N-замещенные лактамы, проявляющие мнезическую, антигипоксическую и сердечную активность

-0 7 О 201/02 1 К 31/335 ГосударствеонмЯ комнт СССР по делам изобретено и открнтоЯ(53) УДК 54729 -318 (088. публиковано 230682 ллетень Ж ния 230 а опубликования о 2) Авторы кзобретени ИностранцыЛюдовик Родригез и Льсь(Бельгия) аль ели з Н-ЗАМЕЩЕННЫЕ ЛАКТАМЫ, ПРОЯ ВЛЯЮЩИЕМНЕЗИЧЕСКУЮ, АНТИГИПОКСИЧЕСКУЮИ СЕРДЕЧНУЮ АКТИВНОСТЬ Однако известное соединение имеет тот недостаток, что оно бывает эффективным только при повышенных дозах. Цель ассортиме активност и активн гипоксии Поста свойства общей фо25 В - незавитуга водород, ал С,-С 4 ф 1 ИЗфй 4 фКЮЕЬ исимо друг от дралкильный радиили фенил; Извес (наприме ролидина гичной т Изобретение относится к новымбиологически активным химическимсоединениям, конкретно к Б-затащенным лактамам, обладающим фармакологической активностью.В частности, они обнаруживаютактивность в мнезнческнх процессахи защитную активность против агрес-сий типа гипоксии. Они ьюгут найтиприменение для лечения расстройствапамяти, связанных с изменениямиклеток, вызываемых как возрастом,так и уменьшением поступления кислорода в мозг вследствие первичныхили вторичных травм сосудов, Онимогут найти применение во многихдругих областях, например, для профилактики и лечения травм сосудовголовного мозга нли сердечно-,сосудистых травм, пост-травматическихили токсических коматозных состоений, расстройств памяти, трудностей,вызванных умственным напряжениеми т.д,ны Ю-замещенные лактамыпира цета м-оксо-пиретамнд), обладающие анало-рапевтической активностью 11зобретения в . расажрениента соединений, проявляющихь в мнезических процессахость против агрессий типаи сердечную активность.ленная цель достигаетсями О-замещенныхлактамзв937450 лоты общей формулы (У) в присутствииконденсирующего агента, напримердициклогексилкарбодиимида (ДЦК), аполученный таким образом сложныйэфир общей формулы (111) затем вводят 5 в реакцию с амином общей ФормулыНИЙ 6 В 7, в некотррых случаях в присутствии метилата натрия в качествекатализатора. Реакционная схема можетбыть представлена следующим образом ОС- СО.-У-СВ где й,-В 8 и и имеют указанные значения;2 - бензильн 25кильныйВ некоторых случаях может быть необходимо некоторое изменение реакционных условий. Так, когда амин НИВВ 7 является метиламином, работают при пониженной температуре (-20 ОС) иэ-за летучести амина, что позволяет избежать работы в автоклаве.Вариант схемы представляет собой Д превращение сложного эфира общей формулы (111) в соответствующую кислоту общей Формулы (1 У) путем гидролизаразбавленным водно-спиртовым раствором гидроокиси натрия. В особом случае, когда Е является бензильным радикалом, превращение сложного эфира формулы (111) в кислоту производят каталитическим гидрированием с помощью палладия на угле (Рд/С), За- тем конденсируют кислоту Ф РМулы 45 (1 У) с амином общей Формулы НИВ 6 В. в присутствии сочетающего агента, например, ДНК, чтобы получить в результате соединения формулы (1) в соответствии с реакционной схемой 50(СН ) ый радикал или алрадикал, содержащий НМВЕХ 1ОДЦК 6 котороначения ЙЕ - водОрод, или Нв и Н 3 образуют вместе радикал.этилена или триметилена;а - целое число (от 3 до 5) .Соединения общей формулы (1) получают известным способом (,21.Обычно конденсируют в инертной среде (хлороформ или хлористый метилен), лактам -И-уксусной кислоты общей формулы (11) со сложным эфиром аминокисН 2) п. В 4 МУ СОФБК- СЕ - СООХ=ОфУВч1 П р и м е р 1. Синтез сложных эфиров формулы (111) .с) Этиловый эфир И-(2-оксо-пирролидинацетил)-глицина.Готовят суспензию в 4 л хлористого метилена 167,4 г (1,2 моль) хлоргидрата этилового эфира глицина. Соляную кислоту нейтрализуют добавлением 168 мл (1,2 моль) триэтиламина, Охлаждают до ОС и прибавляют суспензию 171,6 г (1,2 моль) 2-оксо- -1-пирролидинуксусной кислоты в 1500 мл хлористого метилена . Не допуская повышения температуры выше 5 ОС, прибавляют по каплям к этой смеси раствор 272 г (1,4 моль) ДНК в 300 мл хлористого метилена. Продолжают перемешивание в течение 2 ч при такой же температуре, а затем при комнатной еще 16 ч. Потом прибавляют 80 мл уксусной кислоты, охлаждают до ООС и отфильтровывают осадок, Фильтрат выпаривают досуха и растворяют остаток в этилацетате. Фильтруют для удаления нерастворимых продуктов. Обрабатывают фильтрат норитом,фильтруют и перегоняют при 190 ОС под вакуумом 0,01 ьв рт.ст. Таким образом получают 256 г сиропа, который перемешивают в 1500 мл безводного эфира и кристаллизацию которого вызывают охлаждением на ледяной бане, При этом получают 177,5 г (выход 64) этилового эфира И-(2-оксо-пирролидинацетил) -глицина, т.пл. 63-64 ОС . Образец, перекристаллизованный из смеси этилацетата с безводным эфиром (1:2), плавится при 64-65 ОС, молекулярная васса 228.Элементный анализВычислено, %: С 52,63; Н 7,01; И 12,28.С 1 ОН,И,ОНайдено,Ъ: С 52,70; Н 6,98; И 12,20.40 По такой же методике получаютследующие соединения Формулы (111)б ) Бенэиловый эфир Б- (2-оксо-пирролидинацетил)-глицина. Т.пл.92 ОС. Выход 58. (Формула (111):п=З, 2-бензил) .е) Этиловый эфир И- Ы-этилр 5-диметил-оксо-пирролидинацетил)-глицина. Т.пл. 610 С. Выход 68, В-метил)л ) Этиловый эфир И- (2-оксо- -пирролидинацетил)-2-фенилглицинаТ,пл. 89 ОС. Выход 80 (формула (111): и:Зр. Вб-Фенилр 2-этил).м ) Этиловый эфир Н- (2-оксо-фенил-пирролидинацетил)-глицина, т.пл. 79 О С. Выход 77 (формула (111): В-фенил, и:3 р Е-этил)н) Этиловый эфир Н-(2-оксо-с(;фе О нил-пирролидинацетил) -глицина. Т,пл. 115 О С. Выход 66(формула ( 111): АЗ р ВЗ-фенил, 2- этил ) .0) Этиловый эфир Н-(5-метил- -оксо-пирролидинацетил)-глицина. 55 Сироп. Выход 100 (формула (И 1): и:3, В 1-5-метил, 2-этил).и) Этиловый .эфир й-(гексагидро- -2-оксоН-азепин-ацетил)-глицина. Т.пл. 104 С. Выход 61 (формула бО (111): и:5, Е-этил).Р) Этиловый эфир В-(с(,-Н-бутил- -2-оксо-пирролидинацетил)-глицина. Т.пл, 79 фС. Выход 75(Формула (111): птЗр В-н-бутилр 2-этил). 65 с ) Этиловый эфир Б-(3-н -бутил-оксо-пирролидинацетил)-глицина.Сироп. Выход 100 (формула (111):пю 3, В. -3-н-бутилр Е-этил).П р и м е р 2Синтез кислотформулы (1 У),З) Н-(2-оксо-пирролидинацетил) - глицинРастворяют. 29 г (0,01 моль) бензилового эфира В-(2 оксо-пирролидинацетил)-глицина (продукт 16) в50 мл уксусной кислоты и гидрируютпродукт в присутствии палладированного угля (РЙ/С) при комнатной температуре под давлением 4 кг/смОтфильтровывают катализатор, фильтрат выпаривают досуха и растираютв порошок полученный таким образомсироп с безводным эфиром, получая-уксусной кислоты в 80 мл метанолаприливаютраствор 3,5 г НаОН в 80 млводы. Нагревают полученный таким образом раствор при 40 С в течение 5 ч.оВыпаривают спирт, остаток обрабатывают водой и подкисляют концентрированной соляной .кислотой до рН 1.Выпаривают досуха и перекристаллизовывают остаток из воды. Получают13 г (выход 69) 2-1-(2-оксо-пирролидино)-циклопропанкарбоксамидо-уксусной кислоты. Т.пл. 211 О С.Элементный анализ.Вычислено,: С 53,14 Н 6,24:Ы 12,39.Сю Ни Н 104Найдено,: С 53,20; Н 6,30;И 12,36.П р и м е р 3. Синтез лактамовформулы (1) .ц) 2-(2-Оксо-пирролидинацетамидо)-ацетамид (формула (1); и:ЗрВводород) . Растворяют 17,1 г (0,075 моль этилового эфира Н-(2-оксо-пирролидинацетил)-глицина в 350 мл метанола. В насьвценный раствор пропус 7 937450кают МН (примерно 2 ч) и продолжаютперемешивание в течение 3 ч при комнатной температуре. После выпаривания досуха реакционной смеси в вакууме остаток быстро кристаллизуется.Таким образом получают 14,9 г (выход 100) 2-(2-оксо-пирролидинаце-.тамидо)-ацетамид. Т.пл. 147-148 ОС,Молекулярная масса 199.Элементный анализ.Вычислено,%: С 48,24; Н 6,53;М 21,10,1 О З 5 С 9 Н,Б ИОНайдено, Ъ: С 50,80; Н 7,10 И 19,60.ъ) 2- (2-Оксо-пирролидинацетамидо) -М-фенилацетамид, (Формула (1): п 3, Вб-фенил) .В колбе смешивают 23, 2 г(0,102 моль) этилового эфира И-(2- -оксо-пирролидинацетил) -глицина с 51 мл анилина (0,51 моль) и 10,5 мл метанола. К этому раствору прибавляют частями О, 39 г (О, О 7 моль) 55 С 8 Н 1 Ъ ИОНайдено,Ъ: С 48,11; Н 6,49;М 21,24.8) М-н-Бутил-(2-оксо-пирролидинацетамидо)-ацетамид, (Формула(1): и:3, Вь-н-бутил).Кипятят с обратным холодильникомв течение 12 ч 9,12 г (0,04 моль)сложного этилового эфира И-(2-оксо-пирролидинацетил)-глицина с 7,7 г20(0,1 моль) н -бутиламина . Потом .выпаривают в вакууме досуха и закристаллизовавшийся остаток промывают эфиром. Фильтруют , промывают эфироми сушат оставшийся продукт.Таким образом получают 9,9 г(1): и:3, Нб-метил),Прибавляют 31 г (1 мзль) метиламина к 18, 24 г (О, 08 моль) этилового эфира И- (2-оксо-пирролидинацетил) -глицина. Реакционную смесь выдерживают при -2 ООС в течение 8 чпри перемешивании. Потом выпаРивают 45и кристаллизуют остаток из абсолют.ного этанола. При этом получают15,7 г (выход 92) М -метил-(2-оксо-пирролидинацетамидо)-ацетамида.Т.Пл. 139-140 С, молекулярная масса21 3.Элементный анализ.Вычислено, Ъ: С 50, 74; Н 7, 04;И 19,72,натрия. Доводя температуру реакционной среды .до 50 ОС для полного растворения натрия, потом 17 ч кипятятс обратным холодильником. Затемудаляют спирт и прибавляют 150 м 6безводного толуола, Отфильтровываютобразовавшийся осадок, промывают егоэфиром и перекристаллизовывают изабсолютного этанола. Потом выделяют7,4 г (выход 26,5) 2-(2-оксо-пирролидинацетамидо)-И-фенилацетамид.Т. пл, 200-201 О СЭлементный анализ.Вычислено,Ъ: С 61,14; Н 6,18;И 15,28,СИ Н 11 ИЗОЗНайдено,Ъ: С 61,12; Н 6,22;И 15,30.а ) 2-(И-Метил-оксо-пирролидинацетамидо) -И-фенилацетамид, (Формула (1): ,п:3, В 4 -метил, Нб-фенил).Прибавляют раствор 3,8 г ((0,04 моль) анилина в 40 мп хлористого метилена к суспензии 8,6 г(0,04 моль) И-оксо-пирролидинацетил-сакрозина в 60 мл хлористогометилена. Смесь охлаждают до ООС иприбавляют туда по каплям 9,2 г(0,044 моль) ДЦК, растворенного в20 мп хлористого метилена. Продолжают перемешивание в течение 2 чпри температуре между ООС и 5 С, потом в течение 18 ч при комнатнойтемпературе. Затем отфильтровываютдициклогексилмочевину и прибавляютк Фильтрату б мл уксусной кислоты,потом выпаривают досуха в вакууме,Остаток обрабатывают этилацетатом,отделяют нерастворимые продуктыфильтрованием (дициклогексилмочеви"на) и выпаривают Фильтрат досуха.Получают сироп, который перемешиваютв толуоле, чтобы сделать его кристаллизующимся. Можно также провестихроматографию на колонке с окисьюкремния (элюент метанол-хлороФорм1/9). Фильтруют, промывают эфироми сушат. Таким образом собирают9,5 г (выход 82) 2-И-метил-оксо-пирролидинацетамидо 1 -И-фенилацетамида. Т.пл. 145-146 С, молекулярная масса 289.Элементный анализ.Вычислено,Ъ: С 62,33; Н 6,57И 14,54,С 6 Н (дИОНайдено,Ъ: С 62,50; Н 6,50;И 14,48,6)И-Изопропил-(2-оксо-пирролидинацетамидо)-,ацетамид. Т.пл.140 С,молекулярный вес 241,Элементный анализ.Вычислено,Ъ С 54,81; Н 7,88;И 17,43.С Н. ИОНайдено,%г С 54,80; Н 7,80;И 17,36.ц) 2- (Гексагидро-оксоН-азепин-ацетамидо) -ацетамид. Т. пл.128 фС, молекулярный вес 227.Элементный анализ.Вычислено,В: С, 52,86; Н 7,50;й 18,51, 5О 11 Ъ 3Найдено,Ъг С 53,04; Н 7,77;И 18,45,ч) 2--н-Бутил-оксо"1-пирролидинацетамидо)-ацетамид, Т.пл,93 С, Омолекулярный вес 255.Элементный анализ.Вычислено,Ъ: С 56,51; Н 8,23;И 16,47.С 1 Н 1 ИО5Найдено,Э: С 56,23; Н 8,18;Н 16,99,ш ) 2-(3-н-Бутил-оксо-пирролидина цетамидо) -ацетамид. Т. пл. 152 О С,молекулярный вес 255.Элем.нтный анализ,Вычислено, В: С 56,51; Н 8,23;Ю 16,47.Найдено,%: С 56,61; Н 8,25;И 16,42.щ) И-трет-бутил-(2-оксо-пирролидинацетамидо)-ацетамид. Т,пл,149-150 С, молекулярный вес 255.Элементный анализ.Вычислено,%: И 16,47.С 1 Я.Н 9. НРНайдено,Ъ: 16,02.Фармакологические результаты.Продукты подвергнуты фармакологическим испытаниям, результаты которых воспроизводятся ниже,1. Действие на мнезические процес"сы.Действие на мнезические процессыдоказывается, впервую очередь, способностью соединений улучшать типзапоминания у крысы, Наблюдают реакцию сжатия лапы у крысы, которая испытывала возрастающее и количественное давление. давление, на которое 45возникает реакция, называется порогом реакции. Этот последний выражается числом делений на градусы Чкалыиспользуемого аппарата (анальдезиметр ПСО ВАЯ 1 ЬЕ-Милан), и соответствует, таким образом, минимальномудавлению, которое накладывается налапу животных, вызывающему сжатие.Оно непосредственно считывается нашкале используемого аппарата. 55Опыты, проведенные через 24 ч наконтрольных животных, не показалиникакой видимой задержки предшествующего испытания; устранение наблюдается для интенсивности стимулирования, сравниваемой с интенсивностьюбодрствования. Напротив, животные,которым было введено вещество,оказывающее положительное действие намнеэические процессы (как, например,пирацетам), .показывают значительную 65(1) ммоль/кг а) 0,0020,0020,000010,020,001 0,40 0,51 ж) з) 0,0024 и) 5,94 к) 0,21 л) м) о) п) р) с) 4,54 0,23 2,13 2,27 2,41 2,13 0,020,0010,010,010,01 0,01 т) 0,01 2,75 ц) 2,27 0,01 0,01 2,55 Пирацетам 3,50 0,025 Действие на мнезические процессы доказываются также сокращением времени спинальной фиксации. У крысы, после одностороннего повреждения мозжечка, имеется асимметрия положения задних лад. Эта асимметрия может продолжаться даже после спинального разреза, если животное находилось достаточно продолжительное время в этой ситуации, Это время, называемое спинальной фиксацией, в экспериментальных условиях, применяемых здесь, составляет 45 мин.ф степень задержки: раздражитель, скоторым крысы реагируют на рефлексустранения, статистически ниже раздражителя контрольных животных. Используют минимально 20 крыс на один сйчыт(10 обработанных крыс и 10 контрольных крыс) и определяют в качествеактивной дозы минимальную дозу, понижакщую раздражитель ниже 11 деленийшкалы.Подкожное введение некоторых соединений формулы (Т), а именно соединенийо),;к), з),и ), к), л), м),0) П) Р)с), т), ц) и ч) давалов этих условиях действия, показанныев табл.1,Из табл, 1 следует, что все соединения обнаруживают в этом опыте активность, превышающую активностьпирацетама, действие которого намнезические процессы хорошо известно.13 14 937450 Вещество Активнаядоза,мг/кг Активна я Число доза, животммоль/кг ных 6,420,030 0,032 3/7 0,1 4/5 0,2 4/9 Пира цетам Таблица 3 ВеществоФормулы(1) Доза мг/кг ммоль/кг .обработанных контрольныхживотных животных 7/1 О а) 64 0,32 1/10 1/10 1/10 О/10 1/10 1/10 б/10 8/10 4/1 0 4/10 б/10 2,6 0,018,2 0,03224 0,12 б 0,0125,5 0,1 е) Ф) 6/10 2/10 2,4 0,01 24 01 30 01 95 0,32 21 0,1 10/10 1/10 5/10 1/10 и) 8/10 1/10 1/10 б/10 к) 1:О/10 1/10 68 0,3223 0,1 1/10 л) 7/10 23 , 0,1 1/10 8/10 м) О/10 1/10 2/10 4/10 1/10 8/1 О Напротив, если спинальный разрезпроизводился до истечения этого времени, .например, через 35 мин послеустановления асимметрии, эта послед-.няя исчезала.Ни одно животное, обработайноеплацебо, не сохраняло асимметрии вэтих условиях,Напротив, любое вещество, позволяющее крысам сохранить асимметрию(следовательно, осуществляющее спинальную Фиксацию), когда спинальныйразрез осуществляется через 35 мин,считается активным.Введение интраперитонеальным путем вещества с) давало эффекты,описанные в табл. 2 Под числом животных подразумевают число животных, реагирующее положительно наопыт, по отношению к числу животных,испытываеьвх при указанной дозе.Т а б л и ц а . 2 Пирацетам 45 0,32142 1,0 454 3,2 11. Защита от агрессий типа гипоксии,Защита от агрессиЯ типа .гипоксиидоказывается уменьшением .леталь-.ности, вызываемой кураре с коротким временем действия, хлористым оксидипентонием. При применяемых дозах этот кураре влечет эа собой дыхатель-10 ную депрессию, которая, в свою очередь,вызывает синдром гипоксии-гиперкапнии. Вещество, способное защитить большой мозг.во Время этого короткого периода гипоксии, обеспечивает выживание. Вещества давались группам из 10 иааей эа один ,час до инъекций кураре, параллельноконтрольная группа из 10 мишей получала перед введением кураре Физиологический раствор хлористого йатрия. Введение интраперитонеальным путем некоторых соединений Формулы (1), а именно веществ а ), 6 ), е ), ж), з), к)к), л) им) ,давало - результаты, описанные в. табл. 3. Количество оставшихся в живых15 9374 50 16 1Следовательно, испытываемые соединения имеют при равной дозе более высокую активность, чем пирацетам.111, Сердечная активность.Наблюдалось тжже, что соединения формулы (1). имеют довольно .значительную сердечную) активность.Последняя обнаруживается. ьетодом фПа-, пиллярной ьышцыф, выделенной из сердца кролика.Реакционная способность различ- О ных соединений формулы (1) после каждого опыта контролировалась по отношению к теофиллину. Результаты приведены в табл. 4 и выражены в прои центах повышения измеряемого давле ни яТа блица 4 Продолжение табл. 5 Веществ 2,5 47) 714 ) 743 тем ы, г/мл Результаты,ф 2 оединения Формул обретени Н -Замешенные лактамы общей ФормуЗО Е-м"ь 100 ин во 3 ) показалотное действие о, вещеспыте защии.чность.мые соедестве прость прикоторых Кроме тов таком жепротив анок1 У, ТоксиИспытыва.сичны. В кадана токсичденни для нретения. 5 где В 1 В 1 НЗф И 4 Н 5 НЬ и Вч независимо один от других водород, алкил, содержащий 1-4атома углерода или Фенильнуюгруппу;В - водород или й В и В вместеобразуют этиленовый остатокили триметилен;и - целое число (от 3 до 5),роявляющие мнезическую, антигипокическую и сердечную активность,Источники информации,тые во внимание при экспертизеПатент СССР У 243516,07 П, 201/02, 1965.Бюлер К., Пирсон ДОргани"е синтезы, М., Мир, 1973. токл.5 вве- изобинения мал имера в тавнутренне соединений Та блиц 4 а Веществ 50 оль/кг (у кры приня 1;10 6). е) 20 Составитель О. ОксинойдРогулич Техред Ж. Кастелевич Корректор Н. Швыдка Реда Подвисномитета СССРоткрытийнаб., д. 4/5 45ственного кообретений и-35, Раушска нлиал ППП Патентф, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Заказ 4370/31 Тираж 4 ВНИИПИ Государ по делам из 113035, Москва, Ж