Способ получения -замещенныхлактамов

Союз Советских Социалистическик Республик(5)М, Кл.С 07 О 207/26С 07 О 223/10//А 61 К 31/395 Государственный комитет СССР но аелам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения Иностранная Фирма "ЮЦБ С.А." (Бельгия)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ й-ЗАМЕЩЕННЫХ ЛАКТАМОВ Йлсии) и Ц 1=С=Оий-С-СО-й 8 4 Р6СН-СО-1, 6т Изобретение относится к способу получения новых й-эамещенных лактамов, которые могут найти применение в медицине, а именно к способу получения общей формулы Т где К,В 5 и К 6 означают независимоодин ат другого водород, алкил,содержащий 1-4 атомов углерода,или фенил,В и В 4 - водород или метил,й - водород, метил или фенил,Вт - водород или метил,й 8 - водород или Н 8 и й образуют вместе с атомом углерода циклопропановое кольцо,и д 3 или 5.При и = 3 соединения формулы Тявляются производными 2-пирролидинона, при и 5, они являются производными гексагидроН-азепин-она. Соединения Формулы 1 имеют ценныефармацевтические свойства. В частности, они проявляют активность в миезических процессах и защитную активность против агрессий типа гипоксииОни могут найти применение в герепсихиатрии, в области, в которой происходят, в основном, расстройства па-,.мяти, связанные как с изменением клеток, выэванньил возрастом, так и суменьшением притока кислорода к большому мозгу в результате одиночныхили повторных сосудистых травм. Соединения Формулы 1 могут найти приме нение в профилактике и лечении черепно-мозговых или сердечно-сосудистыхтравм, коматозных состояний послетравм или отравлений, расстройств памяти, трудностей умственного сосредо точения и т.д. Кроме того, они проявляют активность в качестве средствпротив образования бляшек и, следовательно, могут также найти применениепри лечении инфарктов миокарда, воз никающих в результате повьзенногоскопления или повышенного склеиваниябляшек, при внесоматических циркуляциях или при использовании клапанных протезов, или же при 30 лечении тромбоэмболических болезней и повышенного скопления бляшек,в венах.Цель изобретения - расширение ассортимента средств, воздействующих,на живой организм.Способ получения И-замещенных лактамов общей формулы 1 основан на известной реакции взаимодействия кар/боновой кислоты с амином в присутствии водоотнимающих средств, напримердициклогексилкарбодиимида (1), и заключается в том, что соединение общей 0формулы О.йр 1. 8)и15Ц -С-СОЧ-СН-С 00288 14где Р.1 - Р и Рз, 20и - имеют вышеуказанные значения,2 - водород, бензил, метил илиэтил,подвергают взаимодействию с аминомобщей формулы Щ 2б Тгде Р н Р имеют вйшеуказанные значения,опри температуре между -20 С и температурой кипения реакционной смеси. 30В случае, если азотистым соединением формулы Й является метиламин,процесс проводят при низкой температуре (-20 С) ввиду летучести амина,причем избегают работать с автоклавом.Когда соединением формулы Й. является эфир (г-метил, этил или бензил),процесс проводят в присутствии метилата натрия в качестве катализатора, 40а когда соединением формулы 1) является кислота (2 = Н), процесс проводят в присутствии конденсирующегоагента, например дициклогексилкарбодиимида, в среде хлористого метиленаили.хлороформа. 45Соединения формулы П , в которой2 представляет бензил, метил илиэтил, используемые в качестве исходных продуктов, получают путем взаимодействия в среде инертного органического растворителя, такого какхлороформ или хлористый метилен,Н-лактам-уксусной кислоты формулы1 Ч с эфиром аминокислоты Формулы Ч,в присутствии конденсирующего агента, 55например дициклогексилкарбодиимида.Схема реакции:В 1,+ ВН- СНСО 02 цгде Р.1 = Р 6,Р 8, 2 и и имеют вышеуказанные значения.Соединения формулы 11, в которой 2 представляет водород, используемые в качестве исходных продуктов, получают осторожным гидролизом соответствующего эфира с водно-спиртовым раствором или разбавленным гидратом окиси натрия, или же каталитичеоким гид- рированием при помощи палладия на угле (Рд/С) соответствующего бензилового эфира.И-лактам-уксусные кислоты Формулы 1 Ч, которые являются исходными соединениями; получают конденсацией натриевой соли Р, Р -замещенного лактама Формулы Ч 1,с нйзшим алкиловым эфиром Р 8, Р 8 - замещенной хлор-или бром-уксусной кислоты формулы УП, полученный таким образом эфир формулы У 1 П гидролизуют затем с основанием, например,.с гидроокисью натрия, до й-лактам-уксусной кислоты формулы Ч:1 С-"О, ( )л1 ОснобониеВ - С - С 0038где Р,Р,Р 8,Р 8 и л имеют вышеука-.занные значения,бензил, метил или этилаХ - хлор или бром.П р и м е р 1. Синтез исходныхэфиров формулы 11 (2-метил, этил илибензил). Этиловый эфир й"(2-оксо-пирролидинацетил)-глицина.Суспендируют в 4 л хлористого метилена 167,4 г (1,2 мол) хлоргидратаэтилового эфира глицина, Солянуюкислоту нейтрализуют добавлением168 мл (1 2 мол) триэтиламина, Охлаждают до 0 С и добавляют суспензию .из 1716 г (1,2 мол) 2-оксо-пирро-.лидинуксусной кислоты в 1500 мл хлористого метилена. Не превышая 5 С,добавляют каплю по капле к этой смеси раствор из 272 г (1,4 мол) дициклогексилкарбодиимида в 300 мл хлористого метилена. Поддерживают перемешивание в течение 2 ч при такой же температуре, затем переходят к комнатВычислено ,: С 53,14, Н 6,24,й 12,39. С,О Н,4 й, О,. ной температуре, поддерживая перемешивание в течение 16 ч. Потом добавляют 80 мл уксусной кислоты, охлаждают до 0 С и удаляют осадок фильтроованием. Фильтрат выпаривают досухаи остаток снова растворяют в зтилацетате. Фильтруют для удаления нерастворимой части. Обрабатываютфильтрат норитом, фильтруют и отгоняют при 190 С/0,01 мм рт.ст. Такимпутем получают 256 г сиропа, которыйперемешивают в 1500 мл безводногоэфира и у которого вызывают кристаллизацию, охлаждая на ледяной бане.Получают 177,5 г (выход 64) этилового эфира й-(2-оксо-пирррлидинацетил)-глицина, т.пл. 63-64 С. После 5перекристаллизации из смеси этилацетата-безводного эфира (1:2), точкаплавления 64-.65 С.9Молекулярный вес 228.Вычислено ., : С 52,63; Н 7,01, 20й 12,28.Св Н,йй ОПолучено , : С 72,7; Н 6,98й 12,2.Аналогичным путем получают следую" дщие соединения Формулы ПБензиловый эфир й-(2-оксо-пирроолидинацетил)-глицина, т.пл. 92 С,выход 58 (и = 3; 2 = бензил).Этиловый эфир й-(К-этил,5-диметил-оксо-пирролидинацетил)-глицина, т.пл. 61 С, выход 68 (и = 3,НК 2 = 5-метил; К 3- зтил;2- этил).Этиловый эфир й-М,5,5-триметил-оксо-пирролинацетил)-глицина,т.пл. 88 С, выход 55 .(п = 3, й=2К =-. 5-метилР -метил 2 = этил).Этиловый эфир й-(оС-этил-оксо-пирролидинацетил)-глицина, т.пл.70 С,выход 63 (и = 3;К 3 -этил,2 = этил).Этиловый эфир й- Ф-метил-оксо,П р и м е р 2. Синтез исходныхкислот формулы 1 (2 Н) й-(2-оксо-пирролидинацетил)-глицин.Растворяют 2,9 г (001 мол) бензилового эфира й-(2-оксо-пирролидинацетил)-глицина (продукта 1 б) в50 мл уксусной кислоты и гидрируютего в присутствии палладия на угле(Рд/С) при комнатной температуре идавлении 4 атм. Отделяют катализаторФильтрованием, выпаривают досухаФильтрат, и полученный таким путемсироп растирают в безводном эфире,получая в конечном итоге белый порошок. Таким путем выделяют 2 гй-(2-.оксо-пирролидинацетил-глицина. Точка плавления 149-150 С. Вы".ход 100.Вычислено ,: С 48; Н 6(0; й 14,0.СНг й 2 О 4Получено ,: С 47,6; Н 6,21;й 13,88.Таким же образом получают й-(2-оксо-пирролидинацетил)-саркозин,т.пл. 178 С, выход 67(п = 3;й 4= метил; 2 = Н).2- 1-(2-оксо-пирролидино)-циклопропанкарбоксамидо)-уксусная кислота (и = Зф К и %образуют циклопропил;2 = Н),В раствор из 20,4 г (0,08 мол)этилового эфира 2- )1"(2-оксо-пирролидино)-циклопропанкарбоксамидо -.уксусной кислоты в 80 ма метанола добавляют раствор из 3,5 г гидрата окиси натрия в 80 мл воды. Нагреваютополученный раствор при 40 С в течение 5 ч, Выпаривают спирт, поглощают остаток в воде и подкисляют концентрированной НС 1 до рН 1, Выпаривают досуха и перекристаллизовываютостаток из воды. Получают 13 г (выход 69) 2- 1-(2-оксо-пррролидино) - цнклопропайкарбоксамидо) -уксуснойРкислоты, т, пл, 211 С.(и = 3; все Р означают водород).Растворяют 17,1 г (0,075 мол) этилового эфира й-(2-оксо-пирролидинацетил)-глицина в (350 мл метанола,Насыщают раствор потоком МН 3 (приблизительно 2 ч. и поддерживают егопри перемешивании в течение 3 ч прикомнатной температуре, После выпаривания досуха в вакууме реакционнойсмеси остаток быстро кристаллизуется.Таким путем получают 14,9 г (выход100) 2-(2-оксо-пирролидинацетамидо)-ацетамида, т,пл. 147-148 С.Молекулярный вес 199.Вычислено ,: С 48,24( Н 6,53,й 21,10С 8 ней О,Найдено ,: С 48,11, Н 6,49;й 21,24.й-П-Бутил-(2-оксо-пирролидинацетамидо)-ацетамид (соединение Б),.В течение 12 ч кипятят с обратнымхолодильником 9,12 г (0,04 мол) этилового эфира й-(2-оксо-пирролидинацетил)-глицина с 7,7 г (0,1 мол)и-бутиламина, Затем выпаривают досухав вакууме и кристаллизованный остаток промывают эфиром. Фильтруют, промывают эфиром и сушат остаточный продукт. Таким путем получают 9,9 г(выход 97).й-и-бутил-(2-оксо-пирролидиноацетамидо)-ацетамид. Т.пл. 105-106 С.Молекулярный вес 255.Вычислено ( С 56(51( Н 8(23(й 16,47С 2 Н 1 М 5 О 3Найдено , Ъ: С 56, 66, Н 8( 34(й 16, 36.й-метил-(2-оксо-пирролидинацетамидо)-ацетамид (соединение В) (и3( Р 4 =. метил)Добавляют 31 г (1 мол) метиламинаи 18,24 г (0,08 мол) этилового эфира й-(2-оксо-пирролидинацетил)-глицииа. Реакционную смесь поддерживают при -20 С в течение 8 ч при переомешивании, Затем выпаривают и перекристаллизовывают остаток из абсолютного этанола. Получают 15,7 г (выход92) й-метил-(2-оксо-пирролидинацетамидо)-ацетамида, т.пл. 139140 С.Молекулярный вес 213.Вычислено ,: С 50,74; Н 7,04;й 19,72.С 9 нцй 0 Получено ,: С 50,80, Н 7,1;й 19,6;2-(2-оксо-пирролидинацетамидо)- -й-фенилацетамид (соединение Г) (и3; Р-Фенил) . В колбе смешивают 23,2 г(0,102 мол) этилового эфира й-(2-оксо-пирролидинацетил)-глицина с51 мл анилина (0,51 мол) и 10,5 млметанола, В этот раствор добавляютпорциями 0,39 г (0,017 мол) натрия.Температуру реакционной среды доводят приблизительно до 50 С, что 5 ыополностью растворить натрий, затемкипятят с обратным холодильником втечение приблизительно 17 ч. Потомо удаляют спирт и добавляют 150 мл.безводного толуола. Фильтруют образовавшийся осадок, промывают его эфироми перекристаллизовываютиз абсолютного этанола. Таким путем выделяют15 7,4 г (выход 26,5). 2-(2-оксо-пирролидинацетамидо)-й-фенилацетамида, т.пл. 200-201 ОС.Вычислено , : С 61,14, Н 6,18,й 15,28,20 С 14 Н 7 М 303Получено ,С 61 12, Н 6,22,й 15,30.2-(й-метил-оксо-пирролидинацетамидо)-й-фенилацетамид) (соединение Д) (и= 3,Р 4 = метил,Рь = Фенил).Добавляют раствор из 3,8 г(0,04 мол) анилина в 40 мл хлористого метилена к суспензии из 8,6 г(0,04 мол) й-(2-оксо-пирролидинацетил)-саркозина в 60 мл хлористогометилена. Охлаждают смесь до 0 С идобавляют к ней по каплям 9,2 г(0,044 мол) дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 20 мл хлористогометилена. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре между 0 и5 С, затем в течение 18 ч при комнатной температуре, потом отфильтровывают дициклогексилмочевину и добавля 49 ют б мл уксусной кислоты к фильтрату,который выпаривают досуха в вакууме.Остаток растворяют в этилацетате,отделяют нерастворимую часть фильтрованием (дициклогексилмочевина) и выпаривают фильтрат досуха. Получаютсироп, который перемешивают в толуоле, чтобы его кристаллизовать. Можнотакже производить хроматографию наколонке с двуокисью кремния (растворитель СНОН/СНС 1 = 1/9). Фильтруют,промывают и сушат. Отбирают 9,5 г(выход. 82) 2-(й-метил-оксо-пирролидинацетамидо)-й-фенилацетамида, т.пл. 145-146 С.Молекулярный вес 289.55 Вычислено,Ъ: С 62,33, Н 6,57.,й 14,54; .С 1 Н 19 М 30Получено ,: С 62,3, Н 6,5;й 14,48.60 Следующие соединения Е- щ ;(ормулы1 получают вышеописанным способом.Длякаждого соединения указаны соответственно способ его получения, выход,его точка плавления и элементарный65 анализ.ВНИИПИ Заказ 10964/82 тираж 454 ПодписноеФилиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 Соединение У.2-(2-оксо-фенил-пирролидинацетамидо) - ацетамид, (и = 3; Р4-фенил). Выход. 90,т.пл.160 С.,Молекулярный вес 275.Вычислено в : С 61,14; Н 6,18;й 15,28,С 4 Н 1 т ИЗОЗПолучено в : С 61,08, Н 6,22,И 15,22.Соединение Ф,2-(5-метил-оксо-пирролидинацетамидо)-ацетамид. (и = 3; Р = 5-метил), Выход 33, т.пл. 131 аС.Молекулярный вес 213.Вычислено в Ъ: С 0, 74, Н 7,01;й 19,72, 15С 9 Н 1 И 03,Получено в Ъ: С 50,68, Н 7,1,й 19,75.Соединение Х.2-(2-оксо-фенил-пирролидинацетамидо)-ацетамид.(и = 3; Р = фенил),Выход. 85, тпл. 174 С.Молекулярный вес 278.Вычислено в Ъ: С 61,14; Н 6,18,й 15,28.4 И "3 3Найдено в,Ъ: С 61,10, Н 6,20,й 15,22.Соединение Ц.2-(гексагидро-оксоН-азепин-ацетамидо)-ацетамид. (и = 5), Выход 80, т,пл. 128 фС.Молекулярный вес 227.Вычислено в Ъ: С 52,86, Н 7,50,й 18,51,Получено в Ъ: С 53,04, Н 7,77,й 18,45.Соединение Ч.2-(К-и-бутил-оксо-пирролидинацетамидо)-ацетамид. (и = 3 ; Р 3 = 40и-бутил). Выход. 70, т.пл. 93 С.Молекулярный вес 225.Вычислено в : С 56,51, Н 8,23,й 16,47.С(2 Н 2 ИЗОТАПолучено в : С 56,23, Н 8,18,й 16,99.Соединение Ш.2-(3-и-бутил-оксо-пирролидинацетамидо)-ацетамид. (и = 3; Р3 = и-бутил), Выход 75, т.пл.152 С.,Молекулярный вес 255.Вычислено в : С 56,51 У Н 8 р 23 фй 16,47.2 "НИЗ 3ПолУчено в : С 56,61, Н 825,й 16,42.Соединение Щ,й-трет-бутил-(2-оксо-пирролидинацетамидо)-ацетамид, Выход 25,т.пл. 149-150 С. (и = 3, В трет. - ф)бутил). 1. Способ получения й-эамещенныхлактамов общей формулы 1 где Й,Р и Р 6 означает независимо один от другого водород, алкил, содержащий 1-4 атомов углерода, или фенил,Р 2 и Р 4 - водород или метилР - водород, метил или фенил,В, - водород или метил,В - водород или Р 8 и РЗ образуют вместе с атомом углерода циклопропановое кольцо,и - 3 или 5,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы Ц где Р:Р, Вя,и - имеюТ вышеуказанные значения,2 - водород, метил, этил или бензил,подвергают взаимодействию с аминомобщей формулы Г 1 Нй Рф Втгде Ри Р имеют вышеуказанные значения,при температуре между -20 С и темпеоратурой кипения реакционной смеси.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс осуществляют в присутствии дициклогексилкарбодиимида, используемого в качествеагента конденсации, в хлористом метилене или в хлороформе,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Каррер П., Курс органическойхимии, Л., йэд-во хим. литературы,1960, с. 388.