Способ получения амидов лизергиновой кислоты или их солей

Союз Советских Социалистических республик(32) 24.04,75 осударственный иоцитетСовета Мииистров СССРоо делам изобретенийи открытий 3) вн 53) УДК,04.78. Бюллетень1 5) Дата опубликования описания 29,03,78 Эржебет Маго, Йож1 йандор Иностранцыф Борщи, Ласло Тардош, Илдлек и Иштван Элекеш(ВНР)о странная фирмар Гедеон Ведьесети Дьяр РТ(72) Авторы изобретения ико Кираль,(71) Заявитель РихтеИЗЕРГИНОВ ЛЕ Изобретение относится к способу получения новых амидов лизергиновой кислоты или их солей, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.Известен способ получения амидов 1-метил д-лизергиновой кислоты и 1-метил,10-днгидро-д-лизергиновой кислоты общей формулы дигидрокс - или СН, - еакционносп оиновои ил кислот,шеуказангде Х и аты хло где В - алкил Сз - Са, включа мещенные алкил.группы Хи У - СН= группа, заключающийся в том, что собные производные 1-метил-д-лизе 1-метил,10-дигидро.д-лизергиново как азиды, смешанные ангидриды в кислот и серной кислоты, хлоргидр ридов подвергают взаимодействию с амином формулы: Нй, где В имеет вышеуказанные значения в среде инертных органических растворителей, таких как абс.хлороформ, метиленхлорнд, сероутлерод при температуре от 0 С до +5 С в присутствии третнчных органических оснований - пиридина или триэтиламина 11.Цель изобретения - расширение класса соединений, обладающих биологической активностью.Способ получения соединений формулы У - СН =С или - СНг - СН - группа,1водород илн метил,В, - выбирают из группы радикалов фор мулы: 1 Ч, Ч, Ч 1, Ч 11, Ч 11, и 1 Х: 9ВКН ИН)д 3 (Ж) Ж51- ЮН 15 ф) - МН о 3 где п - целое число от 1 д В - Н или метил, В - галоид, метилмеркапто ксигрупп В э - аллильная группаХУ, - СНз - СН - или - Спа, или их солей,заключающийся в том, что карбоновуюобщей формулы0 НСН - групислоту)х М - 6 Н где Х - У - имеют вышеуказанные значения,или ее реакционноспособное производное такое, каксмешанный ангидрид, образуемый с трифторуксусной кислотой или с серной кислотой; азид илипентахлорфениловый сложный эфир, подвергают / взаимодействию с амином общей формулыВ,-Н (Ш)45где В, - радикал из группы формул: 1 Ч, Ч,Ч, Ч 11, Ч 11 или 1 Х, приведенных выше.В случае, когда в качестве исходного соеди.нения используют смешанный ангидрид карбоновойкислоты формулы Н и серной или трифторуксус.ной кислоты процесс обычно проводят в среде беэоводного ацетонитрила при температуре от 0 С до- 10 С, В случае, когда в качестве исходного соединения используют азид карбоновой кислоты формулы 11,процесс проводят в среде разбавленной 55о осоляной кислоты при температуре от 0 до 5 С вприсутствии нитрита натрия, В случае, когда в качестве исходного соединения испольуют сложныйпентахлорфениловый эфир карбоновой кислоты, процесс предпочтительно проводят в среде органичео 60кого растворителя такого, как хлороформ при ком 2-П р и м е р 3, Бималеат 3-(пирролид.пон.ил)-пропил -амида 1-метил,10.дигидрозергиновой кислоты,лн 5,53 г пентахлорфенилового эфира 1-метил 10-дигидролиэергиновой кислоты и 1,42 г й аминопропил) -нирролид-она, обрабатывают как описано в примере 1, Получают 3,9 г (75%) би. натной температуре, В случае, когда в качестве исходного соединения используют хлоргидрат хлорангидрида карбоновой кислоты формулы И, процесс проводят в среде органического растворителятакого, как хлороформ при охлаждении ледянойводой. Процесс получения целевых соединений проводят в присутствии третичного органического ос.нования такого, как пиридин.Полученный целевой продукт при иеобходимооти метилнруют с помощью йодистого метила в при.сутствии сильного основания, предпочтительно ами.да натрия,Для получения амидов 9,10-дигидро.лизергиновой кислоты проводят гидрирование промежуточ.ного целевого продукта с использованием в качест.ве катализатора РОС 1 г водородом под давлением50-60 атм в среде диоксана лри встряхивании.Полученные целевые соединения выделяют всвободном виде, или в виде солей. Для получениясолей используют такие кислоты, как малеиновуюили соляную.П р и м е р 1. Бималеат 3 (нирролидил он) -пропил -амида 9,10.днгидролизергиновойкислоты.5,39 г. пентахлорфениленового сложного эфира9,10-днгидролизергнновой кислоты, полученногопо известному методу, растворяют при непрерывномперемешивании в 100 мл безводного хлороформа,и по каплям лри охлаждении ледяной водой прибавляют раствор 1,42 г й. (З.аминопропил) пирро.лид-она в 10 мл хлороформа. Раствор перемешивают при комнатной температуре 1 час, а затемвстряхивают с 25 мл 1 оного раствора винной кис.лоты в воде, Экстракты объединяют и рН доводятдо 8 добавлением 10 о ного раствора гидроокисиаммония. Водный раствор встряхивают с 50 млхлороформа. Хлороформные фракции объединяют,высушивают сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в этано.ле и получают добавлением малеиновой кислоты,Получают 4,12 г (80%) бималеата 3- (пирролид"-он-ил) -пропил -амида 9,10-дигидролнзергиновой кислоты, т,пл, 174 - 176 С. а Я = - 420(о 0,5, в 50%.ном водном этаноле).П р и м е р 2, Бималеат 3 . (пирролид-он-ил) -пропил -амида лизергиновой кислоты.5,37 г пентахлорфенилового эфира лизергиновой кислоты и 1,42 г й. (3-аминопропнл).пирро.лид-она, обрабатывают как описано в примере 1,Получают 3,75 г (70%) бималеата 3 -(пирролидя6044935малеата 13. (пирролид.2" он 1 ф ил).пропил 1.амида1-метил.9,10.дигидролизергиновой кислоты, с т.пл,115-117 С, Ы = - 47 (с=0,5, в 50 о ном вод.ном этаноле),П р и м е р 4. Бималеат (2.тиазолин.2 ил)-амида 1.метил,10.дигидролизергшювой кис.лоты.а) Получение 1 метил.9,10.дигидролизергино.вой кислоты.20 г металлического натрия растворяют в1,5 л жидкого аммиака, затем добавляют 25 млэтанола и 26,8 г высушенной порошкообразной ли.зергиновой кислоты, Реакционную смесь перемешивают нри - 40 С 30 мин, За ходом гидрированняпрослеживают с помощью тонкослойной хромато. 15графин (на силикагеле) с использованием в ка.честве элюента - смесь хлороформа, воды и мета.иола в соотношении 10:1:5. Гидрированный про.дукт дает флюоресценции при УФ-облучении. Поокончании реакции, к смеси добавляют безводный 20метанол до исчезновения голубой окраски, а затемпо каплям прибавляют раствор 48 г йодистогометила и 50 мл безводного эфира. Смесь перемешивают еще 10 - 15 мин, а затем выпаривают досу.ха под вакуумом, Остаток увлажняют 50 мл эта. 25нона и разбавляют 150 мл воды, рН раствора до.водят до 7-8, при охлаждении, с помощью уксус.ной кислоты, 1-метил 9,10 днгидролизе 1 тгиновуюкислоту оставляют кристаллизовываться в холодиль.нике в течение нескольких дней, затем фильтруют, 30промывают водой и высушивают под вакуумом.б) Получение хлоргидрата хлорангидрида 1-метил,10-дигидролизергиновой кислотыф2,81 г высушенной 1-метил 9,10-дигидроли.зергиновой кислоты прибавляют медленно и при Зэохлаждении к 3,5 г пятихлористого фосфора,растворенного в смеси из 60 мл ацетонитрнла и60 мл треххлористого фосфора, Из раствора придлительном перемешнвании выпадает в осадок хлоргидрат хлорангидрида 1 метил,10-дигндролизерги. 40новой кислоты. Суспензию перемешивают прио0 - 5 С 30 мин, затем реакционную смесь выпаривают досуха под вакуумом, остаток суспсндируютв ЗО мл тетрагидрофурана, фильтруют, осадок пов.торно промывают на фильтре петролейным эфиром 45и высушивают при 40 С под вакуумом,в) Получение бималеата (2.тназолин-ил)./амида 1-метил,10.дигидролизергиновой кислоты,1,78 г хлоргидрата 2-амнно.2 тиазолнна рас.творяют в 200 мл хлороформа, а затем добавляют8,4 мл безводного хлороформа, Раствор охлаждаютледяной водой и добавляют 3,5 г хлоргидратахлорангидрида 1-метил,10-дигндролизергиновойкислоты, Реакция ацилирования завершается заодин час. Реакционную смесь выпаривают досухапри низкойтемпературе под вакуумом, остатоксуспендируют в 100 мл 1%.ной водной серной кис.лоты и 300 мл хлороформа, и рН смеси доводятдо 8 добавлением водного раствора гидроокиси ам 60мония. После встряхивания органическую фазу разделяют, экстракцию повторяют 4 раза по 50 млхлороформа. Объединенные органические экстракты сушат с сульфатом натрия, фильтруют н выпа.ривают досуха под вакуумом. Остаток очищаютхроматографически на колонке с силикагелем. Дляэлюирования используют смесь хлороформа, водыи этанола в соответствии 90:0,3:10, Соль получаютиз очищенного продукта добавлением спиртовогораствора маленковой кислоты, Получают 3,05 г(66%) бималеата (2.тиазолин-ил) амида 1-ме.тил,10.дигидролизергиновой кислоты, т.пл. 159 С.а 1 1 э = - 85,4 (с:0,5 в 597-ном водном раствореЗоэтанола.П р и м е р 5. Бималеат (2 -тиазолин-ил)-амида 9,10-дигидролнзергиновой кислоты.2,7 г днгидролнзергиновой кислоты и 1,7 г2-амино-тиазолнна обрабатывают как описано встадии в) примера 4. Получают 3,6 г (73%) би.малеата (2-тиазолиннл). амида.9,10-дигидролизер.гиновой кислоты, т,пл, 174 - 176 С. (а= - 53,4-оксипропил) амида лизергиновой кислоты.100 мл раствора, содержаьцего 2,81 г гидразида лизергиновой кислоты в 0,1 н. соляной кислоте,прибавляют к 10 мл 1 и, водного раствора нитританатрия, и но каплям при 2 - 5 при непрерывномперемешивании прибавляют 15 мл 1 н. солянойкислоты, перемешивают еще 15 мин при температуре от 0 до 5 С. Смесь нейтрализуют насыщеннымраствором бикарбоната натрия, экстрагируют 3 порциями эфира, общий объем которого составляет2 литра, Эфирные фракции объединяют, высушиваютбезводным карбонатом калия, фильтруют и принепрерывном перемешнвании прибавляют раствор1,32 г 3-аллилокси-оксипропнламина в 100 млизопропанола. Перемешивают прн комнатной температуре 4 часа, Реакционную смесь промывают во.дой, затем водную фазу дважды экстрагируют хлоро.формом по 50 мл и объединенные органическиефазы высушивают безводным карбонатом калияи выпаривают досуха, Сухой остаток растворяютв этаноле, получают соль малеиновой кислоты, Получают 3,6 г (72%) бималеата (3-аллилоксиф-оксипройил) -амида лизергиновой кислоты, т,пл.184 - 186 С. Ы = + 47,9 (с 0,5, в 50 Я номводном зтаноле)1П р и м е р 7. Бималеат (тиазол-ил).амида лизергиновой кислоты ,.3,72 моногидрата лизергиновой кислотысуспендируют в 20 мл безводного ацетонитрила,суспензию охлаждают до - 20 С при постоянном перемешивании, Раствор 5,46 г ангидрида трифторук.сусной кислоты в 20 мл безводного ацетонитриладобавляют по каплям так, чтобы не допустить повышения температуры выше - 20 С. После псремеошивании при - 20 С в течение 10 мин к прозрачному раствору прибавляют 1,3 г аминотназола ик полученной суспензии сразу по каплям добавляют 20 мл безводного пиридина. Реакционную смесьперемешивают при - 10 и 0 С в течение часа, при.ливают 500 мл хлороформа и рН доводят цо 8 добавлением 10;-ного раствора гидроокиси аммо.ния. После встряхивания водную фазу разделяют и экстрагируют хлороформом 4 раза по 100 мл,Объединенные органические экстракты высушива. ют сульфатом натрия и выпаривают досуха под ва.куумом. Следы пиридина удаляют двукратным добавлением толуола по 200 мл, затем перегоняют, Сухой остаток очищают хроматографически на ко. лонке с силикагелем. Смесь хлороформа, воды и 10 этанола в соотношении 90:1, 5:25 используют в качестве элюента. Из очищенного продукта получа.ют соль малеиновой кислоты в этаноле, Получают 4,0 г (83%) бималеата (тиазол-ил).амида лизер.типовой кислоты, т,пл, 148 - 150 С. а =- - 71,6 15 (сф 0,51 в 50%.ном водном этаноле).П р и м е р 8, Бималеат (тиазолф-ил)-амида 9,10.дигидролизергиновой кислоты.1,8 мл раствора РбС, приготовленного растворением 10 г РОС 1 в смеси 30 мл 2 н, соляной 20 кислоты и 200 мл воды, смешивают с раствором 3,7 г (тиазол- ил) -амида лизергиновой кислоты, приготовленного аналогично примеру 7, в 250 мл 40%-ного диоксана. Гидрирование ведут при комнатной температуре при давлении 60 атм при встря хивании до тех пор, пока смесь не перестанет поглощать водород, Катализатор удаляют из смеси фильтрованием, смесь выпаривают под вакуумом (тиазолил)-амид 9,10-дигидролизергиновойкислоты,экстрагируют из концентрированного рас- З 0 твора хлороформом 6 раз по 100 мл, после добавления 50 мл водного раствора бикарбоната натрия, Хлороформную фазу высушивают сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в спирте и добавляют малеиновую кислоту. Получа З 5 ют 4, г (85%) бималеата (тиазол.2-ил)-амида 9,10-дигидролизергиновой кислоты, т.пл, 169-171 С, а " = - 54,4 (сд 0,5 в 50 ком водном этаноле),П р и м е р 9. Бималеат (тиазол.ил)-ами-.У 40да 1-метил,10-дигидролизергиновой кислоты.Целевое соединение получают из (тиазол 2 ил)-амида 9,10-дигидролизергиновой кислоты, полу.ченного по методу, в примере 8, реакцией с амидомнатрия в безводном аммиаке, затем натриевуюсоль вводят в реакцию с йодистым метилом. Сыройпродукт очищают хроматографически на силикагеле,Соль малеиновой кислоты получают добавлениеммалеиновой кислоты в спирте, Получают 3,8 г (80%)бималеата (тиазол-ил).амида 1-метил,10-дигид 3 50ролизергиновой кислоты, т,пл. 118 - 120 С. а-амида лизергиновой кислоты,55Целевое соединение получают из 2,81 г гицра.зида лизергиновой кислоты и 1,45 г 5-аминохинолина по методу, описанному в примере 6. Получают 3,7 г (70%) бималеата (хинолин-ил)-амидализергиновой кислоты, т.пл. 118 - 120 С. а:+ 99,2 (с = 0,5, нг 50% ном водном эт 1 ноле. П р и м е р 11. Бималеат (1 -фенилпиразол-ил)-амида лизергиновой кислоты. Целевое сое.динение получают из 2,71 г лизергиновой кислотыи 1,6 г 1.фенил-аминопиразола по метоцу, описанному в примере 7. Получают 3,45 г (63%) бималеата(1 .фенилпиразол.5-ил).амида лизергиновой кислоты, т,пл, 170 - 172 С. а а+ 79,7 (с,5 в50%-ном водном этаноле),П р и м е р 12. Бималеат (2 "фтор.4-метилфенил)-амида лизергиновой кислоты,Целевое соединение получают из 5,37 г пентахлорфенилового эфира лизергиновой кислоты и 1,3 г2 фтор.4 аминотолуола по методу, описанному впримере 1. Получают 4,0 г (80%) бималеата (2.фтор-метилфенил)-амида лизергиновой кислоты,т,пл. 203 - 205 С. а= + 54,4 (с 0,5 в 50 о номводном этаноле),П р и м е р 13. Бималеат (3 -метилмеркап.то)-анилида лизергиновой кислоты. Целевое соединение получают из 2,7 г лизергиновой кислоты и1,1 г 3-метилмеркапто-анилина по методу, описанному в примере 7, Получают 3,7 г (75%) бималеата(3 -метилмеркапто) -анилида лизергиновой кислоты,т,пл. 162-164 С. а = + 51 (сф 0,5, в 50%.номводном этаноле),П р и м е р 14. Бималеат (4.мета.крезил)-амида 1-метил.9, 10-дигидрблизергиновой кислоты.Целевое соединение получают из 2,7 г лизергиновой кислоты и 1,24 г 4-амино-мета-крезола пометоду, описанному в стадиях а), б) и в) приме.ра 4. Получают 3,4 г (68%) бималеата (4.метакрезил)-амида 1-метил.9,10-дигидролиэергиновойкислоты, т.пл. 144 - 146 С. а= - 57,0 (сф 0,5)в 50 о ном водном этаноле).П р и м е р 15. Бималеат (4-мета-крезил).-амида 9,10 дигидролизергиновой кислоты.Целевое соединение получают из 2,7 г 9,10-дигидролизергиновой кислоты и 1,24 г 4-амино мета.крезола, согласно методу, описанному в стадии в) примера 4. Получают 3,5 г (70%) бималеата(4 -мета-крезил).амща 9,10-дигидролизергиновойкислоты, т.пл. 124 - 126 С. ао = - 47,6 (сз0,5, в 50 о.ном водном этаноле),П р и м е р 16. Бималеат (3 -метилмеркапто)-анилида 9,10-дигидролизергиновой кислоты,К 2,75 г 9,10-дигидролизергиновой кислотыв стеклянной трубке с футляром прибавляют40 мл 3-метилмеркаптоанилина и трубку запаивают в атмосфере азота. Стеклянную трубку с футля.ром помещают в баню и выдерживают при 150 С19 час, предохраняя от попадания света. В реакци.онную смесь приливают 300 мл ледяной воды ирН раствора доводят до 8 добавлением уксуснойкислоты. (Зф-метилмеркапто)-анилид 9,10-дигидро.лизергиновой кислоты экстрагируют из водной фа.зы,высушивают сульфатом натрия, фильтруют и,выпаривают, Остаток с удаленным растворителем очищают хроматографически на колонке с силикагелем. В качестве элюента используют смесь хлороформа, бензола и этанола в соотношении 40:30:10.604493 10 или что ормула изобретЧ,Ч 1,МН-СН -Н2ОН 45 1 до 3 целое число водород или ети Вг В 2 1алоид, метилмеркапто. и ок груп аллильнаяУ 1 -- СН 2 уппа, - или - СН Н 1,.06.71па,Тираж 5 ЦНИИПИ Заказ 1927/4 одиисное иал ППП "Патент", г., ул. Проектная, 4 Иэ очищенного продукта получают соль добавле.нием малеиновой кислоты в спирте. Получают 1,8 г(38%) бималеата (3 метилмеркапто).анилида9,10 дигидролизергиновой кислоты, т,пл. 174 в 1 СЫ= - 60 (с0,5, в 50%-ном водном этаноле). Способ получения амидов лизергиновой киы общей формулы Х и У -- СН=С - или - СН 2 В - водород или метил, В, - выбирают из группы фЧ или Х и хсолей, отличающийся тем,карбоновую кислоту обшей формулыФО Ягде Х - У и В - имеют указанные значения, или еереакционноспособное производное вводят во взаи.Модействие с амином общей формулыВ, - Нгде Вимеет указанные значения,в среде инертного растворителя в присутствиитретичного органического основания при температуре от - 20 С до 150 С .и полученныйпродуктвыделяют или в случае необходимости метилируют и/илигидрируют и выделяют в свободном виде или ввиде соли,2. Способ по п,1, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что в качестве реакционнослособного производного карбоновой кислоты используют смешанныеангидриды, образуемые с трифторуксусной кислотой или серной кислотой, азиды или пентахлорфениловые сложные эфиры.3. Способ по п,1, о т л и ч а ю ш и й с ятем, что в случае, когда в качестве реакционноспо.собного производного карбоновой кислоты используют смешанные ангидриды, процесс проводят всреде безводного ацетонитрила.4, Способ по и 1, о т л и ч а ю щ и й с я,тем, что в случае, когда в качестве реакционноспо.собного производного карбоновой кислоты исполь.зуют аэиды, процесс проводят в среде водной соляной кислоты.5. Способ по п 1, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что в случае когда в качестве реакционноспо.собного производного карбоновой кислоты используют пентахлорфениловые сложные эфиры, процесспроводят в среде хлороформа.6. Способ по п 1, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что гидрирование проводят в среде диоксанав присутствии катализатора-хлорида палладия притемпературе 15 - 25 С при давлении водорода 50 -60 атм,.Источники информации, принятые во вниманиелри экспертизе:Патент СНА 1 3583992, кл. 260 - 285.5,08