Способ получения 1-(2-арил-2-гало-1-этинил)-1н-азолов

,07 У 25етика Н,В.(ВЕ) меси изоме индивидуальн эомеров, Прим ак противосу ыявления акт ых в медиые средсти в рядуинения. И ро ол(088.8)гетаг. Методынической химии225. нос учены новые с синтезтствую- аддукта при н ворит обходимости ле с выделе подходящеем целевог т(22(54) СПИСИБ ПОЛУЧЕНИЯ в ГАЛИ-ЭТИНИЛ) -1 Н-АЗИЛИВ (57) Изобретение касаетс 2-галоэтинил)-1 Н-азол виде терапевтическ ивноо не вобо оксичного к ного основа ого аддук смеси и ых изомеря 1 - (2 ов фор арилулы: низо ров или индивидуаль Испытания показываю лы обладают противо ов. е а(К) =СХА Н; К-Налкил ип Н= Я-МК-СН=М, где К- галоген; 1 - СН илий алкил, арил низпиоид; Аг - нафтален т, что нов судорожной кнос и могут быть испольчении распространенн 6 табл. ваны рм иен енил эпилеп ещенный гало ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИэамещенньп от одного до трех фенилом,галоидом, низшим алкилом, низшей алкокси группой, СЕ, ИИ, низшималкилом, замещенным фенилом, или тивных нетоксичных кислых аддуктов ведут галогенированием со щего азола или его кислог8322978 7 Т,пл С Основание илисоль Иэомернаяформа Соединение 57 145,0 124,2 НМО НВО,Е+2 2-С 1-4-НО, -С Н44-С 1-2-Р- С Нь СН 92,1114,1 Основание 59 НМО 60 125,9 ННО СН 61 Арнл я Р н 2 ка 1 а СсНъ 67 2,4-С 1 -С2-С 1,4-Р Х 10 1 О 10 Н Ь 8ФФ,4-С 1 -С Н 4-Г-С Нб2,4-Вг 38 2 5 Вг,2-С 1-С 5 СН НарЬ еоу 1 4-Вг а117 Составитель Г.ЖуковаРедактор И.Николайчук Техред Л.Серикова Корректор Л,Пилипенко Производственно-полиграфическое предприятие, г,ужгород, ул. Проектная, 4 СНО С НО Заказ 2882/58 Тираж 371 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5 118,6 111,61322Изобретение относится к новым 1 в (2-арил-гало-этинил)-1 Н-азолам, обладающим противосудорожными свойствами.ель изобретения - способ получения новых аэолов, обладающих ноными для данного ряда соединений свойствами.П р и м е р 1. Смесь иэ 1 О чв (2,4-дихлорфенил)-2-(1 Н-имидаэол 1-ил)-этанонмоногидрохлорида и 10 ч пентахлорфосфорана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и обрабатывают ледяной водой. Все нейтрализуют карбонатом калия и продукт экстрагируют дважды 2,2 -оксибиспропаном.Объединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превраща ют в нитратную соль в 4-метил-пентаноне.Соль отфильтровывают и кристаллизуют из этанола, что дает 5.1 ч (407) мононитрата (Х) - 1 - 2-хлор- (2,4-дихлорфенил)этенил - 1 Н-имидаэола; т,пл.161,4 (соединение 1).П р и м е р 2. К перемешанной смеси 20,2 ч мононитрата (2)-1 - 2-хлор-(2,4-дихлорфенил)этенил - 1 Н-имид- ЗО авода, 100 ч водл и 70 ч 2,2 -окси)биспропана добавляют 5 ч гидроксида аммония, Все перемешивают в течение 5 мин. Слои отделяют. Жидкую фазу экстрагируют 35 ч 2,2 -оксибиспропа на, Объединенные органические слои промлвают водой, высушивают, отфильтровьпэают и влпэаривают, что дает15,9 ч (Е)-в 2-хлорв (2,4-дихлорФенил)этенил 1-1 Н-имидазола; т.пл. 40 59,1 С (соединение 2).П р и м е р 3. К перемепэанной смеси 12,76 ч мононитрата (Е) в 1 в 2- хлор-(2,4-дихлорфенил)этенил 1 -1 Н имидазола, 120 ч воды и 70 ч 2,2 оксибиспропана добавляют 3,5 ч гидроксида аммония. Все перемешивают до однородного состояния. Слои отделяют. Жидкую Лазу экстрлгируют 35 ч 2,2 оксибиспропанв, Объединенные органические слои промлпэают водой, высушивают, отфильтровывают и выпаривают в вакууме, Остаток превращают в хлористоводородную соль в 64 ч 2-пропанола. Соль отииээьтроэлэвлют, промывают 2-проианоном и сушат в вакууме, что дает 8,5- ч мсэногпдрохлорида (7) в 1 в 2 вв (2,4-дихлорфенил)эте 9782ниэт 1 -1 Н-имидазола; т.пл.178,8 С (соединение 3)П р и м е р 4. Смесь 1 О ч моногидрохлорида 1 в (2,6-дихлорфенил)-2(111-имидаэол-ип)этанон и 20 ч пентахлорфосфорана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор разбавляют дихлорметаном и 300 ч воды добавляют по каплям за 1 ч. Все нейтра" лиэуют карбонатом калия. Продукт экстрагируют дважды дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают капиллярной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента дихлорметан. Чис" тые Фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в нитратную соль в 4-метил-пентаноне и 2,2 оксибиспропане. Соль отфильтровывают и кристаллизуют иэ 4-метил-пентанона, что дает 4,6 ч (403) моно- нитрата (Е+Е)-1 - 2-хлор-(2,6- дихлорфенил)этенилН-имндазола;т.пл.122,3 С (соединение 4) .Таким же образом получают соединения, приведенные в табл.1. П р и м е р 5. К перемешанной смеси 1,9 ч мононитрата (Е) -1 в 2- хлор-(2,4-дихлорфенил)этенилН- имидаэола, 50 ч воды и 75 ч трихлор метана добавляют 1,0 ч карбоната калия, Все перемешивают до получения прозрачного раствора (рН 8-9). Органический слой отделяют, высушивают,фильтруют и выпаривают. Остатокпревращают в хлористоводородную соль в 4-метил-пентаноне и 2,2- оксибиспропане и 2-пропанолеСоль отфильтровывают и высушивают, что дает 1,5 ч (867) моногицрохлорида (Е) - 1 - 2-хлор-(2,4-дихлорфенил) этенил - 1 Н-имидазола; т.пл.203,2 Ссоединение 24)П р и м е р 6. Смесь 30 ч хлористоводородного в (2-метоксифенил)-2- (1 Н-имидазол-ил)этанона и 60 ч. пентахлорфосфорана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником н течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют 600 ч. дихлорметана и доба,ляют 1 ОО ч. карбоната калия. Затем воду по каплям добавляют в течение 2 ч. Продукт экстрагируют трижды дихлорметаном, Объединенные экстракты суэцат, Фильтруют и выпаривают. Остаток очищают капиллярной хроматографией над силикагелем, ис 1322978 4пользуя трихлорметан в качестве эгпоента. Чистые Фракции собирают и элюент выпаривают. Ог.таток кристаллизуют из 22 -окгибиспропана, что дает 7 ч.(227) в 1,2-дихлор-(2- метоксифенил)этенил)-1 Н-имидазола;от,пл.101,4 С (соединение 25) .Таким же способом получают соединения, приведенные в табл.2. 10 П р и м е р 7.Гмесь 23 ч. 1 - (2- бром-хлорфенил) -2 - (1 Н - имидаэол- ил) - этанона, 23 ч. пентахлорфосфорана и 17 ч. Фосфорилхлорида перемеши. вают и нагревают в сосуде с обратным 15 холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют 260 ч. дихлорметана. тот раствор добавляют по каплям в течение 2 ч к раствору 300 ч. карбоната калия в 20 500 ч. воды. Все перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Продукт экстрагируют дважды(2,2 -оксибиспропаном. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в нитрата /ную соль в этилацетате и 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают и очищают обращенно-фазовой хроматографией над М 1 СЬгорег КР 18, исполь зуя смесь метанола, содержащего 0,17, И-(1-метил-этил)-2-пропанамина и воды, содержащей 0,57, ацетата аммония, ;65:35 по объему) в качестве элюента,35Первую фракцию отбирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в нитратную соль в смеси этилацетата и 2,2 -оксибиспропана. Соль отфильт/ровывают и кристаллизуют из 4-метил 2-пентанона, что дает 2,9 ч (107.) мононитрата (Е)-1 в 2-(2-бром-хлорфенил)-2-хлорэтенил 1-Н-имидазола; т.пл.162 9 С (соединение 36).45Вторую фракцию отбирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в нитратную соль в смеси этилацетата и12,2 -оксибиспропана. Соль отфильтровывают и кристаллиэуют из -метил- пентанона, что дает 3,3 ч. (117) мононитрата (2) -1 -2-(2-бром-хлорфенил) -2-хлорэтенил 1-Н-имидазола;т.пл.167,8 С (соединение 37),55Таким же способом получают:мононитрат (2) -1 - 2-хлор-(2,4 дибромАенил)этенил)-Н-имидазола;т.пл.162,4 С (соединение 38); мононитрат (Е) - -12-хлор- (2,4 дибромАенил) затенил- 1 Н-имидаэола;т.пл.70,4 С (соединение 39);мононитрат (2) - -12- 1,1-биАенил)-4-ил -2-хлорэтенил 3 -1 Н-имидазола; т.пл. 186,5 - 187,2 С (соединение 40);мононитоат (Е) -1-(2-(1,1 -бифенил 4-ил)-2-хлорэтенил - 1 Н-имидазола;т.пл.55,7-156,0 Г (соединения 41);мононитрат (7)-1- 12-хлор-(2 хлор-метилфенил) этенил 1 - 1 Н-имидазола; т.пл.153,6 С (соединение 42);мононитрат (Е) -1 -2-хлор-(2 хлор-метилАенил)этенил -1 Н-имидазола; т.пл.144,ч С (соелинение 43),Приме р 8,Смесь 20 ч.1 - (4 бром-хлорфенил)-2-(1 Н,2,4-триазол-ил)этацона, 40 ч. пентахлорфосфорана и 300 ч. 1,2-дихлорэтана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение ночи.,1 обавляют 300 ч, карбоната калия и650 ч. дихлорметана и осторожно покаплям добавляют воду до объемаприблизительно 1500 ч. Водную фазуэкстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промываютводой, сушат, фильтруют и выпаривают, Остаток очипают обращенно-фазовой хроматографией (жидкостная хроматография под высоким давлениемЖХВЛ) над У 1 Сйгорег КР 18, исполь.зуя смесь 757 метанола, содержащего0,17. М-(1-метилэтил) -2-пропанамина и257 воды, содержапей 0,5 Е ацетатааммония в качестве элюента.Первую фракцию (Е - изомер) отбирают и элюент выпаривают. Остаток крисоталлизуют из гексана при 0 С. Продуктотфильтровывают и высушивают в вао,кууме при 60 С, что дает 7,9 ч.(377) (Е) в 1 в (2-(4-бром-хлорфенил)2-хлорэтенилН,2,4-триазола;о,т.пл. 84,0 С (соединение 44),Вторую Фракцию (2-иэомер) отбирают и элюент выпаривают. Остатококристаллизуют из гексана при 0 С.Продукт отАильтровывают и высуошивают в вакууме при 60 С, чтодает 0,36 ч. (2) -1- 2 - 4-бром 2-хлорАенил) - 2-хлортгнил- Н,2,о,4-триазола; т.пл. 96,0 С (соединение 451,Аналоги гно иг.пользуя эквивалентные коли тества подход ппих игходныхматериалов, получают гоел пения, приведенные в табл, 3,5 13229Таким же способом приготавливают(Е)-1 в 2-хлор-(2,4-дихлоРфенил)- 2-(4-Фторфенил)этенил -1 Н-имидазол; т.пл.146,2 С (соединение 55).П р и м е р 9. Смесь 18,7 ч. 2- 1 Н-имидазол-ил)-1-фенилэтанона О 37,4 ч. пентахлорида фосфора и 240 ч.1,2-дихлорэтана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником. Смесь разбавляют дихлорметаном. Этот раствор по каплям в тече ние 2 ч добавляют к раствору 350 ч карбоната калия в 500 ч. воды. Перемепивание продолжают всю ночь. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объе диненные органические слои промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в нитратную соль в 4-метил-пентаноне. Соль отфильтровывают растирают в 25 порошок в 2-пропаноце, отфильтровывают ч кристаллиэуют из 2-пропанола. Продукт отфильтровывают, основание высвобождают раствором карбоната калия и экстрагируют трихлорметаном, 30 Экстракт высушивают, Фильтруют и выпаривают. Остаток очищают капиллярной хроматографией цад силикагелем, используя смесь метилбензола и эта,нола 98,5:1,5 по объему) в качестве элюента. Чистые Фракции отбирают и элюент выпаривают. Остаток превра. чают в цитратную соль в 2,2 оксибиспропане. После перемешивания в течение ночи соль отфильтровывают и 40 кристаллизуют цз этанола, Всему дают отстояться в течение ночи. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при 60 С, что дает 4 ч. (147.) моно- нитрата (2) в 1 в (2-хлор- Аенилэтенил) - 45 1 Н-имидазола, т.пл.144,0 С (соединение 56).Таким же способом получают соединения, приведенные в табл.4. Вторую Фракцию (Е-изомер) собирают и элюецт выпаривают. Остаток обрабатывают активированным древеспм углем, Последний отфильтровывают и фильтрат выпаривают, Остаток превращают в цитратную соль в не(большом количестве 2,2 -оксибиспропана ц гексана, Осажденный продукт перемешивают всю ночь, Его отфильтровывают (Фцльтрат отводят в сторону) ц сушат в пистолетной сушилке 55 50П р и м е р 10. Смесь 35 ч. в (22,4-дибромАснил)-2-(1 Н,2,4-триаэолцл)этацоца, 70 ч. пентахлорфосфораца и 180 ч, 1,2-дихлорэтана перемептивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч. После ох:;пжденил добавляют дихлорметан,акццоццую смесь по каплям н течениеч добавляют к раство 78 6ру 350 ч, карбоната калия в 500 ч. воды при перемешивании в течение ночи. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают до сухого состояния. Остаток превращают в нитратную соль в 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают (и отгребают в сторону) и Фильтрат концентрируют. К концентрату добавляют небольшое количеСТво азотной кислоты. Осажденный продукт отфильтровывают (фильтрат отводят в сторону) и очищают вместе с солью, которая была отделена в сторону, путем обращенно-Ааэовой хроматографии (ЖХВЛ) над(Ь 1)Стгорег КР 18, используя смесь 707 метанола, содержащего 0,1 Т М-(1-метил-этила-пропанамина и 307 воды, содержащей 057 ацетата аммония. Чистую фракцию отбирают и выпаривают элюент. Остаток кристал/лиэуют иэ 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и фильтрат, вместе с Фильтратом, который бып отведен в сторону, нейтрализуют карбонатом калия. Продукт экстрагируют трихлорметаном.Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают.Маслянистый остаток очищают капиллярной хроматографией над силикагелем, используя смесь метилбензола и этанола (99:1 по объему) в качестве элюента.Первую Фракцию (2-изомер) собирают и выпаривают элюент. Остаток обрабатывают активированным древесным углем. Последний отфильтровывают и Фильтрат выпаривают. Остаток превращают н нитратную соль в небольшом количестве 22 -оксибиспропана и гексана. Осажденный продукт перемешивают всю ночь, Его отфильтровывают и сушат в пистолетной сушилке при комнатной температуре, что дает 4,4 ч. (9) мононитрата (2)-в 12- дихлорв (24-дибромфенил) этенил 1 - 1 Н,2,4-триаэола. т.пл.98,1 С (соединение 62).при комнатной температуре, что дает первую фракцию 3,7 ч. (77) мононитрата (Е)-1 в 12-дихлор-(24-дибромфенил)этенил 1-1 Н,2,4-триазола, т.пл. 126,3 С (соединение 63).П р и м е р 11. Смесь 29,0 ч, моногидрохлорида 1 -(2-бром-метоксифенил)-2-(Н-имидазолил)этанола, 58,0 ч. пентахлорида фосфора и 360 ч. 1,2-дихлорэтана перемешивают и нагревают и сосуде с обратым холодильником н течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют дихлорметаном, Полученнь раствор по каплям добавляют в течение 2 ч к еремепанному раствору 300 ч, карбоната калия и 500 ч. воды. Перемешивание продолжают н течение ночи при комнатной температуре. Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Маслянистый остаток очищают капилляр. ной хроматографией над силикагелем, используя смесь метилбензола и трихлорметана (75:25 по объему) н качестве элюента, Первую фракцию отбирают и выпаривают элюент. Остаток превращают в нитратную соль н этилацетате,и 2,2 -оксибиспропане.Соль ,отфильтровывают и кристаллизуют из этилацетата,что дает после сушки при8 Э С в вакууме в течение ночи 0,7 ч. (17) мононитрата в (2-(2-бром- метоксифенил)-12-дихлорэтенил 1-1 Ноимидазола, т.пл.124,9 С (соединение 64). П р и м е р 12, Смесь 30,0 ч.2-(1 Н-имидазол-ил)-в (2-нафталенил)- этанона, 60,00 ч. пецтахлорфосфорана и 40 ч. 1,1,2,2-тетрахлорэтана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч, После охлаждения реакционную смесь разбавляют 260 ч. дихлорметана и добавляют 300 ч. карбоната калия. Затем 250 ч, воды добавляют по каплям за 2 ч. и последовательно добавляют больше воды. Перемешивание продолжают н течение ночи при комнатной температуре. Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промьнают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток переводят в нитратную соль н 2-пропаноле/и 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают и кристаллиэуют из этанола О 15 20 25 30 35 40 45 50 55(актиниронаццый дренесцый уголь), что дает 7,9 ч. (207) моцоцитрата (2) в 1- 2-хлор-.2-(2-наАталенил)этен.-1 Н- имидазола, т.пл. 150,1 С (соединение 65). П р и м е р 13, Смесь 30 ч, 2- (1 Н-имидазол-ил)-1-(2-нафталенил)- этанона,60,0 ч.пентахлорида фосфора и 40 ч, 1,1,2,2-тетрахлорэта",а перемешивают и нагревают н сосуде с обратным холодильником н течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют дихлорметаном. Добавляют карбонат калия и по каплям ноду н течение 2 ч. До занерщения добавляют еще 500 ч воды и перемешивание продолжают в течение ночи. Продукт экстрагируют метилбензолом, Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают капиллярной хроматографией над силикагелем, используя смесь метилбензола и трихорметана (75:25 по объему) н качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, Остаток пренращают н нитратную соль в/ 4-метил-пентаноне и 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают и растирают н порошок и 2-пропаноле. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропацона, что дает 1,3 ч. моно- нитрата (Е 1-в 2-хлор-(2-нафталенил)этенил - 1 Н-имидазола, т.пл.131,0 С (соединение 66),П р и м е р 14, Смесь 10,0 ч. моногидрохлорида 1 - (2 4-дихорфенил)- 2-(1 Н-имидазол-ил 1 этанона,и 20,0 ч. пентабромфосфорана перемешивают и нагревают н сосуде с обратным холодильником в течение 3 ч, После охлаждения реакционную смесь разбавляют дихлорметаном. 1 обанляют 30,0 ч, карбоната калия с последующей добавкой по каплям воды и течение 2 ч, Добавляют больше воды и все нейтрализуют карбонатом калия, Продукт дважды экстрагируют дихлорметацом, Объеди ненные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очшают капиллярной хроматографией над силикагелем, используя н качестве элюецта дихлорметан,Чистые фракции собирают и выпаривают элюент. Остаток превращают н нитратцую соль н 4-метил- пентаноне и 2,2 -оксцбцспропаце, Соль отфильтровывают и кр таллцзуют из 4-метил-пет;о;, что дает510 50 55 3,5 ч. 277,) мононитрата (Е+2) - 1 - 2-бром- (2, 4-дихлорфенил) этецил- 1 Н-имидазола, т.пл. 137,9 Г (соединение 67) .П р и м е р 15. Смесь 15,6 ч хлористоводородного 1 в (2,4-дихлорфенил)-2-(1 Н-имидазол-ил)этанола и 31,2 ч. пентабромида Фосфора перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником за 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют дихлорметаном. Этот раствор добавляют к раствору 100 ч. карбоната калия в воде за 2 ч. Продолжают перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают капиллярцой хроматографией над силикагелем, используя смесь дихлорметана и метилбензола (50:50 по объему) в качестве элюента. Первую фракцию собирают и выпаривают элюент. Остаток превращают в соль этандиоата в 4-метил-пентаноне и 2,2 -оксибиспропане, Соль отфильтровывают и кристаллизуют из 4- метил-пецтанона, что дает 1,9 ч. (87.) (Е) -1 в 2-бром-(24-дихлорФенил)этенил) - 1 Н-имидазолэтандиоата (1:1), т. пл. 183,4 С (соединение 68),П р и м е р 16, Смесь 35,0 ч, 1 в (2,4-дихлорфенил)-2 в (Н-имидазол-ил)-этацон-метилбензолсульфоната (1:1) и 70,0 ч. пентабромцда Фосфора перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч, Реакционной смеси дают остыть и разбавляют трихлорметацом. Этот раствор по каплям добавляют в течение 2 ч к раствору 400 ч. карбоната калия в 1500 ч. воды. Все перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Продукт экстрагцруют дихлорметаном. Экстракт дважды промывают водой, сушат фильтруют и выпаривают, Остаток очищают капиллярной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента метилбензол. Чистые Фракции собирают и вьпаривают элюент, Остаток превращают в ццтратцую соль в 4-ме,1тил-пентаноце и 2,2 -оксцбиспропане. Соль отфильтровывают и очищают обращенно-Фа овгй хроматографией надСЬгорег КГ 18, используя смесь метанола ц воды (3):6 по.15 20 25 30 35 40 45 объему) н качестве элюента. Чиг.тыеФракции собирают и выпаривают элюент. Из остатка высвобождают свободное основание и снова превращают внитратную соль в смеси этилацетатаи 2,2 -оксибиспропана. Соль отфильтровывают и кристаллизуют иэ 4-метил 2-пентанона, что дает 2,5 ч. мононитрата (Е)-в 2-бром-(24-дихлорфенил)этенил -1 Н-имидазола, т.пл.144,4 Г (соединение 69). П р и м е р 17, Смесь 35,0 ч. в (2,4-дихлорАенил)-2-(1 Н-имидаэол- ил)-этанон-метилбенэосульфоната (1:1) и 70,0 ч, пентабромида фос - фора перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют дихлорметаном. Раствор 400 ч. карбоната калия в 500 ч. воды добавляют по каплям в течение 2 ч при перемешивании. Перемешивание продолжают в течение ночи. Продукт экстрагируют дихлорметаном (рН9-10), Органический слоЯ промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают капиллярной хроматографией над силикагелем, используя метилбенэол в качестве элюента. Третью фракцию отбирают и выпаривают элюент в вакууме, Остаток превращают в нитратную соль в смеси 4-метил-пентанона1и 2,2 -оксибиспропана. Соль отфильтровывают и очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВД) над Ж СЬгогег КР 18, используя смесь 70/ метацол, содержащего 0,17. Х-(1-метилэтил) -2-пропацамина, и 307 воды, содержащей 057 ацетата аммония, в качестве элюента. Чистые Фракции собирают и выпаривают элюент. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола, что дает 2,5 ч. мононитрата (Е) в 1 в 2- бром-(2,4-дихлорфенил)этенил)-1 Н- имидазола, т.пл. 148,3 С (соединение 70). Полезные противосудорожные свойства соединений Формулы (1) кислых аддуктов и стереохимически,иэомер " цых Форм этих соединений иллюстрируются в испытании на максимальный метразольцый припадок.Защита от различного рода припадков, вызываемых петразолом ( пентилецтетразол), оказывается хорошим методом количественной оценки проти2978 4ром арил - фенип, замещенный фенил,нафталенил, тненил, замещенный галоидом, а упомянутый фенил является фенилом, имеющим от 1 до 3 заместителей, каждый независмо выбранный иэгруппы, состоящей из галоида, низшего алкила, низшего алкокси, нитро,амино, или низший алкил, замещенный Аенилом. Т а б л н ц аСоеди- Йнение Изомернаяформа Аг ОсноваТ,плфС ние соль 2-С 1-С Н6 42,4-С 1 -С 6 Н,СН Е+2 Н 110 3 Е+2 СН СН 2 4-С 1 - 4-С 1-С Н(СООН) СН 4-Вг-С Н6 4 12 5-С 1 -2-Тиенил О СН НМО 2-С 1,Ь-У-С 6 Н.4-Г-С Нб 3 СН ННО,14 СН НИО,2-С 1,4-СН ОС Н А+В 15 СН Н 16 2,3,4-йз -С 6 Н4 -Вг-С Н62,4-С 1 -С 6 НСН СН НВО 18 145,ННО) 166,1 9 4-Вг,2-С 1-С Н 2 Сн НИО 168,7 3,4-С -С 20 СН 150,0 156,9 4-Вг,2-С 1-С Н Е 21 2,4,5-С 1-С 6 Н 2 22 СН НМО 23 145,6 3,4-С 1 -С 6 Нз СН 13 132 ся фенилом, имеищи от 1 до 3 заместителей, каждый независимо вьбранный иэ группы, состоящей из фенила галоида, низшего алкила, низшего алкоксила, трифторметила, нитро, амино, или низший алкил, замещенный фенилом;07.1.83 при С - СН или М, К водород, низший алкил, арил низший алкил или галоид и Аг - арил, в кото 111,4 12,0 161,3 145,7 102,2 102,6 125,6148,6 140,1 156,4 135,3 170,2163,515 1322978 Т,плС Изомер- Основаниеная или сольформа Аг Соединение 4-СН -С Н б 2-С 1-С Н 6 ФСое- динение Аг Изомернаяформа Основание или соль Т, пл С47 СН НЮ 4- (2-Фенилэтил) фенил4- (2-фенилэтил) фенил4-(фенилметил)фенил4-(Фенилметил)фенил2-Р,4-СНО-СН 48 СН НМО 49 СН НМО 50 НЮ НХО СН НМО СН 4-Г-С Н 6 Ф 5-хлор-тиенил