Способ получения (z)-1-4-(2-диметиламиноэтокси) фенил-1, 2 дифенилбут-1-ена

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (Z)-1-[4-(2-ДИМЕТИЛАМИНОЭТОКСИ) ФЕНИЛ]-1,2-ДИФЕНИЛБУТ-1-ЕНА формулы
(CH₃)₂NCH₂CH O C
восстановительной сшивкой 4-гидроксибензофенона и пропиофенона в присутствии низковалентного титана, полученного in situ из титана четыреххлористого и цинка, в апротонном электронодонорном растворителе обработкой реакционной массы основанием, экстракцией растворителем 1-(4-гидроксифенил)-1,2-дифенилбут-1-ена и использованием реакции диметиламиноэтилирования диметиламиноэтилхлоридом при кипячении в среде ароматического растворителя с последующей упаркой реакционного растворителя с получением масла, содержащего смесь Z- и E-изомеров 1-[4-(2-диметиламиноэтоксифенил]-1,2-дифенилбут-1-ена, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и упрощения процесса, сшивку проводят в тетрагидрофуране, который по окончании реакции отгоняют азеотропно, полученную реакционную смесь экстрагируют бензолом, обрабатывают концентрированным раствором аммиака и после удаления неорганических оснований бензольный раствор подвергают последовательной обработке концентрированным водным раствором гидроокиси натрия и хлоргидратом диметиламиноэтилхлорида, затем кипятят с азеотропной отгонкой воды, реакционную массу после промывки водой упаривают досуха и полученное масло растворяют в органическом растворителе, таком как изопропанол или ацетон, обрабатывают 20 - 30%-ной водной серной кислотой, выделяя целевой продукт в виде гидросульфата, который затем переводят в свободное основание.

Изобретение касается усовершенствованного способа получения (Z-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-1,2-дифенилбут-1-ена (тамоксифена) формулы
(CH₃)₂NCH₂CH O C
Тамоксифен является промежуточным продуктом в производстве медицинского препарата тамоксифен-цитрата, основного антиэстрогенного препарата противоопухолевого действия.
Целью изобретения является повышение выхода и упрощение процесса.
П р и м е р 1. Получение (Z-1-[4-(2-диметиламиноэтокси) фенил] -1,2-дифенилбут-1-ена (тамоксифена, I) (стандартные условия).
К 315 мл сухого тетрагидрофурана при охлаждении и перемешивании прибавляют 34 мл (58,68 г, 0,3 моль) четыреххлористого титана при температуре не более 40^оС. К суспензии желтого цвета прибавляют порциями при температуре не свыше 40-45^оС 40 г (0,6 моль) цинковой пыли и суспензию кипятят 1,5 ч. К полученному низковалентному титановому реагенту при 40-45^оС приливают раствор 30 г (0,15 моль) 4-гидроксибензофенона и 20,3 г (0,15 моль) пропиофенона в 80 мл сухого тетрагидрофурана в течение 15-20 мин. Реакционную смесь кипятят 30 мин до содержания 4-гидроксибензофенона не более 0,5% (метод ТСХ). Охлаждают до 30^оС, добавляют 300 мл воды и отгоняют тетрагидрофуран в виде азеотропа. К реакционной массе приливают при перемешивании 400 мл бензола и затем 100 мл конц. водного аммиака. После перемешивания 10 мин отфильтровывают неорганический осадок, промывают его 300 мл бензола. Водный слой отделяют, бензольный экстракт промывают 200 мл 6%-ного водного раствора соляной кислоты и водой до нейтральной реакции.
В бензольном экстракте содержится 75-80% смеси Z, Е-изомеров тамоксифенфенола и 20-25% примесей: 10-12% 1,2-бис-(4-гидроксифенил)-1,2-дифенилэтилена; 10-12% 3,4-дифенилгексан-3,4-диола и 1-3% 3,4-дифенилгекс-3-ена (данные ТСХ).
Соотношение Z: E-изомеров 4:1 (метод ПМР), содержание тетрагидрофурана не более 1% (ГЖХ-метод).
К 700 мл бензольного раствора прибавляют раствор 15 г (0,372 моль) едкого натра в 20 мл воды и перемешивают 10 мин. К образовавшейся суспензии натровых солей (Z,Е)-тамоксифенфенола прибавляют 26,7 г (0,188 моль) хлоргидрата диметиламиноэтилхлорида и кипятят реакционную массу с азеотропной отгонкой воды 3-4 ч до содержания исходного 2-3% (ТСХ-метод). Бензольный раствор отмывают водой до нейтральной реакции и упаривают досуха. Получают 56 г маслообразного техн. основания с соотношением Z:E-изомеров 4:1 (метод ПМР). Техническое основание содержит 10-12% (Z,E)-1,2-бис-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил] -1,2-дифенилэтилена, 10-12% 3,4-дифенилгексан-3,4-диола, 1,3-дифенилгекс-3-ена, 2% (Z, Е)-1-(4-метоксифенил)-1,2-дифенилбут-1-ена (данные ТСХ).
К раствору техн. маслообразного основания в 112 мл абс. изопропанола добавляют 112 мл (20%, 0,24 моль) водного раствора серной кислоты. После охлаждения при 0^оС 3 ч выпавший (Z)-тамоксифен-гидросульфат отфильтровывают, промывают водным изопропанолом (4:1) и водой. К суспензии (Z)-тамоксифен-гидросульфата в 200 мл воды добавляют 3-5 мл 20%-ного водного раствора едкого натра и перемешивают 4 ч. Осадок отфильтровывают и сушат. Получают 25,0 г (44,8% от теор., считая на 4-гидроксибензофенон) техн. тамоксифена, т.пл. 96-96,5^оС и суммой примесей 1,5-2,0% (метод ТСХ). Содержание Z-изомера 99% (метод ВЭЖХ). Тамоксифен перекристаллизовывают из 35 мл гексана с добавкой 0,7 г угля. Получают 22,28 г тамоксифена (41,2% от теор., считая на 4-гидроксибензофенон), т. пл. 98-98,5^оС, сумма примесей 0,5-1% (метод ТСХ), Е-изомер 0,14% (метод ВЭЖХ), содержания 99,39% (неводное титрование).
К маточному изопропанольному раствору добавляют 50 мл 20%-ного водного раствора едкого натра, отделяют водный слой, изопропанол отгоняют в вакууме. Основание экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, упаривают досуха. Остаток (35% Z-изомера, ПМР-метод) растворяют в 70 мл абс. изопропанола, добавляют 70 мл 20%-ной водной серной кислоты и выделяют тамоксифен по примеру 1. Получают после перекристаллизации 1,7 г соединения I, т.пл. 98-99^оС. Выход 3,03% от теор., считая на 4-гидроксибензофенон. Суммарный выход тамоксифена составляет 44,23% от теор., считая на 4-гидроксибензофенон.
П р и м е р 2. Получение тамоксифен-цитрата.
К 60 г (0,161 моль) тамоксифена (I) в 480 мл ацетона прибавляют 39 г (0,186 моль) лимонной кислоты в 240 мл ацетона и перемешивают при температуре 0 5^оС 4 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл ацетона и сушат.
Получают 89,25 г тамоксифен-цитрата с выходом 98% от теор., считая на тамоксифен. Качество тамоксифен-цитрата соответствует требованиям (2). Почти белый кристаллический порошок, т. пл. 143,5^оС (разл.); примеси 0,5% (метод ТСХ); содержание 99,87% (неводное титрование); Е-изомер 0,14% (метод ВЭЖХ); потери при высушивании 0,19%.
П р и м е р 3. Получение тамоксифена [без промывки бензольного раствора (Z, Е)-тамоксифенфенола водной соляной кислотой].
175 мл бензольного раствора (Z, Е)-тамоксифенфенола, полученного при сшивке 7,5 г 4-гидроксибензофенона и 5,07 г пропиофенона по примеру 1 без промывки 6%-ной водной соляной кислотой аминоалкилируют в условиях, описанных в примере 1.
Содержание Z-изомера в маслообразном основании 68% (ПМР). После перекристаллизации получают 3,3 г тамоксифена, т.пл. 95,5-97^оС, примеси 1%, выход 23,6% от теор., считая на 4-гидроксибензофенон.
П р и м е р 4. Получение тамоксифена (аминоалкилирование в присутствии 4% тетрагидрофурана в бензольном растворе тамоксифенфенола).
А. 175 мл бензольного раствора (Z,Е)-тамоксифенфенола, содержащего 4% тетрагидрофурана (метод ГЖХ), обрабатывают указанным способом по примеру 1.
Через 4 ч кипячения остаточное содержание тамоксифенфенола в реакционной массе составляет 20-25% (метод ТСХ). Выделяют тамоксифен, как описано в примере 1.
Получают после перекристаллизации 1,96 г тамоксифена, т.пл. 96-97^оС. Выход 14% от теор., считая на 4-гидроксибензофенон.
Б. Увеличение реагентов аминоалкилирования на 30%.
К 175 мл бензольного раствора (см. пример 4А) добавляют 4,88 г (0,122 г) едкого натра в 5 мл воды, перемешивают 10 мин и затем добавляют 8,68 г (0,061 моль) гидрохлорида диметиламиноэтилхлорида и аминоалкилируют, как описано в примере 1.
Через 4 ч содержание тамоксифенфенола в реакционной массе составляет 20-25% (метод ТСХ).
После выделения тамоксифена, как описано в примере 1, получают после перекристаллизации 1,95 г (13,92% от теор., считая на 4-гидроксибензофенон) тамоксифена с качеством, аналогичным описанному в примере 4А.
П р и м е р 5. Аминоалкилирование (Z, Е)-тамоксифенфенола в присутствии твердого едкого натра.
К 175 мл бензольного раствора (Z, Е)-тамоксифенфенола, полученного в условиях примера 1, при перемешивании добавляют 3,75 г (0,093 моль) едкого натра, затем 6,68 г (0,046 моль) хлоргидрата диметиламиноэтихлорида и смесь кипятят 3 ч при интенсивном перемешивании и с азеотропной отгонкой воды, далее обрабатывают реакционную массу, как описано в примере 1.
В маслообразном техническом (Z, Е)-основании содержание Z-изомера составляет 70% . Получают 4,43 г (31,6% от теор.) технического тамоксифена и 3,93 г (28,2% от теор.) кристаллизованного тамоксифена с качеством, аналогичным описанному в примере 1.
П р и м е р 6. Получение (Z)-4-[1-(2-диметиламиноэтокси)фенил]-1,2-дифенилбут-1 -ена-гидросульфата.
Влажный (Z)-тамоксифен-гидросульфат, полученный, как описано в примере 1, сушат при 50-60^оС. Получают 27,98 г гидросульфата, т.пл. 92-100^оС, содержание Е-изомера 0,76% (метод ВЭЖХ), примесей 1,5-2% (метод ТСХ).
Гидросульфат дважды перекристаллизовывают из смеси ацетон-метанол 4:1 с углем. Отфильтрованный осадок промывают эфиром, сушат при 50-60^оС.
Получают тамоксифен-гидросульфат, т. пл. 95-100^оС; R_f = 0,82 (система изопропанол-аммиак 4:1, силуфон-254 УФ), Е-изомер - следы (ВЭЖХ). Хроматографически однороден.
ИК-спектр, см^-1: 3450, 1600, 1460.
Масс-спектр: 371 (М⁺ - H₂SO₄); 72 [(CH₃)₂ N⁺=CH-CH₃].
ПМР-спектр, , м.д.: 0,8 (тр. СН₃). 2,26 (кв. СН₂); 3,4; 4,1 (тр. СН₂); 4,8 (с. 2СН₃); 6,6-7,25 (М, СН-аром).
Найдено, %: C 66,69; H 6,94; N 2,73; S 7,01.
C₂₆H₃₁O₅
Вычислено, %: C 66,5; H 6,65; N 2,98; S 6,83.
П р и м е р 7. Получение тамоксифена.
А. Выделение (Z)-тамоксифен-гидросульфата 32,5%-ной водной серной кислотой.
К 14 г (0,037 моль) (Z, Е)-основания, полученного, как описано в примере 1, в 28 мл изопропанола добавляют при перемешивании 28 мл (0,096 моль) 32,6%-ной водной серной кислоты. Далее в условиях примера 1 получают 5,65 г тамоксифена с выходом 40,4% от теор., считая на 4-гидроксибензофенон с качеством, описанным в примере 1.
Б. Выделение (Z)-тамоксифен-гидросульфата 10%-ной водной серной кислотой.
К 14 г (0,037 моль) (Z, Е)-основания, полученного, как описано в примере 1, в 28 мл изопропанола прибавляют при перемешивании 56 мл (0,057 моль) 10,5% -ной водной серной кислоты. Далее в условиях примера 1 получают 5,4 г тамоксифена, т.пл. 95-96оС, содержание Е-изомера 3,32%, содержание примесей 2-3%. Выход 38,6% от теор., считая на 4-гидроксибензофенон.
В. Выделение (Z)-тамоксифен-гидросульфата 50%-ной водной серной кислотой.
К 28 г (0,0753 моль) (Z, Е)-основания, полученного, как описано в примере 1, в 56 мл изопропанола прибавляют 56 мл 53%-ной (0,327 моль) водной серной кислоты. После указанной обработки получают 6,87 г тамоксифена с выходом 24,5% от теор., считая на 4-гидроксибензофенон, т.пл. 97-99^оС, Е-изомер < 1%.
П р и м е р 8. Получение тамоксифена.
Выделение (Z)-тамоксифен-гидросульфата из ацетонового раствора.
14 г (0,0376 моль) маслообразного (Z, Е)-основания, полученного, как описано в примере 1, растворяют в 20 мл ацетона и при перемешивании добавляют 24 мл (20%, 0,051 моль) водного раствора серной кислоты. После охлаждения 3 ч при 0^оС осадок отфильтровывают, промывают ацетоном, водой.
Гидросульфат переводят в основание в условиях, описанных в примере 1, и получают 5,25 г техн. основания, после перекристаллизации из гексана получают 4,52 г тамоксифена; т.пл. 98-99^оС; содержание Е-изомера 0,93%, выход 32,3% от теор., считая на 4-гидроксибензофенон.
П р и м е р 9. Получение тамоксифена из (Z, Е)-основания, содержащего 80,6% Z-изомера.
К раствору 9,37 г (0,025 моль) (Z, Е)-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил] -1,2-дифенил- бут-1-ена (80,6% Z-изомера, 19,4% Е-изомера, по данным ПМР) в 15 мл изопропилового спирта прибавляют 20 мл 20% (0,042 моль) водной серной кислоты при перемешивании.
В условиях, описанных в примере 1, получают 8,50 г гидросульфата тамоксифена [0,5% Е-изомера (метод ВЭЖХ), 1% посторонних примесей (метод ТСХ)], который превращают в тамоксифен, как описано в примере 1. Получают 8,24 г тамоксифена с т. пл. 97-98^оС, не содержащего посторонних примесей (метод ТСХ). Выход 88%, считая на Z-изомер, содержащийся в исходном основании.
П р и м е р 10. Получение тамоксифена из (Z, Е)-основания с соотношением изомеров 1:1.
Из 16 г (0,043 моль) маслообразного основания, полученного в условиях примера 1, после сушки получают 6,5 г тамоксифен-гидросульфата, выход 85,82% , считая на содержащийся в основании Z-изомер. Содержание Е-изомера 0,76%.
Способ дает следующий положительный эффект:
увеличение выхода целевого продукта до 44,23% от теор., считая на 4-гидроксибензофенон с высоким содержанием Z-изомера ( 99%), пригодного для получения тамоксифен-цитрата с практически количественным выходом, удовлетворяющего требованиям фармокопеи;
выделение целевого продукта через простую и дешевую соль - гидросульфат.
Таким образом, способ позволяет с высоким выходом получать тамоксифен простым способом, который может быть использован в промышленном производстве лекарственного препарата тамоксифен-цитрата.
Изобретение касается замещенных аминов, в частности получения (Z)-1-[4-(2-диметиламиноэтокси)фенил] -1,2-дифенилбут-1-ена - полупродукта для синтеза тимоксифен-цитрата, являющегося противоопухолевым препаратом. Цель - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Его ведут восстановительной сшивкой 4-гидроксибензофенона и пропиофенона в присутствии низковалентного соединения титана (полученного in situ из TiCl₄ и цинка) в среде тетрагидрофурана, который после реакции азеотропно отгоняют. Полученную смесь затем экстрагируют бензолом, обрабатывают концентрированным раствором NH₃ и после удаления неорганических оснований бензольный раствор последовательно обрабатывают водным раствором NaOH и хлоргидратом диметиламиноэтилхлорида. Далее ведут кипячение с отгонкой водного азеотропа, промывание водой и упаривание досуха. Полученное масло растворяют в органическом растворителе - изопропаноле или ацетоне, обрабатывают 20 - 30%-ной водной серной кислотой с выделением целевого продукта в виде гидросульфата, который затем переводят в основание. Эти условия увеличивают выход целевого Z-изомера до 44,23% при его более 99%-ном содержании.