Способ полуучения пятициклических алкалоидов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Реслубпинри орите Тоаударстеенный комнтет Совета Инннатрае СССР по делан азобретеннй и открытей.76. Бюл 2) Авторы нзобретени остранцырэ Фарснлн и Эдмон Тороманоф Жульен Вариан Иностранная фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЯТИЦИАЛКАЛ ОИДОВ 21, а ие дВ гомозбурнамоиин, и процесс ве в четыре стадии В со способ получе Ь щей формулыствовавия спкалондов вникпойся ценнымидннениями зСеНО Оаклющющийся в том соединение общей форское что четырехцнк вают,щелочныобщей формулы 0 оорабалактама агент 5) Дата опубликования описан ние относится к области усовершенособа получения пятициклических апамина нли нзовинкамнна, являю.физиологически актнвнымн сое. Известен способ получения д - винкамина, исходя из де, гомоэбурнамонина, который окис.лаот в диоксизбурнамонин, а окислением послед.него получают два стереонзом:ра, при щелочном гидролизе которых образуется соответствующая 10 оксикислои, которую метилируют диазометаном и окисляют трехокисыо серы в де. винкамин.Однако сырьем для этого синтеза служит дВгомозбурнамонин, который получают довольно длинным путем, исходя нз триптамина и 2 - зтокси 15 карбонил . 2 зтилциклопентанона, что является неудобным и приводит к смеси изомеров н к низким выходам целевого продукта. Кроме того, по известному способу Ж. винкамин получают, исходя иэ пятициклического дВ - гомоэбурнамонн 2 на, и этот процесс состоит из семи стадий.Целью предлагаемого способа является устранение указанных недостатков и упрощение процесса,Для этого предложено в качестве. исходного вещества использсеать четырехциклическое соеди рб твин с изобретением описывает ния пятицнклических соединений об505365 20 19 1%Е, =893,см Макс 220 ммк 1%Е = 242 1 см,Макс 268 ммк 10 Это соединение идентично с винкамином, вьщеленным из ЧЬса М 1 пог., (+) Винкамин может бытьтакже получен следующим образом,14, 15- диоксо - 3 а, 16 а (20) . Егомоэбурнанобрабатывают смесью едкого кали н 95% - ногоэтилового спирта. После семичасового нагревания собратным холодильником смесь выпариваютдосуха, забирают водой и нейтрализуют при 0 Ссоляной кислотой и оставляют на несколько часов,а затем отделяют фильтрованием осадок 14 Р .20 "гндрокси а. карбокси - 3 а, 16 а (20) . эбурнана,или вннкаминовой кислоты, промывают его водойи сушат. Винкаминовую кислоту затем этерифици.руют диазометаном и получают (+) - винкамнн,идентичный с продуктом, полученным выше.25Пример 4, (-) Винкамин, Исходя из 1, 2, 3, 4,- Перемешивают в течение 1 час приблизительнопри 25 С в атмосфере азота. Избыток реагентовразлагают 37 см уксусной кислоты, а затем кон.центрируют перегонкой приблизительно до 300 см . 50Охлаждают до 25 С и оставляют в контакте итечение 30 мин прн этой температуре,Образовавшийся осадок фильтруютпромывают и сушат. Полученный сырой винкамин очищаютпутем образования эфира уксуснои кислоты, азатем разложением этого эфира триэтнламином.Получают 22,8 г (+) - винкамина: тля,(моментальное) 272 С; а + 41 (с 1%, ннрндин),Вычислено,% С 1,15; Н 7,39; Ю 7 Ю,Сг 1 Нг 64 гОэ (354,44), 60 0 .Способ получения пятициклических апкалоидов общей формулы 1 вают щелочным агенобщей формулы 1 П я получения Стадия В, 14, 15 диоксо - 3 а, 16 а (20) . Е .гомоэбурнан.Продукт, полученный в предыдущей стадии,смешивают с 600 см 40% - ного формалина,300 см воды и 300 см соляной кислоты и нагре.вают при 75 С в атмосфере азота, перемешивая втечение 20 мин. Затем раствор выливают на 2 кгльда, нейтрализуют медленным прибавлением 300 гкислого углекислого натрия. Прибавляют 500 смзхлористого метилена, а затем 100 г кислого угле.кислого натрия перемешивают в течение 15 мин, изкстрагируют хлористым метиленом, экстрактыпромывают водой и выпаривают досуха. Остатокхроматографнруют на силикагеле магния и злюируют хлористым метиленом,Получают 30,8 г 14, 15 - диоксо - 3 а, 16 а (20)-Е гомоэбуриана. Элюированием ацетоном рекупе.рируют затем 21,8 г исходного продукта.14, 15диоксо 3 а 16 а (20) . Е. гомоэбурнанимеет т.пл, 118 С.ИК - спектр показывает присутствие С - Огруппы еУФ - спектр: этанол - НС 80,1 н Найдено,%: С 70,9; Н 7,1; М 7,9.УФ - спектр: формула изобретенияо т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упроще.ния процесса, четырехцнклическое соединение об.щей формулы П.П 13 нитрозированнем которого получают оксииминовое соединение обшей формулы Ч й последнего агента регенерации кетона получают диоксбсоединение общей фор. которое подвергают взаимодействию с метилатом щелочного металла н получают сразу целевой продукт или обрабатывают соединение формулы Ч кислотным или основным агентом, образующим гидрокснльные ионы, и получают кислоту формулы Ч деиствию метилирующего ой продукт в виде рацемата й форме. которую подвергают агента и выделяют целе или в оптически активнПриоритет по прнзн 3 Я 3.70:Получение соедине кой форме10.09.70:получение соедине активной форме. омитета Совета Министров СССР505365 ат натрия ОН из преврашения проиэводное 1 Ч,регенерации кетона пение общей фор уппа в а может бь ым, так ка форму.мушественно жит от 1 до 5 т в присутсткил нитрита вая ггь книлажиданн преи одер т бутила, нит ствию с метилатом щеляют целевой каче ла.ильи основа голят шелочног ат или триамила ом пиклыДи Едород в полойе.ии 16 находятся вннию к другому,253 т, исходя из 1415. гидроксиимино лыДи ет 61 мциетс зв одного 1 го прои дине ни ацией кет ю Ч произона иэ окси. е 1 Ч альде. бензой ным иноградной ев ули нов ой особу получаютм атом водороуппа в положенииа исходя из дин м предпсоля тительно в или серной 15 - гидроказом получа имино Е - го 14,15 - диок котором атом во зтилъная группа в п т бВ. изовинкароизводные индолотели которых 12 бженин цис один по о ются цис(2, 3 2,3 и 15 ошеполи зии образом производнь естители которых нии транс один пя трансиндолое индоло (2,312.6 Н,и 1- этил,о отношению к (2, 3а)Аналогичным гомозбур цис, назь нана с ва ются диые збцикло транс Е 60 ба 3 н итроэированием которого получают оксииминовое соединение общей формулыобработкой которого агентиз оксима получают диоксмулы которое подвергают взаимодей шапочного металла, после чего вь продукт известными приемами,Соединение формулы 1, в кото сочленены в цис.положении, т,е, во нии 3 и этильный радикал в положе цис-положении один по отноше соответствует д 6- винкамину 1 а.Соединение формулы 1, в кото сочленены в рс.положении, соо изовинкамину 1 б.Таким образом по этому сп (исходя из соединения 11 а, в котор да в положении 12 б и этильная гр цис - сочленены) сВ - винками соединения П ба) - хинолизина, зам находятся в положе другому, называютс-хииолизин,Производные збурнана или Е соединением циклов Д (Е) цис.эбурнан или цисЕ - гомоэбурна Аналогичным образом произво или Е - гомоэбурнана с соединени4Превращение четырехциклического соединения 11 в лактам 11 производится преимушественно в присутствии сильного шелочного основания, например гидрида, амидметалла или алкоголята щелочно. го металла, причем употребляют предпочтительно третичный алкоголят щелочного металла - триами. Следующая стадия, состояш лактама 1 П в гидроксииминов состоит в том, что метилено положении лактамного карбо нитроэирована, что является неолактамы с трудом образуют еноНитрозиров ание проводятдействием алкилнитрита (алкилатомов углерода), и реакцию првии щелочного агента, В качеупотребляют нитрит н.пропиларит трибутила или нитрит изоамишелочного агента употребляютак то гидрид или третичный алкметалла, гидрид натрия, трибутиатрия. В этих условиях получаю-оксогомоэбурнана, 14. оксоЕ- гомоэбурнан серии Д (Е) - циПереход от гидроксииминнок соответствующему диоксосоеводится классической регенерма, Для этого обрабатывают соегидным или кетонным реагентальдегидом, формальдегипом,кислотой, глиоксиловой кислоткислотой, Реакцию проводятприсутствии кислоты, напримеркислоты,Иэ 14 . оксоэбурнана таким обр-Е. гомоэбурнан. Превращение диоксо соединения Ч в конечнын продукт 1 производят обработкой соединения Ч метилатом щелочного металла, например метилатом натрия или калия, при э 1 ом превращают цикл Е гомо в цикл Е с шестью цепями, имеющим в положении 14 желаемые функции ОН и СО,СН, со стереохимией, соответствующей стереохимии естественного винкамина,в том случае, когда работа. ют в серии Д (Е) . цис, или со стереохимией соответствующей стереохимии иэовинкамина в случае работы в серии Д (Е) транс,Образование в этой фазе исключительно или преобладающе только одного иэомера представля. ет большое преимущество, так как исчезает необ. ходимость длинных и трудных очищений, Если обрабатывать соединение Ч кислотным или щелочным агентом, образующим щдроксильные ионы ОН, например гидроокисью щелочного или цепоч ноземельного металла - едким кали илл едкимрием, то получают соединение обШей формулы Ч 1КОв виде кислоты, которую затем превращают в сложный эфир. обычным способом, например дей. ствием диазометана, для получения метнлового эфира формулы .Переход от соединения Ч к соединению 1, осуществляют либо прямо, либо посредством соединейия Ч 1, Это превращение цикла с 7 цепями в цикл с 6 цепями происходит благодаря разрыву лактамовой. связи ч - (, а затем образованию новой связи меж. дунндольным азотом и углеродом кетонной группы или же благодаря перегруппировке бензилового типа.Применение способа изобретения к оптически деятельным соединениям позволяет получить оптически активные конечные продукты и в частности (+) винкамин, идентичный с алкалоидом, выде. ленным, например из Часа пилотЭтот способ позволяет также получить (-) - винкамин, являю щийся оптическим антиподом (+)винкамина.Применение способа изобретения к энантиоме. ру,цис.- 1, 2,3,4,6,7,12,12 б. октагидро- этил 1карбометоксиэтидиндоло(2, 3а)хинолизина (Иа) позволяет получить оптически активный винкамин, причем получают в зависимости от выбранного энантиомера либо (+) . нинка. мин, исходя из энантиомера 12 б а . Н 1 а - эшл, . либо (-) винкамин, исходя из этантиомера 12 б д.Я. 1 3. зтидЭпимеры цдс- и транс - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б. ,октагидро. 1- зтил - 1 карбоксизтнл . 4. оксоиндоло (2,3 а) . хинолизина получаются омы. пением смеси зпимеров 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б. октагидро -1 - зтил. 1- карбометоксизтил 4. оксоин доло (2, 3 а) - хинолизина и могут быть отделе. ны, например простой дробной кристаллиэаци ей, Разложение цис-нзомера производят образова нием соли с оптически активным основанием, диастереоизомерные соли разделяют обыкновенны. ми способами, в частности дробной кристалли. задней выделением каждого из этих двух оп. тических антиподов цис - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б. "октагидро 1 - зтил - 1 - карбоксиэтил 4 . оксоиндоло (2, 3 . а) хинолизина кислотной обработкой соответствующей соли. рвэьединением иэомеров цис. и грамс . (2, 3 а)линолнэина, раздвоением цис 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12,д 12 б. октагидро. 1. этил 1. карбоксиэтил 425 аоксонндоло (2, 3 а) хинолизина на егооптические антиподы при помощи оптического ак.тинного основаюя, этерификацией энантиомера цис.1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 боктагидро 1 этил 1зо карбоксиэтнл4 оксонндоло(2, 3 а)хинолнэннв в энантиомер цис . 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12,,12 б. октагндро. 1. этил 1 карбометоксиэтил. 4 окссянаоло(2, 3 а) . хинолизина реакциейэтого последнего с пятисернистым фосфором Ья35 получения соответсзнующего энантиомера цис 1,2, 3, 4, 6, 7, 12, 2 б октагидроэтил1карбометокснэтил . 4тиоксоиндоло (2, 3 а)цанолизина и обессернваннем этого последнего в, энантиомер цис - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б октагидрощ . 1. этил - 1 карбометокснэтнлнндоло(2, 3. а)хииозилина,Сравнение кривых кругового дихроиэма двух полученных энантиомеров с кривыми кругового дихроизма (+)винкамина естественного происхождения позволило опознать в этой стадии, энантиомер, который имеет ту же конфигурацию, что и (+)винкамин. Этот энантиомер (левовращающий в диметилформамиде) в процессе синтеза приводит к (+) - вннкамину.Так как абсолютная конфигурация (+) винкамина известна, то можно сделать вывод, что этим левовращающим изомером является 1, 2, 3, 4, 6, 7,6-4 . оксо . 12 б а - индоло . (2, 3 - а) - хкнолнэин.Другим энантиомером, прав оврашаюшнм вдиметилформамиде, является соответствующее 1 р 5зтил - 12 5 Н . производное, и оно приводит при: продолжении синтеза к ( - ) - винкамину.Разделение изомеров транс. и цис. и раздвоениеиэомера цис в раннейзе синтеза позволяет полу.чить оптически активный винкамин. Для этого10превращают оптически активный цис 1, 2, 3, 4, 6,э 7 12 12 б. октагидро- этил - 1. карбоксиэтил."1этил 1 карбометоксиэтилиндоло(2, 3а)5хинолизнн, Применение способа по изобретению кэтому последнему соединению приводит к оптнчес.ки активному винкамину.Предметом заявки также является способ полу.чеиия (+) . винкамина или (-) - винкамина по20вьппеуказаиному способу омыление м 1, 2, 3, 4, 6, 7,,2, 12 б . октагидро . 1 - этил1. карбометокси. этил . 4 . оксоиидоло (2, 3 а) хинолиэина 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б . октощроаэтил1 фкарбометоксиэтил . 12 б а нндоло (2, 3а)5 -хииолиэин, употребляемый в качестве исходного продукта для приготовления (+) - вннкамина,получают омьщением 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 2 боктагидро - 1 . этил . 1 - карбометоксиэтнл 4. оксоиндоло - (2, 3. а) . хинолизина, разъединением 5 О изомеров ццс и транс - 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 2 боктагидро . 1. карбоксиэтил 4- оксоиндоло. (2,3 - а) - хинолизина раздвоением цис . изомер на оптические антиподы при помощи оптически актив. ного основания, выделением энантиомера 1, 2, 3, 4,6, 7, 12, 12 б . октагидро . 1 а . этил . 113-хинолизина, этерификацией этого последнего в 1, 23, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро . 1 а . этил . 1 ркарбометоксизтил - 4 . оксо 12 б а - индоло . (2, 3 а)хинолизин, реакцией этого последнего с505365 30 35 40 45 50 55 7пятисернистым фосфором для образования 1, 2, 3,-карбометоксиэтил . 4тиоксо 12 б а . индоло . (2,13 - а) хинолизина и обработка этого последнего агентом обессеривания.Способ предпочтительно выполняется следующим образом.А, Омыление производят обычным способом,действием гидроокиси щелочного металла, напри.мер едким натром или едким кали,Б. Разделение эпимеров цис и транс производят,например; простой дробной кристаллизацией, Эторазделение может быть произведено с помощьюсмеси щелочных солей, полученных омылением, доосвобождения карбоксильной группы кислотнойобработкой.Если употребляют едкий натр в качестве омы.ляющсго средства, то полученные зпимерные солинатрия могут быть разделены кристаллизацией одного изэпимеров в этаноле или в смеси этанола иводы, как то в 95 о.ном этаноле.В. В, роли оптически активного основания ис.пользуют, например, 5 . эфедрин, д . эфедрин,хинин, (д) а . фенилэтиламив,хинолин,Д ( - ) или2 (+) - трео 1 - и - ннтрофенил - 2 - И, й-диметиламинопропан - 1, 3. диол,Я (+). трео - 1я . нитрофениламинопропан . 1, 3 . диол или Е 1-)- трео5. амино 6. фенил. 1, 3диоксан.Г. Этерификацию полученной оптически активной кислоты производят метанолом и присутствииминеральной кислоты - соляной или еерной.вкачестве катализатора. Эта этерификация можетбыть также произведена диазометаном,Д. Реакция обессеривания производится припомощи никеля Ренея.Опьп 1, 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро 1-этил - 1 . карбометоксиэтилиндоло - (2, 3 а)-а) - хинолизин. Нагревают с обратным холодильником смесь, состоящую из 231,5 г триптамина, 371 гдиметилового эфира 4,- этил 4 - формилпнмелнновой кислоты, полученного известным способом и1160 см бензола, нагревают с обратным холодильником в течение 1 час, удаляя образовавшуюсяводу азеотропной перегонкой и перегоняют раствордосуха, в вакууме при 50 С, забирают остаток463 смэ уксусной кислоты, нагревают с обратнымхолодильником в течение 1,5 час и. перегоняютдосуха, Выливают остаток в смесь ЗОООем во.ды- льда и 231 см раствора едкого патра. Экстрагируют хлористым метиленом, промьвают водойорганические слои, заново зкстрагируют хлористьвметиленом промывные маточные растворы, сушатобъединенные экстракты над сернокислым магии.ем, фильтруют и перегоняют досуха. Забираютбстаток,этиловым эфиром уксусной кислоты, заморажнвают льдом в течение одной ночи, фильтру.ют под разрежением, промывают ледяным этило вым эфиром уксусной кислоты и сушат. Получают 366,2 г 1, 2,3,4, 6,7,12, 12 б- октагидро - 1- этил.-1 карбомегоксизтил 4 - оксоиндоло - (2, 3 . а)-хииолизина; т.пл. 135-140 С, Сольватация 5,3%,Маточные растворы этилового эфира уксуснойкислоты выпаривают досуха, забирают остаток 200 см уксусной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение 2 час, выпаривают досуха и выливают остаток в смесь 2000 см воды - льда из50 см раствора едкого патра, Эктрагируют хлористым метиленом, промывают водой органические слои, сушат над сернокислым магнием и перегоняют досуха. Забирают остаток этилацетатом, эамора.живают льдом в течение 4 час, фильтруют под разрежением, промывают ледяным этилацетатом и сушат, Получают еще 85,4 г.Стадия Б, 1,2, 3, 4, 6,7,12, 12 б- октагидро-хинолизин. При перемешивании в атмосфере азота 20 вводят в суспенэию 250 г 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б-октагидро 1 этил - 1 - карбометоксиэтил - 4 оксоиндоло . (2, 3 а) . хинолизина в 2500 см тетрагидрофурана, прибавляют 172,5 г пятисернистого фосфора и продолжают перемешивание в течез 5 ние 4 час при 25-27 С, фильтруют, прополаскиваютфильтр тетрагидрофураном и получают таким образом раствор А. Промывают тетрагидрофураном 1,250 кг никеля Ренея для удаления воды при перемешивании, дают декантировать и удаляют жидкость, находящуюся на поверхности. К приготовленной таким образом суспензии никеля Рснея прибавляют, при перемешивании и в атмосфере азота, предыдущий тетрагидрофурановый раствор А, выдерживая температуру при 25 С, .Оставляют в контакте 1,5 час, декантируют тетрагидрофурановый слой, промывают никель тетрагидрофураном, перегоняют в ва. кууме объединенные слои и сушат остаток при бОС. Собирают 181 г смеси двух изомеров. Пере. кристаллизовывают 176,5 г этой смеси в 3150 см кипящего метанола, фильтруют, охлаждают до 20 С при перемешивании и оставляют смесь в течение пяти часов при 20 С. Фильтруют под разряжением и сушат. Получают 68 г транс . производного 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - 1 - этил - 1- карбометоксиэтилиндоло - (2, 3 - а) - хинолизина, плавящегося при 149 С, который употребляют для приготовления изовинкамина,Концентрируют маточные растворы и охлажда. ют до 20 С, оставляют на 2 час при этой температуре, фильтруют под раврежением, перекристалли. зуют осадск в 600.смэ кипящего метанола, доводят до комнатной. температуры, фильтруют под разре. звиием и сушат при 40 С, Получают 45,8 г циспроизводного 1, 2, 3, 4, 6,7, 12, 12 б . октагидро . 1 этил - 1 - карбометоксиэтилиндоло . (2., 3 . а) .-хинолиэина, плавящегося при 140 С, который употребляют для приготовления винкамина,-(2, 3 - а) . хинолиэина представляет собой твердыйбесцветный продукт, плэвяиийся нри 14 о Г.Мол, вес 340,45.Вычислено,%: С 74.08; Н 8,8; гч 8,3,Ср, Н 2 рО ч 2.Найдено,%. С 73,9; Н 8,3; М 8,4,В ИК - спектре присутствуют полосы при 1718 и1740 ем , характерные лля СО-груггпы и полосы3495, 3436 и 3355 см , характерные пля МН.Цис . производное 1, . 3, 4. 6, 7, , 126 .-октагидро - 1 - этил 1 . карбометоксиэтилиндоло-(2, 3 . а) - хинолиэина также представляет собойтвердый продукт, плэвяшнйся при 140 С.Вычислено,%: С 74,08; Н 8,8; ч 8,23.Сгг НзвОг Р 2 (340,45),Найдено,%: С 74,3; Н 8,4; М 8,5.В ИК - спектре присутствуют полосы при 1727 и1736 см(С = О) и 3498 см (МН).Опыт 11, 1, 2. 3, 4, 6, 7, 1, 1 б октагидро - 1 а .этил . 1-карбометокси . 12 ба . индоло . (2, 3 . а) хинолизин.Стадия А, 1,.2, 3, 4, 6,7, 1, 1 б октагидро 1этил - 1 карбокси. 4 оксоиидоло - (2, 3- а) .-хинолизин. Разделение изомеров цис- и транс,Нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 час смесь, состоящую иэ700 г 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б . октагидро 1 - этил - 1 карбометоксиэтил - 4 - оксоиндоло . (2, 3 . а)хинолизина (полученного по способу, описанному встадии А примера 1), 158 г едкого натра (таблетки)4 2,8 л 95% - ного этанола. Фильтруют кипящуюсуспензию и промывают два раза осадок при помощи 350 см кипящего 95%-ного этанола,Обработка фильтрата. Получение цтс - изомера.Растворитель удаляют перегонкой. Прибавляют2,8 л воды к полученному маслянистому остатку.Перегоняют около 300 смэ смеси для полного удаления этанола. Полученный раствор охлаждают до20 С. Прибавляют 1,975 л 2 н, соляной кислоты иперемешивают в течение 2 час при 20 - 4 С,Осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат.Перекристаллиэацией из метанола получаютцис. 1, 2,3,4,6, 7, 12, 1 б- октагидро- этил. 1 карбоксиэтил - 4 оксоиндоло - (, 3 . а)-хинолизин с выходом около 45 Л, т.е. 90% поотношению к цис . иэомеру, находягцемуся в исходном продукте; т,пл. 264 С,Вычислено,%, С 70,56; Н 7,10; 4 8,23.С 2 о Н 4 й 2 Оэ (340,41) .Найдено,%: С 70,6; Н 7 М 8,3,Обработка осадка. 11 от 1 учсгпс трал . иэомера.Осадок забирается водой и полкисляется 1 н. соляной кислотой до рН 1. Вьпеляют фильтрацией иперскристаллиэацией из метанола гран . 1, "., 3, 4,гб, 7, 1 , 12 б октаг идро - 1 . Этил 1, . б октагидро ) антил . 1 карбоксиэтил 4-оксоинлоло. (, 3. а) . хинолизина.О К раствору, содержащему 263 г В- эфендрина в1,45 л лихлорэтана, прибавляют 525 г цис - иэомера,полученного на предьгдушей стадии, а затем 380 смпихлорэтана. Нагревают с обратным холодильни.ком при перемещивании и перегоняют около15 380 см днхлорэтана, Охлаждают до 25 С, воэбужлают кристаллизацию скоблением и оставляют втечение О час при О С. Полученньгй осадок выде.ляют фильтрацией.Обработка осадка, Осадок - это правоврашаю.о шаяся соль а 1,.," + 137 + 3 (с 1%, диметилформ.амип) . которую обработкой раствором соляной кис.лоты приводят к соответствующей правоврашаюшей кислоте; а + 235 + 3 (с = %, диметил.формамип) т пл около 93 С25 Обработка фильтрата. К фильтрату прибавляют390 см водного раствора, содержащего 130 смконцентрированной соляной кислоты, Смесь пере.мешивают в течение 2,5 час при температуре около20 С. Отделяют образовавшийся осадок фильтра.Зо иней и получают 157 л левоврагцаюшей кислоты,т.е, ( - ) ццс 1, 2, 3,4,6,7, 12,12 б- октагидро. 1. этил - 1 - карбоксиэтил - 4 . оксоиндоло - (2, 3 .а)хинолиэин; т,пл,около 93 С (термическийдифференциальный анализ); а - 235 (с = г,55 диметилформа мил).Сравнение кривых кругового дихроизма с кривыми (+) - винкамина (оптически активньп 1 винкамин, природного происхождения) позволило заключить, что этот левоврашающий изомер имеетО конфигурацию, аналогичную с конфигурацией (+)- винкамина.Вышеполученный левоврашающий изомер - это1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - 1 а - этил - 13.. (2, 3 а) - хинолизин,Маточные растворы после фильтрации левовра.50 шаюшего иэомера выпариваются досуха. Остаток,перектристаллизованный из этанола, состоит из159 г исходной, рацемической кислоты, которуюможно снова раздвоить.Вращение плоскости поляризации соли ь. эфе55 прина 1, 2, 3, 4, б, 7, 12, 12 б . октагидро 1 а . зтил .- 1 д. карбоксиэтил - 4- оксо. 12 ба- индолу. (2,3. а) . хинолизина характеризуется величиной а- 154 (с = 1%, диметилформамид).Если вместо 1. эфедрина раздвоение произво 60 дят с помощью а - эфедрина, то на этот раз менееМакс. при 292 ммк Макс, при 301 ммк растворимой солью окажется соль левовращающей 1 Д. карбометоксиэтил. 12 б а - индоло - (2, 3 . а) .ся кислоты, т.е. соль а - эфедрина 1, 2, 3, 4, 6, 7, -хинолизина, Этот продукт характеризуется при хро.12 12 б. окт д 1 а тя карб ксиэ,ил матографировании в тонкомслое Вт. 0,39.4. оксо. 12 б а. индоло - (2, 3. а) хннолиэина, Опыт.1 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б . октагидро ..отличающаяся своей способностью вращать плос -этил. 1 а- карбометоксиэтил 12 бр - индоло - (2, 3 кость поляризации а - 137 + 3 (с = 1%,а) хинолизин.диме тилформамид). Исходя из 1, 2, 3, 4, 6 7, 12, 12 б - октагидооОбработка этой соли раствором соляной кисло- -1. этид - 1 а - карбоксиэтил4 . оксо 12 б рты приводит к 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б . октагидро . , индоло . (2, 3 . а) . хинолизина, полученного в-индоло - (2, 3 - а) . хянолизину,который идентичен в стадиях В и Г. примера 2, получают последова.с в ышеполученным продуктом, тельно;Стадия В. 1,2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро . 1 а 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагндро . 13 . этил этил - 1 Ц . карбометоксиэтил. 4- 12 ба - индоло - 1 й- карбометоксиэтил. 4. оксо б индоло(2, 3 - а)хинолизин. 32,4 г левовращающего 5, (2,3- а) . хинолизин;изомера, полученного в предыдущей стадии, вводят 1, 2 3 4 6, 7 12, 12 б - октагидро . 1. этил .в 130 смэ метанола, содержащего 4 г/л серной кис- -1 а . карбометоксиэтил - 4 - тиоксо - 12 б д - индололоты, Нагревают в атмосфере азота и при переме- - (2, 3 а) . хинолизин;шивании с обратным холодильником в течение 1 2 3 4 6, 7 12, 12 б. октагидро. 1 этил 2 час, после чего охлаждают до 25 Си нейтрализуют 20 1 а. карбометоксиэтил . 12 б- индоло. (2, 3 а) .1,2 ему пиридина.-а) . хинолизина; а - 205 1 3,5 ф (с = 0,5%, ,7, 12 12 б - октагидро - 1этил - 1карбометоксиэтанол); а - 2121,5 (с 1%, диметил. этилиндоло - (2, 3 - а) - хинолизина, полученногоформамид); т.пл, 152 С, а затем 161 С (Коф по способу, описанному в стадии Б опыта 1, вфлер) 30 140 см толуольного раствора триамилата натрия,р)зВычислено,%: С 71,17; Н 7,39; й 7,90. содержащего 1,45 г натрия на 100 см, при переме.шивании и в атмосфере азота. Перемешивают вНайдено,%: С 71,1; Н 7,4; Н 7,9. течение 10 мин при 21 - 22 С, выливают в растворСтадия Г.1,2,3,4, 6, 7, 12, 12 б октагидро -1 а. 10 г хлористого аммония в 300 ем воды. Экстраэтил. 11- карбометоксиэтил а. индоло. (2,3. а) 5 гируют толуолом, промывают органические слоихинолизин, водой, сушат на сернокислом натрие и перегоняют,7, 12, 12 б - октагндро - 1 а . этил - 15 карбоме Найдено,%: С 77,7; Н 7,8; ч 90.токсиэтил 4. тиоксо . 12 б а индоло- (2,3. а) 45 ИК - спектр показывает присутствие С - О.,хинолизина; а - 204 (с 1%, диметилформ. УФ-спектр в зтаноле:амид) Макс при 242,ммк Е = 538,Число омыления 157 мг КОН/г по теории 1 см151.1%Содержание серы 8,75% по теории 8,65%. 60 Макс при 268-269 ммк Е3 Б 1,Этот продукт характеризуется при хроматогра. смфиров анни в тонком слое й 0,7.1%Фильтрат медленно прибавляют к 1 кг никеля Перегиб у 273 ммк Е =337,Ренея (предварительно промытого тетрагидрофу.раном), при перемешивании и в атмосфере азота 1%приблизительно при 15 С, Оставляют контакти- Е 1 ВЗ,1 смровать в течение 1,5 час после окончания прибавления фильтрата. Никель отдеапот фильтрацией, 1%фильтрат упаривают досуха в вакууме. Получают Е 153,см173 г 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - 1 а . этил . 6 ц1%Е = 556, 1 см Макс при 259 ммк 1%Е =133, 1 см Макс при 307 ммк в этаноле - НС 3 0,1 н.:Макс при 216 ммк%Е = 551, 1 см 1%Е = 509, 1 см Перегиб при 220 ммк 1%Е = 588, 1 см Макс при 254 ммк 1%Е =165, 1 см Макс при 307 ммк Стадия В. 14,15диоксо . Е - гомоэбурнан - д 3,цис - изомер. Растворяют 6,78 г иис изомера 14- оксо - 15. гндрокснимино . Е - гомоэбурнана . д 6 в 34 см з 40%-ного формальдегида, 17 см воды и 17 см о соляной кислоты, нагревают раствор при 75 С в течение 15 мин и охлаждают, подщелачивают при. бавлением аммиака, экстрагируют хлористым ме. тиленом, органический слой промывают водой, су. шат над сернокислым натрием и перегоняют досуха. Остаток очищают хроматографическим способом и перекристаллизацией в эфире, получают цисизомер 1,38 г 14,15диоксо . Е - гомоэбурнана . дв виде твердного продукта желтого цвета, плавящегося при 158 С.13Стадия Б. 14- оксо - 15 - гидроксиимино. Б.гомоэбурнан дР, изомер - цис,Смешивают 12,2 г 14. оксо. Е. гомоэбурнана.дР, изомера . иис, 80,5 смз толуола и Зб,бсмнитрита трибутила, прибавляют 80,5 смз толуольного раствора триамилата натриязпйеюшего титр в1,7 г натрия на 100 см, и оставляют в контакте втечение 1 час при 24 - 26 С в атмосфере азота.Реакционную сьззсь выливают в раствор 25 г хлористого аммония в 300 см воды, экстрагируюттолуолом, промывают экстракт водой, сушат надсернокислым натрием и перегоняют досуха в вакууме. Остаток превращают в кашу при помощиэфира, фильтруют при разрежении, промывают зфи.ром и сушат. Получают 7,8 г иис - изомера 14 - оксо 15 - гидроксиимино - Е . гомоэбурнана - ЖУпариванием маточных растворов и перекристал.лизацией из эфира получают вторично 0,375 г.Это соединение имеет вид бесцветного твердогопродукта, плавящегося при 260 С.Вычислено,%: С 71,19; Н 6,87; М 12,44.СгоНгзОгйз (337 4)Найдено,%: С 71,1; Н 6,8; 8 12,8.уФ-спектр в этаноле: 1%Макс при 217 ммк Е =507,1 см14Вычислено,%: С 74,50; Н 6,87; М 8,69.СгоНггОгйг (322,50).Найдено,%: С 74,3; Н 7,1, М 8,5.Уф - спектр в зтаноле:Перегиб у 224 ммк Е =343,1 см 1%Е =459, 1 см Макс при 255 ммк О Макс при 305 ммк 1%Е = 123.1 смВ ИК - спектре отсутствует полоса, характернаярля ОН, имеются полосы 1728 и 1690 ем(С =О),щ Стадия Г. д- Винкамин.Растворяют 0,25 г натрия в 50 см метанола,доводят раствор до 25 С и прибавляют 0,50 г цис .изомера 14,15 - диоксо . Е - гомоэбурнана - д ватмосфере азота, оставляют в контакте в течение1 час прн мннй температуре, нейтрализуютприбавлением 0,65 см уксусной кислоты, перегоняют метанол в вакууме и забирают остаток водой,затем фильтруют под разрежением, промывают водой и сушат ьри 60 С. Получают 0,471 г д,- 2. -винкамина в виде твердого, бесцветного продукта,плавящегося при 265 С (блок Коффлера) и при239,5 С по термическому дифференциальнс 4 у ана.лизу,Вычислено,%: С 71,15; Н 7,39; М 7,90.30 Сг 1 Нгзйг (354,44)Найдено,%: С 70,9; Н 7,4; й 7,9,ЯМР - спектр показывает:Триплет эпц.а при 46; 53 и 61 гц;СООСНз при 229,5 гц;З 5 Угловой протон при 234 гц;ОН при 275 гц,Ароматиеское соединение при 426, 429 и449 гц. Масс. спектр и инфракрасный. спектр соответствуют спектрам естественного винкамина,40 Пример 2.д 6. Изовинкамин.Стадия А. 14 - оксо - Е гомоэбурнвн Жизомер . транс,Вводят в суспензию в ХЮ см тетрагидрофу.45 рана 4,2 г 50% - ного гидрида натрия в минеральноммасле и перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, прибавляют 20 г транс произ.водного 1, 2, 3, 4 6, 7, 12, 12 б. октагидро 1. этил1 . карбометоксиэтилиндоло - (2, 3 - а)50 хинолизина, полученного по способу, описанному вгидрофоб зперемешивают в течение 15 мин при 25 С. Получа.ют раствор 14 оксо . Е - гоьеэзбурнана, транс .изомер, который употребляют в данном виде в55 следующей стадии,Для выделения продукта выливают полученныйвыше раствор в водный раствор 40% - ного хлорис.того аммония, выпаривают тетрагидрофуран в вв.кууме, экстрагируют хлористым метиленом, сушат60 органические слои над сернокислым натрием я505365 16 15 1%Е =351, 1 см Макс при 267 ммк%Е =327, 1 см Перегиб у 273 ммк 1%Е =154, 1 см Макс при 293 ммк 1%Е =150, 1 ем Макс при 301 ммк 1%Е =361, см В этаноле - НСь 0,1 н.:Макс при 240 - 241 ммк Перегиб у 214 ммк 1%Е. = 565, 1 см 30%Е =354, 1 см 1%Е =349, 1 см Макс при 264 ммк Макс при 249 ммк 1%Е323, 1 см Перегиб у 269 - 270 ммк.%Е =125,Макс при 289 ммк 1%Е 182, 1 см Макс при 290 ммк%Е = 266 1 см 40 Перегиб у 263 ммк 1%Е =181, 1 см Макс прн 299 ммк%Е =124,1 см 45 Макс при 302 ммк В этаноле - чаОН 0,1 н.: 1%Е =811, 1 см Макс прн 229 ммк УЕ =194, см Перегиб у 277 ммк ЯЕ - 199, см Макс при 282 ммк перегоняют досуха, остаток забирают 50 ем мета. иола, затем выпаривают досуха н остаток превраща.ют в кашу прн помощи 60 см метанола, оставляют в контакте в течение 2 час, фильтруют под разреже. пнем н сушат при 60 С, Продукт очищают растворе. пнем в хлористом метилене и осаждением прибав. пением метанола и после высушнвания при 40 С, получают транс . изомер 13,4 г 14 - оксо . Егомоэбурнана . ОВ в виде бесцветного продукта, плавящегося при 132 С.Вычислено,%: С 77,88; Н 7,84; ч 9,08, Сзо Нг 40 зй (308 4)Найдено,%: С 77,6; Н.7,8; й 9,1.уФ - спектр в зтаноле: 1%Макс при 242 ммк Е =583,1 см Стадия Б: транс - Изомер 14 оксо . 15 .- гндроксиамино - Е- гомоэбурнан. дг.К тетрагидрофурановому раствору транс . изомера 14 - оксоЕ. гомоэбурнана . сФ, полученномузв стадии А, прибавляют 60 см нитрита трибутила и оставляют в контакте в течение 1 час 15 мин в атмосфере азота при 25 С. Реакционную смесь выливают в раствор 40 г хлористого аммония в 1500 см воды, перемешивают в течение нескольких минут и выпаривают тетрагидрофуран в вакууьк, после чего зкстрагируют хлористым метиле. ном, экстракт промывают водой, сушат над серно- кислым магнием и перегоняют досуха в вакумме, Остаток забирают 50 см метанола, выпаривают досуха, остаток превращают в кашу с помощью 100 ем метанола, оставляют на два дня в леднике, фильтруют под разрежением, промывают холодным метанолом и сушат. Собирают 0,45 г сырого продукта, кОторьте очищают перекристаллизацией зта.иола при 24 С. После высушнвання получаюттранс-изомер 14. оксо - 15. гидроксимино. Е. гомо.збурнан . Ю с выходом 57%, Соединение имеет вилтвердого продукта желтого, плавящегося при 226 С.Вычислено,%: С 71,19; Н 6,87; М 12,44,СзоНэ зОз йз (337,4)Найдено,%: С 70,9; Н 6,8; ч 2,4,Стадия В, 14,15 . диоксо - Е. гомозбурнан . с 1транс - изомер.Нагревают при 85 С смесь, состоящую из 2 гтранс - изомер 14 . оксо . 15. гидроксиимино: Е .-гомоэбурнана . М; 10 см 5 н. соляной кислоты и10 см 40% - ного формальдегида в течение 15 мин,Реакционную смесь выливают на лед, доводят дорН 10 прибавлением аммиака и экстрагируют хлористым метиленом, после чего фильтруют, сушатнад сернокислым магнием и выпаривают досуха,Остаток хроматографируют на силикагеле, смесьэлюируют хлористым метиленом - ацетоном(10 - 2) и выпаривают досуха. Получают 1,15 г14,15 . диоксо - Е - гомоэбурнана - дт, транс.нзомера, представляющего собой твердый продуктжелтого цвета, плавящегося при 143 С.Уф - спектр,в этаноле - НС 6 0,1 нПерегиб у 290 ммк Е =64, 1 см 1%Е =15, см Макс при 335 ммк 1%Е, "447,Йм Вычислено,%: С 71,15; Н 7,39; й 7,90.Сэ Нз 60 эйэ (354,44). 50Найдено,%: С 70,5; Н 7,2; й 7,9.В ИК - спектре присутствуют полосы ОН, карбо- Макс 253,5 ммк нила, С - С, третичного амина.Пример 3. (+) . Винкамин.СтадияА. 14 - оксо - За, 16 а (20) Е . 55Макс 307 ммкгомозбурнан,К 173 г 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 б - октагидро - 1 а этил - 1 р . карбометоксиэтил - 12 б а - индоло - (2, 3-а) - хинолизина, полученного по способу, описан.ному в стадии Г опыта 1, прибавляют 1025 емЭ Перегиб у 220 ммк 1%Е 470, 1 см 1%Е 139, 1 см Крестовой дихроизм:д Р 294ДЕ 260 - 26260 ДЕ 222 - 220- 3,81 + 7,7, +6,2,Стадия Г, 3 Иэовинкаминовая кислота . 6,Нагревают с обратным холодильником в течение8 час в атмосфере азота 1,1 г транс - изомера 14, 15 диоксо . Е - гомоэбурнана . 6 г, 100 см 95% - ногоспирта и 10 г едкого кали в таблетках, упариваютдосуха в вакууме. К остатку прибавляют 60 г льданейтрализуют 12 см соляной кислотой и 0,4 смуксусной кислоты и оставляют на 2 час, затемфильтруют при разрежении, промьвают остатокводой и сушат при 40 С. Получают 0,61 г 3-изовинкаминовой кислоты . 6 в виде бесцветноготвердого продукта, плавящегося при 247 С.ИК - спектр (вазелиновое масло); поглощениехарактерное ОН, йН и ОН - кислоты, присутствуетС - О группа при 1630 см ;Стадия Д, 6 ь. Иэовннкамин, К 2 см растворадиазометана в хлористом метилене прибавляют30 мг 3 - изовинкаминовой кислоты - 6 фи остав.ляют в контакте в течение 15 мин при комнатнойтемпературе. Избыток диазометана разлагают ук.сусной кислотой, Упаривают досуха в вакууме иполучают 3 . изовинкамин . 6 ев виде бесцветноготвердого продукта,ИК - спектр показьвает присутствие С - О при1730 и 1755 см ,С - Спри 1638 см ,ОНи -й, .дВ- Изовинкамин может быть получен такжеследующим образом.Нагревают при 85 С в течение 15 мин в атмос.фере азота 0,50 г транс - изомера 14оксо 15 гидрокснмино -. Е:гомоэоурнана6 е, 2,5 смэ 5 н.соляной кислоты и 2,5 см 40% - ного формальдегидаприбавляют лед и доводят рН до 10 аммиаком, после чего зкетрагируют хлористым метиленом,фильтруют, экстракт сушат над сернокислым магнием н перегоняют досуха, остаток забирают 25 смметанольиого раствора метилата натрия, содержащего 5 г натрия на 100 см и оставляют в контистев течение 1 час в атмосфере азота при 25 - 27 С.Избыток метилата натрия разлагают прибавлениемуксусной кислоты, фильтруют при разрежении, ос.таток промывают водой и сушат при 80 С. Получают 0,21 г 6 ь - изовинкамина, плавящегося при229 ф С. раствора триамилата натрия в толуоле, содержаше.го 19 г натрия на 1 л.Раствор перемешивают в течение 15 мин при24 - 25 С в атмосфере азота. Затем выливают ра.5створ в 1 л воды, содержащий 200 г хлористогоаммония, Отделяют органический слой и экстраги.руют водный слой толуолом. Экстракты объединяют, промьвают их водой до нейтральности, сушатнад сернокислым магнием и перегоняют досуха в Овакууме,Остаток перекристаллизовывают в этиловомэфире. Получают 89,4 г оптически активного Е- гомоэбурнамонина, соответствующего изомеру 14.мОксо. 3 а, 16 а (20) - Е. гомозбурнанз.Маточные растворы выпаривают досуха и под.вергают новой обработке триамилатом натрия. Таким образом получают второй выход 23,25 г 14 .оксо - За, 1 ба (20) - Е - гомоэбурана, идентичногос продуктом первого выхода; тлл. 151 С;й 1 " + 17,5 + 1 (с 1%,диметнлформамид) . Стадия Б. 14 - оксо - 15 - гндрокснимино Зй,р 16 й (20) . Е - гомозбурнан.Перемешивают 110 г 14 . оксо. Зй, 16 й- (20)25 Е - гомоэбурнана, 660 см толуола и 440 см нитрита трибутила. К полученной суспенэии прибавляют 670 см раствора триамилата натрия в толуоле, содержащего 19 г натрия на литр. Оставляют в контакте в течение одного часа при 21 - 22 С, а З 0 затем выливают смесь в 5,5 л воды, содержащей,138 г хлористого аммония, Перемешивают в течение 15 мин, отделяют толуольный слой и экстрагируют водньа слой толуолом. Экстракты объединяют, промывают водой до нейтральности, сушат их над сернокислым магнием и перегоняют досуха в вакууме. Получают 14 - оксо . 15 - гидроксиимино 3 й, 16 й - (20) . Егомоэбурнан. Этот продукт характеризуют хроматографиро 40 ванием в тонком слое В 0,22. Основа кизельгельЕ 254, растворнтель для элюирования хлористыйметилен - ацетон (5:1). Для очищенного продукта1 й 10 + 55 (с 1%, диметилформамид) .ИК - спектр пспсазьвает присутствие С - О, ОН и45 ароматической С - С - связи.УФ - спектр.Этанол - НС 0,1 н.: