Способ получения фталимидокислот или их галоидангидридов, амидов, гидразидов или солей гидразидов, эфиров или нитрилов

ОП ИСАН И Е Союз Советских Социалистицеских Республик6702/604/23-01.08. 72 С 103/30 Гооудвротаенний номнтет Соввта Инннетроа СССР оо делам нзаеретеннй и отнритнйтень 4 б) Дата опубликования описания 11.0 Иностранцы Дил и Брайант Леонидас Волворт (США) Иностранная фир мерикан, Цивнамид Камна) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФТАЛИМИДОКИСЛОТ ИЛ ГАЛОГЕНАНГИДРИДОВ, АМИДОВ ГИДРАЗИДОВ ИЛИ СОЛЕЙ ГИДРАЗИДОВ, ЭФИРОВ ИЛИ НИТРИЛОВ 2Изобретение относится к способу лоция новых производных фталимидокиобшей формулы К и йа - С - С 4-а С 4-С -циклоалкил, кот замешен метилом; пунктирная линия связь при условии, ч есть одна двойная генангидридов, амидо солей гидразидов, еф которые могут найти ве агентов, регулирвилг, 1 ф1 е ,Й- С -ВООК Известна реакция циклических ангидридов дикарбоновых кислот с первичнымиили вторичными аминами или аминокислотами при нагревании с образованием,циклических имидов кислот 11.С целью получения новых производныхфталимидокислот, обладающих биологической активностью, предлагается способполучения фталимидокислот обшей формулы 1 или 3 основанный на известнойреакции и заключающийся в том, что фта- Ю левый ангидрид обшей формулы где% - водород или С . С - вл Х и Х - водород, галоген, С С кил, трифторметил, С -С-влкокси- эилокси-, дя- С -С 4-алкиламино- С влкилтио-. С 1 С 4.-алканоиламино- ил нитрогруппа при условии, что один и Х не водород; кил,ОЛаф ф 72) Авторы изобретения Робер означает двойнуюто в кольце нет илисвязь, или их галов, гидрвзидов, илииров или нитрилов,применение в качестуюших рост растений,20 622396 Таблица 6 Ой1И-С-С Йс 1ЭЗР 1 Ю ОЗ 204 172 173133 134129 130142,5-143,5 СН, СН(С СН(С) Пример 2 3, но заменяя хло фталимидо)-цикдоге ты хлорангидридам я в примере 19, по фталимидо)-пиклоге т. пл. 186-188 С гидрофталимидо)-ци т. пл. 150-152 С-,.боновую кислоту, т. пл. 159-161 С.П р и м е р 13. Аналогично примеру2, но с заменой кислоты, полученной впримере 12, Х-(3-хлорфталимидо)-никлогексанкарбоновой кислотой получают хлорангидрид 1-(1,2, 3,6-тетрат идрофталимидо)-1-циклогексанкарбоновой кислоты.П р и м е р 14. Аналогично примеруЗр но с заменой хлорангидрида кислотыполученной в примере 13, хлорангидридом 1-(3-хлорфталимидо)-циклогексанкарьбоновой кислоты получают 1-(1,2, 3,6(3-хлорфталимидо)-с-изопропид Е+метилацетамида получают 1-(3,4,5,6-теьрагидрофталймидо)-1-пуклогексанкарбонитрил, тпл. 55,5-56,5 С.П р и м е р 16. Аналогично примеру3, но с заменой аммиака метиламиномполучают 1-(3-хлорфталимидо)- И -метил-1-пиелогексанкарбоксамиду т, пл. 163 р 5о170 С, а реакциейхлорангидрида 1-(Зацетамидофталимйдо)-пиклогексанкарбоньвой кислоты с метилвмином получают1-(3-ацетамидофталимидо)- Я -метилциклоогексанкарбоксамид, т. пл. 205-207,5 С.П р и м е р 17, Получение 4-хлор-(3-ме тилфталимидо)-1-циклогексанкарбоксанилида,К раствору, содержащему 13,16 г соответствующего хлорантидрида кислоты в 125 мл ПФ, прибавляют по каплям, перемешивая при комнатной температуре, раствор, содержащий 1,0 г И-хлораналина в 75 мл ТГФ, Через ЗО мин смесь фильтруют, фильтрат выпаривают, остаток кристаллизуют из апетонитрила и получают целевой карбоксанилид т. пл. 208,5.ь 209 С. П р и м е р 18. Аналогично примеру 1 А, но заменяя 3-хлс: рт,евый ангидрид ангидридом циклогексн,2-дикарбоновой кислоты и ангидридом 4-метилциклогексан- -1,2-дикарбоновой кислоты, получают 1-(гексагидрофталимндо)-циклогексанкар-о боно:ую кислоту, т, пл, 135-136 С (то" луол), и 1-(4-метилгексагидрофталимидо) -циклогексанкарбоновую кислоту,от. пл. 9297 С (ксилол).П р и м е р 19. Аналогично примеру 2, применяя 1-(3- хлорфталимидо)-циклоГексанкарбоновую кислоту, получают хлор- ангидриды 1-(гексагидрсфталимидо)-циклогексанкарбоновой кислоты или 1-(4-метилгексагидрофталимидо)-циклогексанкар боновой кислоты. О. Аналогично примеру рангидрид 1-(3 хлор ксанкарбоновой кисло и кислот, полученными лучают 1-(гексагидроксанкарбоксамид, , и 1-(4-метилгексаклогексанкарбоксамид,) о (г) И - С - БООИ Составитель Т. Раевская ирзаджанова Техред 3. Фанта Корректравченко едактор Тираж 559 Государственного комитета С по делам изобретений и Мос.,;а, Ж, Раушская наб47 15ЦНИИП Подписное ета Министро крытий д. 4/5илиал ППП "Патент", г, Ужгород ул, Проектная, 4 Формула изобретения 1, Способ получения фталимидокислотобшей формулы где Ю - водород или С-С -алкил;Х и Х - водород, галоген, С -С -алкил, трифторметил, С-С - алкокси-, бензилокси-, ди- С-С -алкиламино-, С -С- алкилтис , С -С-алканоиламино- или нитрогруппа при условии, что один из Х и Х не водород;и Р д С аюСд а"алкил или Я Д Сею С- С -циклоалкил, который может быть замешен метилом;пунктирная линия означает двойную связь при условии, что в кольце отсутствует или есть одна двойная связь, или их галогенангидридов, амидов, гидразидов,или солей гидразидов, эфиров или нитрйлов, о т л и ч а ю ш и й с я тем, что фталевый ангидрид общей формулы,/где Х, Х и В имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы.КН, СЯМ СООН (ч ),где Р и л имеют указанные значения, при нагревании с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде галогенангидридов, амидов,гидразидов или солей гидразидов, афировили нитрилов.2. Способ по и, 1, о т л и ч а юш и й с я тем, что процесс проводятв среде растворителя в присутствии основания при 100-175 С.оЗ.Способ поп. 1 отличаюш и й с я тем, что процесс проводятпутем оплавления реагентов при 1 80210 С,Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе:1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Химия", 1968, с. 452,фО П О,или1 622396растворителя, например ТГФ эфира, диоксвнв, бензола, хлороформа н т.п., при повышенной температуре.Соли гидразиния ряда тетрвгидро- игексагидрофталимида получают таким же способом.где Х, Х иФ/ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с сое динениемойцей формулыйи сй м соотггде Ри 9 имеют указанные значения, при нагревании с посчедующим выделением целевого продуята в свободном виде или в виде галогенангидридов, амидов, гидразидов или сопей гидразидов, эфиров или нитрилов.Предпочтительно процесс проводить в среде растворителя, квк толуол, ксилол, диметилформамид и уясусная кислотао в присутствии осномния при 100-175 С,Можно процесс. проводить итем оплавления реагентов при 186-210 С.При получении производных фталимидокислот кислоты первоначально переводят в галогенаигидриды путем галогенирования, применяя такие агенты, как хлористый тионил, бромистый тионил, пятихлористый фосфор, и процесс предйочтнтельно проводят в присутствии растворителя, например апротонного. ароматического или хлориромнного углеводорода, как бензол, ксилол, толуол, хлористый метилен, хлороформ и днхлорэтан.Полученные таким способом хлорвнгидриды или бромангидриды кислот могут быть превращены в соответствующие амиды реакцией с аммиаком, дкалкиламндом или диалкилгидузином при температуре от -20 до +Я 5 С, предпочтительно от 10 до +15 С, путем растворения галогенангидрида кислоты в растворителе, например ацетоне, или смешиваюшийся с водой простой эфир, например тетрвгидро фурвн (ТГФ), диоксан и т.пприбавляют к водному раствору амина Кроме того, 45 амин может быть прибавлен непосредственно к раствору галогенвнгидрида яисло 1 ы в среде указанных растворителей щви в среде апротонного растворителя,ример толуола или хлороформа.Аналогично эти реакции могут быть использомны для приготовления (тетрвгидрофталимидо)-вцетамидов и (гексвгид рофталимидо)-ацетамидов с использованием в качестве исходного материала у хлорангидрида кислоты.В случае получения галогенида гидрвзнния амид может быть подвергнут обработке гвлогенидом алкила в присутствииП р и м е р 1. 1-(3-хлорфтвлнмио)-.циклогексанкарбоновую кислоту полу ают по схеме:Метод А, Смесь, состоящую из 1 кг1-аминоциклогексвнкарбоновой кислоты,1,275 кг ангидрида 3-хлорфталевой кис"лоты и 91 мл триэтиламинв в 6,3 л толуола, перемешивают и нагревают 20 чпри температуре кипения с обратным холодильникомс ловушкой Оинв-Старка.Зв это время в ловушке собирают 154 мловоды, Раствор охлаждаот до 0-5 С, фильтруют и получают целевую кислоту, выход77%,т. пл, 193 194 С.Метод Б. Тщательно размещеннуюсмесь, состоящую ." 4,56 г ангидрида3-хлорфтвлевой кис.еды и 3,58 г 1-вминоциклогексанкарбоневой кислоты нвгре 9вают при 210 С де прекращения выделе-ния водных паров, охлаждают, растворяютв кипящем ацетоне и нерастворимые вещества отфильтровывают. Ацетон удаляютиз фильтрвта и кристаллический осадокпереносят при помощи эфира в фильтровальную воронку и сушат на воздухе, По-.лучают целевую кислоту, аналогичную кислоте, полученной по методу А.Метод В. Смесь, состоящую из 91,3 гангидрида 3-хлорфтвлевой кислоты н7 1,6 г 1-амнноцяклогексанкврбоновойкислоты в 1 л уксусной кислоты, нвгремют 21 ч при температуре кипения собратным холодильником, затем растворитель удаляют при пониженном давлении,я остатку прибавляют 250 мл толуола ирастворитель снова удаляют в мкууме,Остатоя нагревают в 1 л ацетона и нерастворимые вещества отфильтровывают,Растворитель отгоняют, остаток переносят в фильтровальную воронку при помощи эфира и сушат на воздухе. Получаютцелевую кислоту, идентичную кислоте,полученной по методу А,622396 Метод Г, Смесь, состоящую и 9,13 г ангидрида 3-хлорфталевой кислоты и 7,16 г 1-аминоциклогексанкарбоновой кислоты в 100 мл диметилформамида, нагревают 24 ч при 1 емпературе кипения с обратным холодильником, охлаждают, выливают в ледяную воду, твердое вещество отфильтровывают, промывают во дой, сушат на воэдухе, перекристаллиэовывают иэ 95%-ного этанола, фильтруют, удаляя нерастворимые вещества, и полу чают целевую кислоту, идентичную кислоте, полученной по методу А.В табл. 1 приведены фталимидокисло ты общей формулы 1, полученные анало гично методам А-Г. Таблица 18Продолжение таблицы 1 622396 оТ. пл., С Метод Р асти оритель или В ,2 А 3-Ь" 4- ЬеА 4-ОСН Н А . З-СЕ, 5-СЕ А 3-СЕ 6-СЕ Ксилол 210-212 .. То же 136"138 102-105 183-184И 187-192 209-219 А З-ОС Н6-ОС Н Л 4-СН8-СН я-,То же 210 218 Толуол МаслоКсилол 143 р 0-149,8 То же 179-182 196,0 202,8 20.3,0 203,8 1( 204 208 Толуол 201-208 163,0 163;8 П р и м е р е. Получение ииоренгнн., рида 1(3-хлорфталимидо)-циклогексанкарбоновой кислоты.В колбу обьемом 13 л йомешают 1,5 кг 1-(3-хлорфталимидо)-циклогексанкарбоновой кислоты и 7500 мл бензола, смесь перемешивают, нагревают до кап ния и по каплям прибавляют 696 г хло рнстого тионила, затем нагревают еше , ч. Обьем раствора уменьшаетса напоч 3-НОн(сн ) (Сн,) (сн ) (сн ) ловину, фильтруют и остаточный растворитель удаляют при пониженном давлении. Получают целевой хлорангидрад кислоты, который употребляют для получениа 4 О карбоксамидов без дополнительной очистки,В табл. 2 приведены хлорангидриды кислот, полученные аналогично примеру2 и употребляемые непосредственно, без дополнительной очистки, Стррение их под-. тверждено ИК-спектроскопией. О Табли ца 2 М у(СН ) (СН ) (СНа)т (СН) Ф СН 3 СН СН(СН ) СН СН(СН )СН С 1. СЬ Н СН СН(СН ) СН СН СН(СН ) 3-ОСНС Н 6-СН 3 вСН3 ОС Н3-ССЕ3-ЭС Н ЮП р и м е р 3. Получение 1-(3-хлорфталимидо)-цикл огексанкарбоксамида.Раствор, содержащий сырой хлорангидрид, полученный в примере 2, растворяют в 8 л ТГф и охлаждают до 10-18 С.о Через перемешиваемый раствор барботиы руют газообразный аммиак до тех пор, дока иэ колбы не начнет удаляться избыток аммиака, Смесь перемешивают еще 15 мин и фильтруют. Твердый осадок тщательно промывают водой, удаляя неорПродолжение таблицы 2 ганические соли, и сушат на воздухе, Фильтрат, в котором присутствует ТРЭ, выпаривают при пониженном давлении и остаток объединяют с веществом, высушен; ным на воздухе, нагревают до кипенияо в 3 л толуола, охлаждают до 10 С,фильтруют и получают 1,2 кг целевого продувта, т. л. 194-198 С. В табл. д приведены карбоксамиды,полученные аналогично примеру 3.Таблица 3 224 е 226137-138161 162187,5-189,П р и м е р 4, Получение 1-(3-хлорфталимидо)- М, М-диметилциклогексанкарбоксамида.Раствор, содержащий 7,43 г хлорангидрида 1-(3-хпорфталимидо)-циклогексанкарбоновой кислоты в 50 мл ТГФ, охлаждают до 1 ОС, при перемешивании через раствор до его насыщения барботируют газообразный диметиламин. Через 5 мин смесь фильтруют, удаляя соли, и из фильтрата удаляют растворитепь. Ос таток иристаплизуют из циклогексана и получают целевой продукт, т,пл. 135- 137 С.Аналогично примеру 4 получают 1-(фталимидо)- й, И -диметилцпклогексанкарбоксоамид, т, пл. 112-113 С и 1-(3-цнтрсфталимндо)- И, И -диме тилциклогексапкар боксамид, т.пл. 132,5-134,5 С.П р и м е р 5. Получение 2,2 диме=. типгидразида 1-(3-хлорфталимидо)-цикло 20 гексанкарбоновой кислоты,К охлажденному льдом раствору хлорангидрида кислоты в ТГФ прибавляют по каплям 2 экв 1,1-диметилгидразина, перемешивают 30 мин, твердые вещества 25 отфильтровывают и растворитель удаляю из фильтрата в вакууме. Остаток кр- сталлнзуют из ацетонитрила и получают целевой продук", т. пл. 184-185 С. П р и м е р 6. Получение хлористого 2- (3-хлорфталимидо)-циклогексилкарбонил 1-1, 1, 1-триме тилгидразипия.К диметилгидразиду, полученному в примере 5, в среде ТГФ прибавляют избы- З 5 ток йодистого метила и смесь нагревают 4 ч цри температуре кипения с обратным холодильником, Твердые вещества отфильгЬовывают и сушат на воздухе, получая етвертичный йодид, который превращают 0 ь хлорид, пропуская медленно 50%-ный ьоднсь этанопьный раствор соли в нисходящем потоке по анионообменной колонке из органической ионообменивающей смолы, иаходяшейся в хлоридной форме, 45 с выпариванием элюента. Остаток кристал; лизуют из смеси этанол-эфир, получаяо целевую соль, т.пл, 202-203 С.П р и м е р 7. Получение этилового и метилового эфиров 1-(3-хлорфталими до)-цикпогексапкарбоновой кислоты,. Избыток раствора диазоэтана в эфире прибавляют к раствору 1-(3-хлорфтапимидо)-циклогексанкарбоновой кислоты в ТГФ, смесь выдерживают 1 ч при комнат- ной температуре, промывают избытком водного раствора карбоната натрия и йромывают двумя порциями воды. Органическую фазу сушат и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из гексана и получаюто целевой этиловый эфир, т. пл. 70 7 1 С.Этиловый эфир можно получить также действием этанопа и/или пиридина на хлор- ангидрид кислоты, полученный в примере 2.Метпловый эфир 1-(3-хлорфталимидо); циклогексанкарбоновой кислоты готовят, нагревая 5,7 г ангидрида 3-хлорфталевой кислоты с 4,9 г метилового эфира 1-аминоциклогексанкарбоновой кислоты в 100,мл толуола, содержашего 2 мл триэтиламина, с ловушкой Дина - Старка в течение 24 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток расэворяют в эфире, кристаллизуют из смеси эфир-гексан и йопу%ают 5,7 г целевогоо метилового,эфира, т пл, 9 ОСП р и м е р 8. Получение оС (3 хлор-, фталимидо)-сС-изопропил-с-метилацетонитрила.К 60 мл безводного ТРЭ, перемешифо ваемого и охлажденного до 0 С, прибавляют по каплям 11,5 мп четыреххлористого титана в 15 мл четыреххпористого углерода, охлаждают и прибавляют 8,82 г о,-(3-хпорфталимидо)-Ю-изопропы-с(.- -метилацетамида в 50 мл безводного ТГФ, затем вводят 12,3 г триэтиламина в 20 мл безводного ТГФ, Смесь медленно нагревают до комнатной температуры и выдерживают в течение ночи. Затем к смесч осторожно прибавляют воду а экс трагируют тремя порциями эфира, Остаток кристаллизуют из смеси эфир-гексан и получоают 6,1 г целевого нитрипа, т.пп,71-72 С.Исходный амид может быть дегидратирован при помощи других реагентов, таких как пятиокись фосфора и хлорокись фосфора, в среде бензола, уксусного ангид рида и ангидрида трифторуксусной кислоты для получения того же продукта.Пр и м е р 9, В табл. 4 приведены 2,2-дизамещенные кислоты, полученные аналогично примеру 1 А, но с заменой ангидрида 3-хлорфталевой кислоты ангид ридом 3,4,5,6-тетрагидрофталевой кислоты. Растворитель - ксилол.(,), СН СН имидо)-пиклогексанкарбоновой кислоты.Целевые хлорангидриды кислот получаютв форме масел и употребляются непосредотвеин о, без дополнительной очистки, С тр оение их подтверждено ИК-спектроскопией. Таблица 5 или Я р СН СН(СИ )СН(СН ) СНСНЪ пользованием хлорангчдридов 1-( 3- -хлорфталимидо)-циклогексанкарбоновой55 кислоты,П р и м е р 10. В табл. 5 приведены хлорангидриды 2,2-двухзамещенной 2-(3,4,5,6-тетрагидрофталимидо)-уксусной кислоты, полученные аналогично при. меру 2, но с применением,1-(3-хлофтал(СН ) (СН ) (Снд) П р и м е р 11, В табл, 6 приведены 2,2-двузамешенные апетамиды, полученные аналогично примеру 3, но с ис 1