Способ получения производных тризамещенных имидазолов или их солей

СОКИ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 801205764 А д) С 07 Р 233/64//А 61 К 31/415 ПИСАН БРЕТЕНИЯ К ПАТЕН низший алкилиден, низший алкенилиден илимоноциклический циклоалкилиден с 3-8членами а К в карбок) уси, низший алкаксикарбонил или низшийалканоилоксинизший.алкоксикарбоннл, илиодин иэ остатков К 1и Кпиридил или1-оксидопиридил, адругой - тиенил, А -низший алкилиденК - низший алко9карбонил,ей, при условии, что,тилиден, а К - карбокситственно карбамоил, тоа К и К не могут однозначать п -метоксифенил,а ю щ и йя тем, чтообщей формулы (П)(54). СПОСОБ П ТРИЗАМЕПЕННЫХ ЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛОВ ИЛИ ИХ СО или их соесли А -или соотвоба остатвременно 57) 1. Спо ых тризаме ормулы (1) получения производных имидазолов общей л и ч инени 1 7-А К - каждый, замещенныйнизшим, алкокси фенил; А - низший алкилен илинизший алкилиден;К - карбокси, низший алкоксикарбонил или карбамоил, или один из остатков К( и К пиридил или 1-оксидопиридил, а другойфенил или замещенный низшим алкокси, окси или галогеном фенил, А - низший алкилен,е К,Л - Я Ни А имеют указанные знания,ь восстанавлиа в присутствования, например гд или его сол щью водород тора гндрир дия на угле или двуокис продукт Фор кислоты, со амида или и вают с помоии катализапаллалатины ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ1Изобретение относится к способупоЛучения новых производных тризамещенных имидазолов формулыМй,-Л-й,2 Мв которой К, и К - каждый, замещенный низшим, алкокси фенил;А - низший алкиленили низший алкилиденК - карбокси, низший алкоксикарбонил или карбамоил, илиодин из остатковК, иК -пиридил или1 оксидопиридила другой - Фенил или замещенный низшим алкокси, оксиили галогеномФенил, А - низший алкилен,низший алкилиден, низший алкенилиден илимоноцикпическийциклоалкилиденс 3-8 членами,а К - карбокси,низший алкоксикарбонил илинизший алканоилоксинизшийалкоксикарбонил или один изостатков К иК - пиридилили 1-оксидопиридил, а другой -тиенил, А - низший алкилиден,а К - низший3алкоксикарбонил,или их солей, при условии, что, если А - этилиден, а К- карбоксиили соответственно карбамоил, тооба остатка К, и К не могут одновременно означать и -метоксифенил,или их солям, обладающих ценнымифармакологическими свойствами,Цель изобретения - синтез новыхсоединений, обладающих ценнымисвойствами, 205764 2 45 50 55 5 10 15 20 25 30 35 40 П р и м е р 1, В раствор 5 г этилового эфира к-(4-Фенил-(3- пиридил)-3-оксидо-имидазол-ил)-2- метил-пропибновой кислоты в 50 мл метиленхлорида добавляется 0,5 г палладия на угле и затем при перемешивании пропускается водород, Реакционная смесь Фильтрируется и при 11 торр упаривается до сухого остатка. Остаток экстрагируется этилацетатом и промывается насыщенным раствором хлорида натрия, После сушки над сульфатом натрия и упаривания при пониженном давлении остаток кристаллиэуют из эфира. Получают этиловый эфир Г 4(5)-фенил(4)-(3- -пиридил)-имидазол-ил 3-2-метил-пропионовой кислоты с тй плавления 134-136 С,Исходный материал получают следующим образом.. Смесь из 6,0 гМ -(гидроксиминобензол-пиридил)-кетона, 6,5 г 2-(2,2-диметил-карбэтоксиметил)- 4,4,б-триметил,3,5,6-тетрагидро,3-оксазина, 5,3 г ацетата аммония и 26,5 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в течение 2 ч с обратной флегмой, Охлаждают и наливают смесь 50 мл концентрированного водного аммиака в 100 г льда, Суспензия Фильтруется.Кристаллы растворяют в 100 мл этилацетата и органическую фазу дваж. ды экстрагируют с 20 мл воды, сушат над сульфатом магния и сгущают при пониженном давлении до сухого остатка, Остаток перекристаллизовывают из этанола, Зтиловый эфир 2-14-фенил-(3-пиридил)-3-оксидо-имида"зол-ил 1-2-метилпропионовой кислоты плавится при 200-204 Аналогичным образом проводят восстановление водородом в присутствииникеля Ренея, платины или двуокиси еплатины,П р и м е р 2, Аналогичным образом получают, как описано в примере 1, следующие соединения;1 в 4(5)-фенил(4)-(3-пиридил) -имидазол-ил-карбэтокси-циклопентан, т,пл. 115-117 С;этпловый эфир 2- 4(5)-Ь -метоксиФенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазолил 1-2-метилпропионовой кислоты,т,пл. 126-218 С;этиловый эфир 2-14(5)-фенил(4)(1-оксидо-пиридил)-имидазол3 1 ил-метилпропионовой кислоты, т.пл. 82-85 С;этиловый эфир гемигидрата 2-14(5) фенил(4)-(3-пиридил)-имидазол- ил 1-пропионовой кислоты, т.пл.131- 133 С;этиловый эфир 2- 14(5)-фенил(4)-(3-пиридил)-имидазол-ил- уксусной кислоты, т,пл. 126-129 С;этиловый эфир 2- 14(5)-Женил(4)" (3-пиридил)-имидазол-ил 1-2-аллило уксусной кислоты, т.пл. 106-108 С;этиловый эфир 2- 4(5)-(м-метоксифенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол- ил 1-2-метилпропионовой кислоты, т,пл. 135-137 С;этиловый эфир 2-4(5)-(3,4-диметоксифенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-ил-метилпропионовой кислоты, т,пл. 144-146 С;этиловый эфир 2- 4(5)-(и-хлорфенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол- ил-метилпропионовой кислоты, т.пл. 161-163 С;этиловый эЖир 2-4(5)-Фенил(4)- (4-пиридил)-имидазол-ил 1-метило пропионовой кислоты, т,пл, 210-212 С;этиловый эфир 2-14-(5)-фенил- -5(4) в (3-пиридил)-имидазол-ил - -пропионовой кислоты, т,пл. 131- 133 С;этиловый эфир 2- 4(5)-фенил(4)- -(1-оксидо-пиридил)-имидазол- -ил"2-метилмасляной кислоты, т. пл. 101-104 С;этиловый эфир 2- 4,5-бис-(й-метоксифенил)-имидазол-ил 1-уксусной кислоты, т.пл, 131-132 С;этиловый эфир 2- 4,5-бис-(11-метоксифеннл)-имидазол-ил-метил -пропионовой кислоты, т.пл. 128- 132 С;натриевую соль 2- 4(5)-фенил- -5(4)-(3-пиридил)-имидазол-ил 1- -2-метил-пропионовой кислоты какогидрат, т.пл. 273-276 С;натриевую соль моногидрата 2- 4,5 -бис-(О-метоксифенил)-имидазол- -ил-уксусной кислоты, т,пл, 187- 190 С;2- 4(5)-фенил(4)-.(1-оксидо- -пиридил)-имидазол-ил 1-2-метило пропионовой кислоты, т.пл, 178-180 С;метиловый эФир 2-14(5)-фенил- -5(4)-(1-оксидо-пиридил)-имидазол- -2-ил 1-2-метилпропионовой кислотыо 9 как моногидрат, т.пл. 96-98 С;этиловый эфир 2- 14(5)-фенил(4)- в (1-оксидо-пиридил)-имидазол4-2-метилпропионовой кислоты, т,пл. 134-135 С.П р и м е р 3. Раствор, этиловогоэфира 2-4(5)-Женил(4) в (3-пиридил)-имидазол-ил 1-2-метил-пропионо 50 вой кислоты (3,32 г) в 20 мл метанола смешивают с 40 мл 0,5 н,раствора натриевой щелочи, Раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре и упаривают при пониженном55 давлении и при 40 С, Остаток смеошивают с 50 мл метиленхлорида и от фильтровывают желтоватые кристаллы,Натриевая соль 2- 4-(5)-Фенил-2-метил-пропионовойкислоты (како,гидрат) плавится при 273-276 С,Аналогичным образом получают моРногидрат натриевой соли 2-4,5-(и --метоксифенил)-имкдазол-ил 1-уксусной кислоты, т,пл, 2187-190 С, исоходя из этилового эфира 2- 4,5-бис-(и-метоксифенил)-имидазол-ил --(1-оксидо-пкркдил)-2-ил-метил-пропионовой кислоты в 10 млметанола при перемешивании смеши-вают с 3,0 мл 1 л, раствора натриевой щелочи. Раствор в течение 15 чперемешивают при комнатной темпесратуре и при 11 торр и при 40 Сосвобождают от метанола, Остатоксмешивают с 20 мл воды и желтыйраствор экстрагируют с 20 мл хлороформа. Затем отделяют воднуюофазу и прк 0 С подкисляют 2 н,раствором соляной кислоты, Прозрачныйраствор еще раз экстрагируют с 10 млхлороформа, Затем водную фазу прио11 торр и при 40 С упаривают досухого остатка, Белый кристаллический остаток сушат при 0,1 торрк при комыатнотемпературе в течение 20 ч. 2- 4(5)-Фенил(4) -в (1-окскдо-пкридил)-имидазол --2-кл 1-2-метил-пропконовая кислоота правктся при 178-180 С,П р и м е р 5, Раствор 5,9 г35этилового эФира 2- 4(5)-фенил(4)в (3-пиридил)-имидазол-ил 1-2-метил-пропионовой кислоты в 120 млометиленхлорида охлаждают до 0-5 С40и смешивают с 3,5 г м -хлорпербензойной кислоты, Смесь перемешиваютпри комнатной температуре в течение 24 ч, Затем желтый раствордважды промывают 2 н,раствором бикарбоната калия по 20 мл и с 30 млводы, сушат над сульфатом магния,оПри 40 Г и пониженном давлениираствор сгущается, остаток растворяется в небольшом количестве метанола, После добавления воды крис 50таллизуется этиловый эФир 2- 4(5)-фенил(4)-(1-оксидо-пиридкл)кмидазол-ил 1-2-метил-пропионовойкислоты в виде моногидрата,т,пл, 82-85 С55Аналогичным образом получаютэтиловый эФир 2- 14(5)-(2-тиенил)-5(4)-(1-оксида-пиркдил)-имидазол-кл-метил-пропионовой кислоты тил, 78-80 С;омоногидрат метилоного эфира2-4(5)-фенил(4) в (1-оксидо-пиридкл)-кмидазол-кл 1-2-метил-проопконовой кислоты, т,пл, 96-98 С(кз смеси метанол-вода);этиловый эфир 2-4(5)-фенкл(4)-(1-оксидо-пиридил)-имидазол-кл 1-2-метил-пропионовой кисолоты, т,п, 164-166 С (из этилацетата), исходя из этилового эфира 2- 4(5)-фенил(4)-(4-пкридил)кмкдазол-ил 1-2-метил-пропконовойкислоты,Полугидрат этилового эфира2- Г 4(5)-фенил(4)-(1-окскдо-пкркдил)-имидазол-ил 1-пропионовой.кислоты, масло, исходя из этилового эфира 2-4(5)-фенил(4) в (3-пиркдил)-кмидазол-ил 1-пропионовойкислоты. 1 - 14(5)-Фенкл(4)-(1-оксицо-пиридил)-имидазол-ил 1-1-карбэтоксициклопентан, масло, исходякз 1- 4(5)-фенил(4)-(3-пиридил)кмкцазол-ил 1-1-карбэтокси-цкклопснтана,Этиловый эфир 2- 4(5)-(и -хлорфенкл)-5(4)-(1-оксидо-пиридкл)имидазол-ил -2-метил-пропионовойокислоты, т,пл, 137-140 С (из смесиметкленхлорид - петролейный эФкр),исходя из этилового эфира 2- 4(5)-хлорфенил(-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-ил-метил-пропионовойкислоты,П р и м е р 6. Раствор 1,3 гэтилового эфира 2- 4(5) в (и в метоксифенил)-5(4)-3-пиридил)-имидазол-кл 1-2-метил-пропионовой кислотыв 50 мл метиленхлорида в атмосФереоазота при перемешивании и при -70 Скапельным образом в течение 3 минсмешивают с раствором 4,7 г бортрибромида в 20 мл метиленхлорида.Смесь перемешивают при -70 С вотечение 30 мин, Затем удаляют охлаждающую баню и перемешивают дотех пор пока температура не достигает 25 Г, После этого белую суспензию выливают на 50 мл смесильда с водой и перемешивают, Водная фаза отделяется, дважды экстрагируется метиленхлоридом по 20 мли с 2 н.раствором карбоната натрияустанавливается рН 8. Высадившиесякристаллы дважды экстрагируютсяэтилацетатом по 30 мл, Объединенные этилацетатные фазы сушат надсульфатом магния и при пониженномдавлении упаривают до сухого остатка. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат - эфир, Этиловыйэфир 2-4(5)-(О-гидроксифенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-ил 1-2-метил"-пропионовой кислоты плавится при186-187 С.П р и м е р 7. 100 мл насыщен ного газообразным хлористым водородом безводного метанола смешивают с 5,0 г 2-4,5-бис-Ь-метоксифенил)-имидазол-ил-пропионовойкислоты, Смесь нагревают 15 ч собратной Флегмой, охлаждают и припониженном давлении упаривают досухого остатка. Остаток смешиваютс 10 мл воды и с помощью водногоконцентрированного аммиачного раствора делают щелочным, Экстрагируютдважды этилацетатом по 40 мл иоорганическую Фазу промывают при 5 С20 мл 2 н, раствора бикарбонатакалия и с 20 мл воды, сушат ее надсульфатом магния и концентрируютпри пониженном давлении до сухогоостатка. Метиловый эфир 2-4,5-бис-(и-метоксифенил)-имидазол-илпропионовой кислоты кристаллизуется из смеси эфир - петролейныйэфир, т.пл. 124-127 С,П р и м е р 8, Раствор 3,52 гкалиевой соли 2 - 4(5)-фенил(4)-(3-и-пиридил)-имидазол-ил-пропионовой кислоты в 30 мл безводного диметилформамида при 80 С приоперемешивании смешивают с 3,0 годиэтилсульфата. Смесь при 80 Сперемешивают 15 мин, охлаждают ивыливают на смесь льда с водой, Высадившееся масло растворяется вэтилацетате, органическую Фазудважды экстрагируют с 2 н,растворомбикарбоната калия, сушат над сульфатом магния и при пониженном давлении упаривают до сухого остатка.Этиловый эфир 2- 4(5)-фенил.-5(4)-,-(3-пиридил)-имидазол-ил 1-пропионовой кислоты кристаллизуется изэфира, т.пл. 158-162 С.П р и м е р 9. Суспензия 3,5 гмоногидрата натриевой соли 2-4(5)-фенил.(4)-(3-пиридил)-имидазол-ил-метил-пропионовой кислоты в 50 мл безводного диметилформамида при пропускании азота и перемешивании при комнатной температуре капельным образом смешивают с2,5 г пивалоилоксиметилиодидом. 1205764 8 ЪСмесь перемешивают 15 ч при комнат-ной температуре и затем при 11 торрупаривают до сухого остатка, Остаток распределяют между 20 мл водыи 50 мл этилацетата, Органическуюфазу отделяют, сушат над сульфатоммагния и при 11 торр сгущают досухого остатка, Остаток хроматограФируют на 300 г силикагеля, Фрак 10 ции 1-15, элюированные смесью хлороформ - этилацетат (95;5) по 300 мл,выбрасывают, Фракции 16-26, элюиро-.ванные смесью хлороформ - этилацетат (80:20) по 300 мл, объединяют и .при 11 торр упаривают до сухогоостатка, Остаток кристаллизуют изсмеси эфир-петролейный эфир. Пивалоилоксиметиловый эфир 2-4(5)-фенил(4) в (3-пиридил)-имидазол-ил-метил-пропионовой кислотыплавится при 143-145 С.П р и м е р 10, Раствор 5,0 амида 2-4,5-бис-(О -метоксифенил)- -имидазол-ил 1-уксусной кислоты и25 5,0 г гидроксида калия в 100 млН -бутанола нагревают 8 ч с обратнойФлегмой, Затем охлаждают и прио0,1 торр и 50 С упаривают до сухого остатка, Остаток растворяют в200 мл воды, Раствор фильтруют иФильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой. Высадившиесякристаллы 2+,5-бис-(и-метоксифенил)-имидазол-ил 1-уксусной кислоты отфильтровывают,ИК (К ): 3500 (шир,), 1760 смт,пл. 159-161 С.Пример 11, К раствору3,58 г этилового эфира 2-4(5)- -Фенил(4)-(1-оксидо-пиридил)- 40имидазол-иллметил-пропионовойкислоты в 50 мл этанола прибавляют1,51 г гидросульфита натрия и нагревают 2 ч при температуре дефлегмации. После охлаждения выпари 45вают под уменьшенным давлением, Остаток растворяют в 50 мл этилацетата и фильтруют, Органическую фазузатем промывают водой, высушиваютнад сульфатом натрия, фильтруют иконцентрируют под уменьшенным давлением. Таким образом получают этиловый эфир 2 - 4(5)-фенил(4) в (3-пиридил)-имидазол-ил-метил-пропионовой кислоты, т,пл, 13455 136 С.П р и м е р 12, 1,8 г натриевойсоли 2-4,5-бис-(п-метоксифенил)- имидазол-ил-уксусной кислотыЗО 40 Соединение ЛД мг/кг Уо ф ЭД ,мг/мл ю ф 3000 1000 9 12057 растворяют в 30 мл воды и прибавляют 20 мл концентрированного раствора аммиака. Реакционную смесь нагревают 3 ч при 40 С, После охолаждения выпаривают и растворяют в25 мл хлористого метилена, Органическую Фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магния и фильтруют, Растворитель удаляют под уменьшенным давлением, Таким абра зом получают амид 2- 4,5-бис-(п - -метоксифенил)-имидазол-ил 1-уксусной кислоты, т,п, 119-121 С.Новые соединения формулы (1) и их Фармацевтически применяемые 15 соли имеют ценные Фармакологические свойства, в частности они, при локальном применении обладают противовоспалительным действием,Эти свойства доказаны напри мер, путем подавления ушного отека крысы, индуцированного кротоновым маслом (у нормальных крыс дозировка составляет примерно 1 до 100 мг/мл). Предлагаемые соединения уменьшают интенсивность воспаления, например, в тесте торможения дерматита морских свинок ультрафиолетовыми лучами и с помощью теста торможения дерматита кроликов вызван/ ного кротоновым маслом при дозировке 0,01-1,07. С/С и локальной аппликации соответствующего раствора. Кроме того, соединения согласно изобретению в тесте торможения гиперплазии на морских свинках показывают при дозировке 0,01-1,0 Е С/С и локальном применении выраженное тормозящее действие, Вещества подвергались проверке на активность на людях, В тесте кожного сужения сосудов при дозировке от примерно 1 10 до 1 10С/Г наблюдался эффект сужения сосудов Этиловый эфир 2- 4(5)-фенил(4)-(3-пиридил)-имидазол-ил-метил-пропионовойкислоты 1 - 4 (5) -Фенил - 5 (4) - (3-пиридил)-имидазол-ил-карбэтокси-циклопентан Данные соединения эффективныпротив некоторых вирусных штаммовТак, например, при экспериментахна морских свинках, которые былизаражены с НЧН 2/Апде 1 от 1, последвухразовой ежедневной аппликациивнутривлагалищно через 5 дней по0,1 мл гели с 0,2-ной концентрацией устанавливается быстрая регрессия и соответственно полное восстановление вызванных с помощьюНегрез реп 11 а 11 з симптомов,Поэтому соединения формулы (1)являются пригодными в качестве лекарственных средств, в частностинаружных (локальных) кожно-воспалительных для лечения воспалительных дерматов каждого генеза, например при легких кожных раздражениях, контактном дерматите, сыпях,ожогах, а также в качестве противовоспалительных средств слизистойоболочки для лечения воспаленийслизистой оболочки, например, глаз,носа губ, рта, генитальной и анальной области, Соединения могут также применяться в качестве солнцезащитного и антивирусного средств,например антилишайного.Ежедневная доза активного вещества зависит от возраста и индивидуального состояния а также отметода аппликации, Предлагаемыесредства с концентрацией 1-107. С/С,например, в форме кремов, мазей илирастворов, могут апплицироватьсяо" 2 до 3 раз ежедневно,В качестве локально применяющихся Фармацевтических препаратовиспользуют кремы, мази, пасты,пены, настойки и растворы, которыесодержат от 0,1 до примерно 107активного вещества.Данные об активности сведены втаблицу,-метоксифенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-ил-метил-пропионовой кислоты Этиловый эфир 2- 4(5)-Фенил(4)-(1-оксидо-пиридил)-имидазол-ил --2-метил-пропионовой кислоты Этиловый эфир 2- 4(5)-фенил(4)-(3-пиридил)-имидазол-ил-пропионовой кислоты Этиловый эфир 2- 4(5)-Фенил(4)-имидазол-ил-уксусной кислоты Этиловый эфир 2- 4(5)-фенил- -5(4)-(3-пиридил)-имидазол- -2-ил-аллил-уксусной кис- лоты Метиловый эфир 2- 4(5)-(м-метоксифенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-ил-метил-пропионовой кислоты Этиловый эфир 2- 4(5)-(3,4-диметоксифенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-ил--2-метил-пропионовой кислоты Этиловый эфир 2- 4(5)-фенил(4)-(1-оксидо-пиридил)-имидазол-ил-метилпропионовой кислоты Этиловый эфир 2-4(5)-фенил(4) в (1-оксидо-пири- дил)-имидазол-ил-пропионовой кислоты 1- 4 (5) -Фенил(4) - (1-оксидо-пиридил) -имидазол-ил-карбэтоксициклопентан Этиловый эфир 2-.4(5) - Ь --хлорфенил)-5(4)-(1-оксидо- -3-пиридил)-имидазол-ил 3 -2-метил-пропионовой кис- лоты Продолкение таблицы)25 1000 1000 25 2000 2000 20 3000 1000 1000 25 1000 Этиловый эФир 2- .Ф(5) - (И-оксифенил)-5 (4) - (3-пиридил)-имидазол-ил-метил-пропионовой кислоты Метиловый эфир 2" 4,5-бис-(и-метоксифенил)-имидазол-ил-пропионовой кислоты Метиловый эфир 2- 4 (5) -фенил(4)-(3-пиридил)-имидазол-ил 1-2-метил-пропионовой кислоты Пивалоилоксиметиловый эфир2- Г 4(5)-Фенил(4) в (3-пиридил)-имидазол-ил 1-2-метил-пропионовой кислоты 2- 4, 5-бис- Ь -метоксифенил) -имидазол-ил 1-уксуснаякислота Амид 2- 4,5-бис-(п-метоксифенил)-имидазол-ил 1-уксусной кислоты 2- 4 (5) -вменил(4) - (3-пиридил)-имидазол-ил-уксусная кислота Этиловый эФир 2- 4(5)-(и --хлорфенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-ил -2-метил-пропионовой киспоты Этиловый эфир 2- 4(5)-фенил(4) в (4-пиридил)-имидазол-ил-метил-пропионовойкислоты Этиловый эфир 2- 4(5)-фенил) -5 (4) - (1-оксидо-пиридил)-имидазол-ил 1-2-метил-масляной кислоты Этиловый эФир 2-4,5-бис-(н -метоксифенил)-имидазол-ил-уксусной кислоты Этиловый эфир 2-4,5-бис-(й-метоксифенил)-имидазол-ил 1-2-метил-пропионовойкислоты Продолжение таблицы6 1205764 Продолжение таблицы Натриевая соль 2-4(5)-фенил(4)-(3-пиридил)-имидазол-ил-метил-пропионовой кислоты 21 3000 Моногидрат натриевой соли2- 4,5-бис-(п-метоксифенил)-имидаэол-ил-уксусной кислоты э 25)1000 Этиловый эфир 2- 4(5)-(2-тиенил(4)-(1-оксидо"3-пиридил)-имидазол-ил 1-2-метил-пропионовой кислоты 27 1000 Составитель Г,ЖуковаТехред Т.Тулик Корректор Л.Патай Редактор М,Недолуженко Подписное Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Заказ 8548/61 Тираж 379 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 1 13035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5