например, эти соединения являются антимикробным действующимсредством, подавляющим размножение патогенных бак- З 5 терий в низких концентрациях (0,8- 50 мг/мп 1 ин витро, например, таких бактерий, как ЕьсЬег 1 с 1 ъ 1 а со 11, Еп" егоЬасйег с 1 оасае и другие энтеробактерии, Рзецдоеапаз аегц 91 поа, а также дрожжевых бактерий, таких 40 как Сапд 10 а а 1 Ь 1 сапь и йгор 1 са 11 ь Новые соединения подавляют развитие как грам-отрицательных, так и дрожжевых бактерий.Полученные соединения действуют 4 также ин виво. В дозах 15-100 мг/кг эти соединения, вводимые подкожно или перорально, например на мышах, защищают 50 животных(ЕД 1 от смертельных заражений, вызываемых леталь- що ной дозой патогенных бактерий, например К 1 еЬз 1 е 11 а рпецвоп 1 ае или Рвецдоаопоаз еегця 1 пова.Новые соединения можно применять химотерапевтически,.либо сами по себе 5 либо вместе с другими антимикробными средствами. Другим ценным свойством новых соединений является их синергитическая антнбактериальная активность с другими антимикробными агентами, например такими,как"рифам Акции, триметоприм, О-циклосерин, фторо-Ь-алании и амфотерицин В.,Новые соединения облайают очень .низкой токсичностью по отношению к млекопитающим и их можно использовать для лечения заболеваний. У,животных особенно млекопитающих, в качестве антисептических средств, а также для защиты гидрофобных и других органических веществ, подлежащих разложеяию под действием бактерий и других микробов.Для получения .о -амннофосфонистых кислот формулы .(1)могут быть использованы.галогеиоводородные.кислоты, например бромистоводородная кислота., или карбоновые кислоты, например. трйфторуксусная или муравьиная кислота. Соединения можно получать в свободном виде путем принятых для аминокислот методов например с помощью ионообменников или обработкой окисью пропилена.В зависимости от условий способа и исходных .веществ получают целевое вещество в свободном виде или в виде соли с кислотами или основаниями-.Так,например, можно получить основные нейтральные или смешанные соли, в соответствующем случае также гемимоно-, еескви-,или полигидраты. Кислотно-адцитивные соли новых соединений можно обычным способом переводить в свободные соединения при помощи основного средства, например щелочи или ионообменника. С другой стороны, полученные свободные основания могут образовывать соли с органическими или неОрганическими кислотами. Для получения кислотноадцитивных солей применяются, вчастности, такие кислоты, которые пригодны для образования терапевтичес" ки применимых солей: галогеноводородные, серные, фосфорные кислоты, азотная кислота алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьинаяуксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая,. малеиновая, окснмалеиновая или пировиноградная кислоты, фенилуксусная , бензойная, п-аминобензойная, антраниловая, и-окснбензойная, салициловая или п-аминосалициловая кислоты, эмбоновая кислота, метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансульфовая, этиленсульфоновая кислоты,.галогенбензосульфоновая, толуолЪульфоновая, нафталинсульфоновая кислоты или сульфанилоэая кислота, метнонин, трипто-. фан, лизин или аргинин. В особенности употребительными. оптическими актинными солями являются О- и Е-формы винной кислоты, ди-о-толуолвинной кислоты, яблочная кислота, миндале-: вая кислота или камфар-сульфоновая кислота.Полученные свободные соединения общей формулы 11)могут также образовывать соли с основаниями, например гидроокисями щелочных металлов литиянатрия илн калия,. карбонатами илигидрогенкарбонатами, карбонатами,ще.лочноэемельных металлов, напримеркальция,.гидроокисямн магния, карбонатами магния; кислыми карбанатамиили замещенными основаниями .аммонияили гетероциклическими основаниями.В особенности употребительными оптически активными основаниями.являйтся 0- и -формы о -метилбензилайкиабруцинаенгедрина. и цинхоинна.Эти Йли другие соли новых соединений, например пикраты, могут также служить для очистки .полученныхсвободных оснований.тем, что свободные основания. переводят в Соли,их отделяют и из солей опять осво-35бождают основания.В зависимости от, значенйй Й и В вполученных соединениях. может быт покрайней мере один оптический центр,В зависимости от числа .ааимметрич" щных атомов углерода и выбора исходных веществ, а также от метода работы, новые соединения могут бытьв виде рацемических смесей, в видерацематов и в виде оптических антийодов.Рацемические смеси на основаниифизико-химического различия ингредиентов могут быть. разделены обычным способом на чистые рацематы,например хроматографически и/или методом фракционной кристаллизации,Чистые рацематы можно расщеплятьна диастереомеры известными способамн, например перекристаллизацией изоптически активного растворителя, З 5при помощи микроорганизмов или путемвзаимодействия с оптически активнойкислотой, образующей соли с рацемическим соединением и разделением полученных таким образом солей, например на основании .их различной растворимости на диастереомеры, из которых можно освобождать антиподы припомощи воздействия подходящиьы средствами. В частности, обычными активными кислотами являются Р- и Е-формы винной кислоты, ди-о-толуолвинной кислоты, яблочная кислота, минтдальная кислота, камфарсульфоноваякислота или хинная кислота. Можнотакже получать целевой продукт в виде чистого рацемата или оптическогоантипода если применять один или несколько асимметричных атомов С содержащих исходное вещество в видечистого рацемата или оптического антипода,Новые действующие начала или фармацевтически применимые соли можноприменять энтерально, напримерорально, ректально, а также паренте- дОрально.Можно также получить терапевтическую композицию,. состоящую из антимикробноэффективного количествасоединений общей Формулы(1)или кислотно-аддитивной. соли и фармакологически применимого твердЬго носителя нли жидкого разбавителя.фармацевтические композиции могут содержать по крайней мере одно соединение общей формулы (1) в качестве действующего начала вместе, с обычным фармацевтическим, носителем, Тип применяемого носителя в большинстве случаев зависит от цели применения, Для внешнего применения, например для дезинфекции здоровой кожи, а также для дезинфекции ран и для лечения дерматозов и поражений слизистых оболочек вызываемых действием бактерий, используют главныа образом мази порошки и настойки. Основания ддя мазей могут быть безводными, например, состоящими.иэ смесей ланолина и вазелина или они могут состоять иэ водных эмульсий, в которых суспендировано активное вещество. Подходящими носителями для порошков-могут служить крахмалы, такие как рисовый насйпной вес которых можетбыть уменьшен, например, путем добавления тонко измельченной кремневой кислоты, или может быть увеличен в результате добавления талька.настойки могут содержать по крайней мере один активный ингредиент в водном 45-75+ном этаноле, к которому можно добавлять по желанию 10- 20 глицерина. В особенности для дезинфекции здоровой кожи можно применять растворы, приготовленные с помощью полиэтиленгликоля и другихобычных агентов растворения, а также в соответствующем случае с помощью эмульгаторов. Содержание активного вещества в фармацевтических композициях для наружного применения предпочтительно составляет 1,:0-5.Для дезинфекции рта и горла пригодны с одной стороны, полоскания спиртовыми растворами с 1-5-ным содержанием действующего начала, к которым можно прибавлять глицерин и/илиароматические вещества, с другой стороны, таблетки для сосания, т,е.твердые единичные дозы, предпочтительно с относительно высоким содержанием сахара и аналогичных веществ и с относительно низким содержанием действующего начала, приблизительно 0,2-20 вес., а также с обычными добавками,.такими как.связующиеи ароматические вещества.Для дезинфекции кишечника и для орального лечения инфекций мочеточников применяют в частности твердые единичные дозы, такие как таблетки, драже и капсулы, содержащие предпочтительно 10-90 действующего. начала общей формулы 1), с тем, чтобы сде-.: лать возможным применение суточных дозировок от, 0,1 до 2,5 г для взрослого человека и более низких доэировок для детей. Для получения таблетоки драже с сердцевиной комбинируют соединения общфс Формулы(1)с твердыми пылевидными йосителями, такими как лактоэа, сахароза, сорбит, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или амилопектин, производные целлюлозы или желатины, предпочтительно с прибавлением, смазы- .вающих веществ, как стеарат магния или кальция, .или полиэтиленгликоли подходящего молекулярного веса. Драже с сердцевиной могут быть покрыты 10концентрированным раствором сахара, ко. торый содержит, также аравийскую камедь, тальк и/или двуокись титана, или онимогут быть покрыты. лаком, растворенным в легколетучем органическом раст ворителе или смеси растворителей. К этим покрытиям можно добавлять красящее вещество для того, чтобы обозначить различные дозы действующего на" чала. Мягкие желатиновые капсулы и 2 О другие закрытые капсулы состоят из смеси желатина и глицерина и могут содержать смеси соединения формулы (1) с полиэтиленгликолем. Разъемные капсулы содержат грануляты активного вещества с твердыми пылевидными носителями, как лактоза, сахароза сорбит, маннит, крахмалы, например, картофельный, кукурузный, или амилопектин, производные целлюлозы или желатины, а также стеарат магния30 или стеариновую кислоту. Соединения формулы 1 могут быть единственныа действующим веществом в Фармацевтических композициях илн их можно объединить с другими, известными Фармакологически активными, и особенно, антибактериально и/или антигрибковыми или другими антимикробноактивными действующими веществами, 40 для того, чтобы расширить сферу их применения. Их можно применять с 5,7- -дихлор-метил-хинолинолом или другими производными 8-хинолинола, с сульфамеразином, сульфофуразолом или 45 другими производными сульфаниламида, с хлорамфениколом, тетрациклином или другими антибиотиками, с 3,4, 5-трибромсалициланилидом, с другими галогенированными салициланилидами, кар- щ банилидами, бензоксаэолами или бензоксазолонами,. с полихлороксидифенилме танами, с галогендиоксидифенилсульфидами, с 4,4 -уихлор-оксидифениловым эфиром, 2 ,4,4 -трихлор-окси дифениловым эфиром или другими. полигалогеноксмдифениловыми эфирами, с бактерицидными четвертичными соединениями или с некоторыми производны" ми дитиокарбаминовой кислоты, как тетраметилтиурамидсульфид. Можно так же применять носители,. которые облада 1 от благоприятными Фармакологическими свойствами, например серу, как основу для порошков или стеарат цинка как основной компонент для мазей. П р и м е р 1, а) 14,4 г изобутиральдегида добавляют к 36,6 г бензгидриламина в 100 г сухого бензола при комнатной температуре при перемешивании. Мутную, смесь нагревают с обу-. ратным холодильником с отделением воды в течение 4 ч. Раствор фильтруют при охлаждении небольшого количества твердых нерастворимых веществ, При выпаривании раствора получают необходимый для дальнейшего применения изобутилиденбензгидриламин.б) 15,8 г 100-ной гипофосфонистой кислоты, растворенной в абсолютном спирте добавляют к раствору 41,3 г изобутилиденбензгидриламина в абсолютном этаноле при перемешиваний, причем смесь нагревается благодаря экзотермической реакции После одночасового выдерживания реакционную смесь Фильтруют и образовавшееся белое твердое вещество высушивают в вакууме. При" этом получают 0,-1- -бензгидриламино-метилпропанфосфонистую кислоту с т.пл. 191 С(с разложением).в), 25 г 0,-1-бензгидриламино- -метилпропанфосфонистой кислоты быстро перемешивают в 100 г 60-ного раствора бромистоводородной кислоты в течение 30 мин при комнатной температуре и следующие 45 мин нагревают на паровой бане. После охлаждения маслянистый бензгидрнлбромид тщательно экстрагируют эфиром и водный слой кислоты выпаривают досуха в вакууме. Полутвердый остаток растворяют в 40 г этанола н добавляют 10 г окиси пропилена, В результате фильтрации получают 0,-1-амино-метилпропанФосфонистую кислоту с т.пл. 198- 198,5 ОС(с разложением),П р и м е р 2. а) 19,8 г изобутиральдегида и 62,2 г бензгидрнламмония гипофосфита растворяют в 75 г этанола и смесь нагревают в течение 3 ч с обратным холодильником. После охлаждения смесь Фильтруют. Получают в виде остатка 0,-1-бензгидриламино- -2-метилпропанфосфонистую кислоту с т.пл. 189-192 ОС.б) 25 г 0,-1-бензгидриламино- -метилпропанфосфонистой кислоты хорошо перемешивают со 100 г 60-ного раствора бромистоводородной кислоты в течение 30 мнн .при комнатной температуре и затем еще 45 мин нагревают на паровой бане. После охлаждения маслянистый бензгидрилбромид осторожно экстрагируют простым эфиром и водный слой кислоты выпаривают в вакууме, досуха. Полутвердый остаток растворяют в 40 г этанола и добавляют 10 г окиси пропилена. При фильтровании получают 0,-1-амино- -2"метилпропанфосфонистую кислоту с т.пл. 201-201,5 оС(с разложением).Л р и м е р 3. а) Аналогично при-, меру 1 а) но с применением 2-метил-бу-1тиральдегида вместо изобутиральдегида, получают с количественньж. выхо-дом 2-метилбутилиденбензгидриламин,6) .Аналогично примеру 16 , нв с применением в качестве исходного материала 2-метилбутилиденбензгидрил-. амина вместо иэобутилиденбензгидриламина получают бензгидриламиив-метилбутанфосфонистуюкислоту с т.пл, 174-17 б С.в) Описанным в примере 1 в путем, но с применением 0,-1"бензгидриламино-метилбутанфосфонистой кислоты вместо 0,-1-6 енэгидриламино- -метилпропанфосфонистой кислоты в ка" честве исходного материала в в.тех же реакционных условиях, получают 0,-1-амино-метилбутанфосфонистую кислоту с т.пл, .203 С(с разложением) .П р и м е р 4а) Аналогично примеру 1 а но с применением 3-метилбу" тиральдегида вместо изобутиральдегида, получают 3-метилбутилиденбензгидриламин.6) Аналогично примеру 16), во с применением 3-метилбутилиденбензгидриламина в качестве исходного материала вместо изобутирилиденбензгидриламина, получают бензгидриламино- -3-метилбутанфосфонистую кислоту с т.пл, 220 С.в) Путем описанным в примере 1 в но с применением 0,1.-1-бенэгидрил-. амино-метилбутанфосфонистой кислоты вместо 0-1-бензгидриламино-метилпропанфосфонистой кислоты в качестве исходного материала,. при тех же самых реакционных услбвиях получают 0,-1-амино-З-метилбутанфосфонистую кислоту с т.пл. 222 С (с разложениемП р и м е р 5. а) Этот способ про-. водят аналогично описанному в примере 1 а, при одинаковых условиях реакции. Вместо изобутиральдегида применяют н-гептаналь и получают гептилиден" бенэгидриламин.б) Аналогично примеру 16, но с применением н-гептилиденбензгидрил- амина вместо изобутилиденбензгидриламина в качестве исходного материала получают 0,-1-бензгидриламиногептанФосфонистую кислоту с т.пл. 201-203 С,в) Описанным в примере 1 в путем, но с применением О,Е-бенэгидриламиногептанфосфонистой кислоты вместо 0,-1-бенэгидриламино-метилпропанфосфонистой кислоты в качестве исходного материала, при одинаковых условиях реакции, получают 0,-1-амино-н-гептанфосфонистую кислоту с т.пл, 208-210 ОС (с разложением) .П р и м е р б. а) Как описано в примере 1 а , применяя бенэальдегид в качестве исходного материала вместо изобутиральдегида,получают бенэили" денбенэгидриламин с т.пл. 99-101 ОСложением). П р и м е р 10. а) Применяя циклогексанон в качестве исходного материала, поступая по способу, описанному в примере 1 а , получают цикло 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 б) Описанным в примере 16 путем, но с применением бензилиденбенэгидриламина вместо .изобутилиденбензгидриламина в качестве исходного материала, получают 0,-1-бензгидриламинофенилметанфосфонистую кислоту с т.пл. 202-204 вС.в) Тем же самым путем как описано в примере 1 в) получают из 0,- -1-бензгидриламинобензилфосфонистой кислоты в качестве. исходного материала 0,-1-аминофенилметанфосфонистую кислоту с т.пл. 239-240 ОС (с разП р и м е р 7 а) Аналогичнымпутем, описанным,.в примере 1 а , применяя п-хлорбенэальдегид в качествеисходного материала, получают п-хлорбенэилидеибензгидриламин с т.пл. 8383,5 вС.б) Путем, описанным в примере 16 ,применяя и-хлорбензилиденбензгидриламин в качестве исходного материала,получают 0,-1-бензгидриламинохлорфенилметанфосонистую кислоту ст.пл. 221-222 С.в) По примеру 1 в , применяя 0,-1-бензгидриламино-п-хлорфенилметанфосфонистую кислоту, получают 0,-1-амино-и-хлорбензилфосфонистуюкислоту с т.пл. 228"230 С.П р и м е р 8. а) Как описано впримере 1 а , получают метилэтилиденбензгидриламин, применяя ацетон вкачестве исходного материала.б) Путем, описанным в примере 16получают 1-бензилгидриламино-метилэтанФосфойистую . кислоту, т,пл, 207210 С применяя метилэтилиденбенэгидриламин в качестве исходного материала.в) По способу, описанному в примере 1 в, применяя 1-беизгидриламино-метилэтанфосфонистую кислоту, получают 1-амино-метилэтанфосфонистую кислоту с т.пл. 242 С (с разложением).П р и м е р 9. а) Описанный впримере 1 а способ повторяют с применением циклопентанона в качестве исходного материала. Получают циклопентилиденбензгидриламин с т.пл.9 б 100 ос.б) Аналогично описанному в примере 16 путем получают из циклопентилиденбенэгндриламина.1-бенэгидриламиноциклопентачфосфонистую кислотус т.пл. 204-205 С.в) По способу, описанному в примере 1 в , применяя 1-бензгидриламиноциклопентанфосфонистую кислоу, получают 1-аминоциклоцентанфосфонистуюкислоту с т.пл. 223-225 ОС,55 0 Образец полученного по (а) остатка нагревают в.изопропаноле 4 ч и с обратным холодильником. По охлаждении смесь обрабатывают окисью пропилена до полного осаждения. Получают 0,(.-1-амино-З-карбоизопропоксипропанфосфонистую кислоту с т.пл 156 С гексилиденбензгидриламин с т.пл. 71720 Сб)Аналогичным путем, как описанов примере 1 б, из циклогексилиденбензгндриламина получают 1. бензгид"риламиноциклогексанфосфонистую кислоту с т.пл. 194"196 ос.в) По способуописанному в примере 1 в , применяя 1-бензгидриламино.циклогексанфосфонистую кислоту, получают 1-аминоциклогексанфосфойистуюкислоту с т.пл. 228-229 С(с разложением)П р и м е р 11. а) Применяя и-бутиральдегид в качестве .исходного ма"териала вместо изобутиральдегида,как и примере 2 а, получают 0,(.-1бензгидриламинобутаносфонистую кис-,лоту с т.пл. 215-216 С.б) По способу, описанному в примере 2 б), применяя 0,-1-бензгидриламинобутанфоефонистую кислоту вместо0,-1-бензгидриламино-метилфосфонистой кислоты в качестве исходногоматериала получают О,-амино-нбутанфосфонистую кислоту с т,пл. 236236, 5 оС (с разложением,П р и м е р 12. а) Применяя валериановый альдегид в качестве исходного материала, получают по способу, оПИсаннОму в примере 2 а),0,-1-бензгидриламинопентанфосфонистуюкислоту с т.пл. 209-210 сС.б) По способу, описанному в примере 2 б), применяя 0,-1-бензгидриламннопентанфосфонистую кислоту в качестве исходного материала получаютО -1-амино-н-пентанйосфонистую кисдлоту с т.пл. 230-232 С (с разложением).П р и м е р 13. а) Аналогично описанному в примере 2 б). способу из 2-метилбутиральдегида в качестве исходного материала, получают 0,-1-бензгидриламин-метилбутанфосфонистую кислоту с т.пл. 172-172,5 оС.б) Применяя 0,-1-бензгидриламино-метилбутанфосфонистую кислоту вкачестве исходного материала, получают по способу, описанному в примере 2 б) 0,-1-амино-метилбутанфосонистую кислоту с т.пл, 203205 С(с разложением) .П р и .м е р 14. а) По способу,описанному в примере 2 а , применяяЗ-метилбутиральдегид,в качестве исходного материала, получают 0,-1 бензгидриламино-метилбутанфосфонистую кислоту с т.пл. 242-245 оС.б) По методу, описанному в примере 2 б) из 0,(.-1 бензгидриламино-метилбутанфосфонистой кислоты получают 0 (.-1-амнно-метилбутанфосфоВонистую кислоту с т.пл. 222.-223 С.П р и м е р 15. а)0,5 г свежеперегнанного ацетальдегида добавляютк суснензии из 2,5 г бензгидриламмонийгипофосфита в 10 г диоксана прикомнатной температуре и смесь переме 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 шивают в течение 15 мнн, Затем смесь медленно нагревают до 50 оС причем происходит полное растворение и последуюшее образование хлопьевидного осадка. Реакционную смесь охлаждают до.комнатной температуры при сильном перемешивании и отфильтровывают желто- оранжевый осадок, промывают диоксаиом и эфиром и затем холодным этанолом. При этом получают О,Е-бензгидриламиноэтанфосфонистую кислоту с т.пл, 220-221 С.б) 7,2 г полученной 0,-1-беизгид- риламиноэтанфосфонистой кислоты добавляют к 70 .г 60-ного раствора бромистоводородной кислоты, перемешивают в течение 30 мин и затем в те.- чение 45 мин нагревают на паровой бане. После охлаждения масляинстый бензгидрилбромид осторожно экстрагируют эфиром и выпариваю водный слой кислоты. Полутвердый остаток растворяют в 70 г воды и добавляют 5 г окиси пропилена. В результате фильтрации получают в качества осадка 0,-1-аминоэтанфосфонистую кислоту с т.пл. 223-224 ОС.П р и м е р 16а) 5,8 г свежеперегнанного 3-карбометоксипропионового альдегида в 10 г высушенного натрием диоксана добавляют к суспензии из 12,4 г гипофосфита бензгидриламмония в 60 г высушенного натрием диоксана и выдерживают при 100 дС в атмосфере азота. Во время добавления удаляют 40 г смеси вода-диоксан путем отгонки для того, чтобыподдержать температуру реакционной смеси при 100 еС н выше, Оставшийся прозрачный раствор охлаждают и разбавляют равным объемом спирта, причем образует- . ся 0,-1-бензгидриламино-З-карбометоксипропанфосфонистая кислота с т,пл. 162-164 С.б) 5 г полученной 0,-1-бензгидриламино-карбометоксипропанфосфонистой кислоты добавляют к 50 г 60-ного раствора бромнстоводородной кислоты и перемешивают втечение 4 ч при 80 оС. После охлаждения маслянистый бензгидрилбромид экстрагируют эфиром и водные фазы выпаривают досуха, Твердый остаток растворяют в 10 г ледяного метанола и добавляют 5 г окиси пропилена.Получают 0,-1- -амино-карбоксипропан фосфонистую кислоту с т.пл. 154 фС,П р и м е р 17, а) 12 г свеже-,перегнанного фенилацетальдегида вФ20 г высушенного натрием диоксана добавляют к суспензии из 25 г гипо.фосфита бензгидриламмония в 100 г высушенного натрием диоксана и, как в примере 16, нагревают с обратным холодильником и выдерживают в атмосфере азота. Во время добавления удаляют 60 г смеси вода-диоксан путем отгонки 4 ля того, чтобы поддерживать .температуру реакционной смеси при 100 оС и выше. Оставшийся прозрачный раствор охлаждают и разбавляют 50 гспирта, Получают О,Е-бензгидриламино-фенилэтанфосфонистую кислоту с т,пл. 208 оС.б) 5 г полученной 0,-1-бензгидриламино-фенилэтанфосфонистой кис лоты прибавляют к 50 г 60-ного раствора бромистоводородной кислоты и 1,5 ч нагревают до 70 С. После охолаждения маслянистый бензгидрилбромид экстрагируют эфиром н водный . Яф слой выпаривают досуха. Твердый остаток растворяют в 45 г этанола и добавляют 1,5 г окиси пропилена, Получают 0,-1-амино-фенилэтанфосфонистую кислоту с 227-2280 С 2П р и м е р 18. а) 10 г свежеперегнанного и-метоксифенилацетальдегида в 20 г высушенного натрием диоксана добавляют к суспензии из 17 г бензгидриламмонийфосфита в 100 г высушенного натрием диоксана и аналогично примеру 17 нагревают с об ратным холодильником и выдерживают в атмосфере азота, Во время добавления 70 г смеси вода-диоксан удаляют перегонкой 125 г этилового спирта З 5 добавляют к реакционной смеси, причем образуется 0,-1-бензгидриламино-(4-метоксифенил)-этанфосфонистая кислота с т,пл. 199-200 ОС.40б) 6 г полученной 0.,-1-бензгидриламино-(4-метоксифенил)-этаифосфонистой кислоты добавляют к 40 г раствора бромистоводоодной кислоты и 2 ч нагревают до 90 С. Но охлалце нии маслянистый бензгидрилбромид экстрагируют эфиром и водный слой выпаривают досуха, Твердый остаток раство ряют в 15 г этанола и добавляют 3 г окиси пропилена, Получают О,Е-ами- О но-(4-оксифенил)-этанфосфонистую кислоту с т.пл. 235 РС. П р и м е р 19, Применяя свежеперегнанный 3,4-диметоксифенилаце" 15 тальдегид в качестве исходного .материала вместо и-метоксифенилацетальдегида, как в примере 18 получают 0,-1-бенэгидриламино-(.3,4-диметоксифенил)-этанфосфонистую кислоту с т.пл. 205 С. После обработки этой ф полученной фосфонистой кислоты раствором бромистоводородйой кислоты и окисью пропилена получают 0,-1-амино-(3,4-диоксифенил)-этаносфонис тую кислоту с т.пл. 237-238 С. 65 П р и м е р 20. Применяя З-метил. тиопропионовый альдегид вместо и-метоксифенилацетальдегида в качестве исходного материала, как описано в примере 18, получают О, О,-бензгидриламино-метилтиопропанфосфонистую кислоту с т.пл. 207-208 ОС. После обработки этой полученной фосфонистой кислоты раствором бромистоводородной кислоты а окисью пропилена получают 0,-1-аано-метилтиопропанфосфоиистую кислоту с т.пл, 231 РС.П р и м е р 21. Применяя 3-метил- бутан-он вместо и-метоксифенилацетальдегида, как описано в примере 18, получают О,Е-беизгидриламино- -1 2-диметилпропаифосфонистую кис 1алоту с т.пл 177 С. После обработки этой полученной кислоты раствором бромюстоводородНОй кислоты и окисью пропилеиа получают.9,-1-амино,2- -диметилпропаифосфонистую кислоту с т,пл, 211 С.П р и и е р 22. Применяя 2,4-дихлорбензальдегид вместо и-метоксифенилацетальдегида в качестве исходного материала, как описано в примере 18, Получают 0,-1-бензгидрилаьяно-(2 4-дихлорФенил)-метанфос+Фо фонистую,кислоту с т.пл, 204-205 С. После обработки этой полученной кислоты раствором бромистоводородной кислоты и окисью пропилена получают О,Е-амино-(2,4-дихлорфенил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 244 С.П р и м е р 23. Применяя гексагидробензальдегид вместо и-метоксифенилацетальдегида в качестве исходного материала, получают 0,-1- бензгидриламино-циклогексилметанфосфонистую кислоту с т.л. 199 С, Посо ле обработки этой полученной кис) лоты раствором бромистоводородной кислоты и окисью пропилена получают О -1-амино-циклогексилметанфосфоо нистую кислоту с т,пл. 225 С.П р и м е р 24Применяя 2-нафтальдегид вместо и-.метоксифенилацетальдегида получают 0,-1-бензгид- . риламино-(2-нафтил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 205-207 оС. После обработки этой полученной кислоты раствором бромистоводороднрй кислоты и окисью пропилена получают 0,-1-амино-(2-нафтил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 237-239 С.РП р и м е р 25. Применяя и-метил 1бензальдегид вместо и-метоксифенилацетальдегида получают 0,-1-бензгидриламино-(4-метилфенил)метанфосфонистую кислоту с т.пл., 208-209 оС. После обработки этой полученной кислоты раствором бромистоводородной кис-. лоты и окисью пропилена получают 0,-1-амико-(4-метилфенил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 235 РС.П р и м е р 26. 1 г 0,-1-амино- -2-метилпропанфосфонистой кислоты перемешивают с 1 г гидроокиси натрия вв) Применяя О-бензиламино-метилпропанфосфонистую кислоту вместо 0,-1-бензгидриламино-метилпропанфосфонистой кислоты, аналогичнопримеру 1 в), получают 0,-1-амино-метилпропанфосфонистую кислоту,идентичную с соединением, получен"ным по примеру 1 в).П р и м е р 33. Применяя п,пф -диметоксибензгидриламин вместо бензгидриламина получают аналогично примеру 1 а), 6)и в изобутирилиден-п,п-диметоксибензгидриламин пример 1 а0,-3 т(п,п -диметоксибензгидриламино-1-амино-фенилэтанфосфонистую кислоту.П р и м е р 35. а) 17,2 г иэобутиральдегида в 15 г высушенногонатрием диоксана добавляют к суспензии из 25 г бензгидриламМоннйгипофосфита в 150 г высушенного натрием диоксана и нагревают с обратным холодильником,Из этой реакционной смеси удаляют80 г диоксана и добавляют 150 г спирта. После охлаждения при фильтровании отделяют 0,-1-бензгидриламино-2-метилпропанфосфонистую кислотус т.пл, 189-192 С, идентичную с поолученным в примере 2 а) соединением.6) 5 г полученной О,-бензгидриламино-метилпропанфосфонистой кислоты, 5 г анизола и 50 г трифторуксуснбй кислоты, перемешивают при комнатной температуре и затем 30 миннагревают с обратным холодильником.Реакционную смесь охлаждают,и переливают в 100 г воды, образовавшийсямаслянистый слой экстрагируют диэтиловым эфиром и водный слой выпаривают в вакууме досуха. Полученный белый остаток перемешивают со спиртом.При фильтровании получают 0,-1-амино-метилпропанФосйонистую кислотус т.пл. 201-202 ОС идентичную соединенную, полученному в примере 26).П о и м е р 36, а) Ио способу.оисанному в примере 35 а), применяя тиоФен-альдегид вместо изобутиральдегида получают 0,.-1-бензгидриламино-,55-1-(тиен-ил) -метанфосфонистую кислоту с т,пл. 201 С,6) Аналогично примеру 356), иовместо 0,-1-бензгидриламино-метилпропанфосФонистой кислоты ц качестве 60исходного материала применяют О,Е-бензгидриламино-(2-тиенил)-метанфосфонистую кислоту и получают0 -1-амино-(тиен-ил)-метанфос- .офонистую кислоту с т,пл. 229-230 С. 65 П р и м е р 37. а) По способу,описанному в примере 35 а), применяяпиперональ-(3,4-метилендиоксибензальдегид) вместо изобутиральдегида получают 0,-1-бенэгидриламино-(3,4-метилендиоксифенил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл. 194-195 оС,б) Аналогичным путем, как описайов примере 356), вместо 0,-1-бенэгидриламино-метилпропанфосфоиистойкислоты в качестве исходного материала .применяют 0,-1-бензгидриламино-(3,4-метилендиоксифенил) метанфосфонистую кислоту и получают 0,-1-амино-(3,4"метилендиоксифенил)-метанфосфоиистую кислоту с т.пл.235236 СП р и м е р 38. а) По способу,описанному.в примере 35 а), применяя4-диметиламииобенэальдегид вместоиэобутиральдегида, получают 0,-1-бенэгидриламино-(4-диметиламинофенил)-метанфосфонистую кислоту ст,пл. 205 С.6) Аналогично примеру 356), ноприменяя вместо 0,-1-бензгидриламино-метилпропанфосфонистой кислотыв качестве исходного материала О,-1-бензгидриламино-(4-диметиламинофенил)-метанфосфонистув кислоту, получают 0,-1-амино-.(4-диметиламинофенил)-метанфосфонистую кислоту,с т.пл. 223-224 С,П р и м е р 39. По способу, описанному в примере 35 а), применяя0,-1-бензгидриламино-метилфосфонистую кислоту и трифторуксусную кислоту, получают 0,-1-амино-метилпропанфосфонистую кислоту, котораяплавится при 201-202 С и идентичнас продуктом из примера 356) .П р и м е р 40, По способу, описанному в примере 35 а), применяямуравьиную кислоту (99-100)вместотрифторуксусной кислоты, получают0,-1-амино-метилпропанфосфонистувкислоту"с т,пл. 201-202 оС. Продуктидентичен с продуктом из примера356),П р и м е р 41. а) По примеру 35 ано применяя 2,4-диоксибензальдегидвместо изобутиральдегида, получают0,-1-бензгидриламино-(2,4-диоксифенил)-метанфосфонистую кислоту ст.пл. 250 С.6) По примеру 356), применяя 0,-1-бензгидриламино-(2,4-диоксифенил)-метанфосфонистую кислоту в ка- .честве исходного материала, получают0,-1-амино-(2,4-диоксифенил)-метанфосфонистую кислоту с т.пл.,260 С