Способ получения 2-дезоксистрептаминаминогликозидов или их солей

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских СоциалистическихРеспублик(088.8) Дата опубликования описания 15,0981 анам(5 НОГЛИКОЗ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ДЕЗОКСИСТРЕПТЬИИ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ-ЯН учение нарасширяющих ия на жипутем синго на извесльного алкиния - полдннений, воздейств стигаетсоснованностановите Предлагаемые антибактериальные агенты представляют собой ряд 2-деэоксистрептаминаминогликозидов, в которых аминогруппа, находящаяся в положении 1; замещена алкильной группой. Такие соединения являются эффекО тивнымн при борьбе с различными грамположительными и грамотрицатель- ными бактериальными инфекциями иотличаются пониженной токсичностью по сравнению с исходными аминогликозинный 2 мещениый ный или группасильна й 1 - амин груп й - водо групилъная козгда й -во алккл, и из угле од илн гида при условамнногруппаУй Ю С, гей мере, оди рокии ния 2- дов об получ ликоз Предлагается спосодеэоксистрептамннамннщей формулы 1 доро край Ф е ФфИзобретение отнполучения новых 2 аииногликозидов, оФармакологическимиЦель изобретевых полезных соеарсенал средстввой организм, дотеэа последних,тной реакции вослирования 113. 9где, й - СН й или -Кн ф В3й - С-Св алкил, замещероксильными группамифйз - С-Се-алкил, загидроксильными группамидй 4 а - С-ср-алкил, незамещезамещенный 1-5 гидроксильньмми;о- нлн гидрокдов которого имеет гидроксильную тэуппу;В - водород или С-С-алкил, илиих солей, заключающийся втом, что соединение формулыф-5 ОН. МН - З где В и В 7 имеют указанные значния;- окси- или МНВЦ группаюВ+ф - выбран из группы, включаюформил и ацетил;В - выбран из группы, включводород, формил и ацетивергают взаимодействиюлирующим агентом формул й 26 ающейл, подс алкиы 25- СН-В или 8где В, В 8 и В имеют указанные зна 8 8 О ЗО чения, в присутствии цианоборгидрида натрия в реакционно-инертном растворителе при температуре от комнатной до 90 ОС с последующим удалением формильных или ацетильных групп гидролизом при температуре от комнатной до 90 С или взаимодействием с гидразином при температуре около 100 С,Соединения формул 1 имогут существсвать в различных конформациях. .46 Обычно каждое кольцо находится в форме "кресла", и каждая из групп заместителей расположена экваториально по отношению к кольцу.Гликозидная связь между гексопираноэильным кольцом и кольцом 2-дезоксистрептамина обычно является о(, - связью по отношению к последнему.Дополнительный окси-замещенный алкильный заместитель у аминогруппы в положении 1 имеет один или более оптически активных центров, и каждый может быть в В или 5 коифигурации или может присутствовать в смеси оптических изомеров.При оценке соединений как антибактериЭльных агентов н чйго проводят определение минимальной концентрации ингибирующей (М.И.К.) испытуемого соединения в подходящей среде, в которой удается наблюдать рост конкрет ных микроорганизмов. В чашки с агарной средой, в каждой из которых находится испытуемое соединение в определенной концентрации, инокулируют стандартное число клеток испытуемого мик роорганизма, и затем каждую чашку инкубируют в течение 24 ч при 37 С. Затем чашки исследуют на предмет присутствия или отсутствия роста бактерий,и вычисляют соответствующее значениеМ .И.К. Микроорганизмы, исследованныев настоящем испытании, включают штаммы ЕясЬег 1 сЬа со 1, К 1 еЬь 1 е 1 а рпецвопае, Ргойець п 1 гаЬ 111 ь, Рьецдоаопаь аегцрпоза, 5 СарЬу 1 ососсц ацгецапд 5 Сгерсососсця Гаеса 1 я,ОценкУ и ч 1 чо осуществляют путемподкожного введения соединений мышам,зараженным штаммом ЕьсЬег 1 сЬ 1 а со 1.Каждое соединение вводится в различных дозах группе мышей, и его активность определяют как уровень, при котором оно дает 508 защиты от леталь- .ного исхода от ЕсЬегсЬ 1 а со 1 за72 ч.Предлагаемые антибактериальныесоединения можно вводить человекуотдельно, однако обычно их принимаютв смеси с фармацевтическим носителем,выбранным в соответствии с,обычнымспособомвведения и стандартной фармацевтической практикой. Например,их можно вводить орально в форме таблеток, содержащих такие инертнйе наполнители, как крахмал или лактозу,отдельно в капсулах, в смеси с наполнителем, в форме элексиров или суспензий, содержащих отдушивающие илиокрашивающие агенты. Их можно .вводить парентерально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно.Для парентерального введения их лучше использовать в форме стерильныхводных растворов, которые могут содержать и другие растворенные вещества, например достаточное количествосоли или глюкозы для получения изотоничного раствора.При введении препарата пациентам,следует учитывать, что дневная дозаантибактериального соединения будетсопоставимой с дозой аминогликозидных антибактериальных агентов, уженаходящихся в употреблении, т.е.0,1 - 50 мг/кг (в разделенных дозах)при парентеральном введении или 10100 мг/кг (в разделенных дозах) приоральном введении,Хроматографию в тонком слое осуществляют на пластинках с двуокисью кремния, используя указанную сисТему растворителя. Пятна проявляют после сушки пластин напылением 5-ного раствора третбутилгипохлорита в циклогексане, сушки пластин при 100 С в течение10 мин в вентилируемом сушильном шкафу, охлаждения, и напыления растворакрахмал-иодид калия.П р и м е р 1. 1-й= (5) - 2, 3 Диоксипропил канамицин А .3,3,бц - Три- и к формил-канамицин(100 мг; 0,18 ммоль),О -глицеральдегид (31,6 мг; 0,36 ммоль) ицианоборгидрид натрия (33 мгр 0,52(10 мл метанола; 2 мл воды) и устаиавливаот рН 6,0 с помощью 5 н. соля; ной кислоты. Раствор выдерживают прикомнатной температуре в течение 40 ч,Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают 1 н. гидроокисыо натрия, после. чего оставляют его при комнатной температуре еще на 20 ч. После концентрирования при пониженном давлении,остаток хроматографируют на колонке (0ионообменной смолой фАмберлитф С 6-50.растворителя градиент гидроокисн ам-.мония повышающейся концентрации О -0,1 н.в результате чего получают1М щ Г(5) -23-диоксипропил канамицин А (66 мгу .67),йу 0,27 в 1 И водном растворе хлористого натрия (канамицин А дает .значение йр 0,21), йу0,70.в метаноле: 0,88 водной гидрооки.Юси аммония 1:2 (канамицин А дает йуО, 70),Найдено: С 40,1 у Н 7,0 р М 8,3Сд Н,щМ 4.0.6. 2 НСОзВычислено: С 40,5 р Н 6,8 М 8,2.Образец превращают в летучее тетра- М -ацетил-нона-О-триметилсилильное производное путем обработки уксусным ангидридом в метаноле при комнатной температуре в течение 24 ч,после чего подвергают взаимодействиюсо смесью гексаметилдисилаэана и триметилхлорсилана 2:1 при комнатнойтемпературе в течение 24 ч.Найдено: 1285.СУ) Н,У М 4 О,ГУ 519без одной группы СН 905 дает е/е1285.П р и м е р 2 . 1- М - (5)(й)2,3,4-Триоксибутил 3 канамицин А.46Раствор 3, Зо, 6-три - М - формилканамицина А (100 мг; 0,18 ююль), 0 -зритрозы (107 мгу 0,90 ммоль) и цианоборгидрида натрия (66 мг; 1, 02 ммоль) в смеси метанола (10 мл) и воды (2 мл) при рН 6, 0 нагревают при 60 С в течение 50 час Раствор концентрируют при пониженном давлении, .Остаток растворяют в 10-ном гидразингидрате (12 мл), рН 6,0 раствора устанавливают ледяной уксусной кислотой и затем раствор кипятят с обратньак холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, .а полученный остаток хроматографируют на колонке с "Амберлитом" С 650 аналогично примеру 1. Затем основную фракцию, содержащую продукт, хроматографируют на колонке с "Сефадексом" СИ 25 (МН+ форма), прогрызая ее градиентом гидроокиси аммония, в Щ результате чего получают 1 - МГ(5)(й)2, 3,4-триоксибутилканамицнн ,А 37 мгу 36), й 0,29 в метаноле) 0,88 гидроокиси аммония 2:2 (канамицин А, йу 0,32). 6 28Найдено: С 41,6; Н 6,6: М 7,9 С Н 4 МФОм 2 НСОЗВычислено: С 40,5 р Н 6,8 з М 7,9.Пример 3. 1-М - Г(5 У 53 (й)2, 3,4,5-Тетраоксипентил -канами,цин А.,Получают аналогично примеру 2 однако в качестве исходного соединения используют О -рибозу. Получают йу 0,68 в метаноле, 0,88 гидроокиси аммония 1:2 (каиамицин А, йу 0,70).Пример 4. 1 - М - (5)(й) 3,4,5-Триоксипентил 3 канамицин А получают аналогично примеру 2, однако в качестве исходного соединения используют 2-деокси- О -рибоэу. Й0,68 в метаноле; 0,88 гидроокиси аммония 1:2 (канамицин А, йу 0,70).П р и м е р 5. 1 -.М " Г(5)(й) (й) (й) 2,3,4,5,6-Пентаоксигексил 3 канамицин А получаот аналогично примеру 2, однако в качестве исходного соединения используют 0 -глюкозу, йу 0,55 в метаноле, 0,88 гидроокиси аммония 1:2 (канамицин А, йу О, 71).П р н м е р 6. 1 - М - (й)(5) Я)2, 3, 4, 5-Тетраокснпентил канамицин А получаот .аналогично примеру 2, однако в качестве исходного соедине-. ния используют О-арабинозу, йу 0,34 в метаноле: 0,88 гидроокиси. аммония 1:1 (канамицин А, йу 0,49).П ример 7. 1 - М - (5) (й)(й) .2,3,4,5-Тетраоксипентил канамицин А.Раствор 3,3",6-три- М формил-канамицина А (100 мгу 0,18 ммоль), 0- ксилозы (79 мгр 0,53 маколь) и циано" ,бОргидрида, натрия (44 мг 0,68 ммоль) вводе (10 мл) при рН 4,6 нагреваот при 90 оС в течение 3 1/2 ч, Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в 5 н.соляной кислоте (10 мл) и перемешиваот при 30 С в течение 16 ч. Затем растворитель упаривают, а остаток хроматографируют на колонке с ионообмЕнной смолой "АмбЕрЛит" С 650 (МН+ форма), Причем градиентное элюирование проводят с повышением концентрации гидроокиси аммония от О до 0,2 н., в результате чего получают 1 - М - Е(5) (й)(й) 2, 3, 4, 5-тетраоксипентил канамицин А (56 мг; 51), йу 0,59 в метаноле: 0,88 гндроокиси аммония ":2 (канамицин А, йу 0,66).П р и м е р 8. 1 - М - (В)(5)(5).2,3,4,5-Тетраоксипентил 3 канамицин А получают аналогично примеру 7, однако в качестве исходного соединения используют -ксилозу. Ву 0,34 в метаноле: 0,88 гидроокиси аммония 1:2 (канамицин А, й 0,50)П р име р 9. 1 с- М -й)фй)(5) 2, 3,4, 5-Тетраоксипентил канамицин А получают аналогично примеру 7, одна-, ко в качестве исходного соединения используют -рибозу, й 0,38 в метаноле: 0,88 гидроокиси аммония 1:1( Р) 2, 3, 4, 5-Тетраок сипентил 3 канамицинА получают аналогично примеру 7,однако в качестве исходного соединения используют О-ксилозу, В 0,37в метаноле: 0,88 гидроокиси аммония1:1 (канамицин А, В О, 48) .П р и м е р 11. 1 - й -5)2, 3 Диоксипропил(канамицин В . 1 ОРаствор О -глицеринового альдегида(1 мл). К перемешиваемому. растворудобавляют цианоборгидрид натрия(20 мг; 0,3 ммоль), рН б, 0 устанавливают с помощью 5 н.соляной кислоты,и полученный раствор перемешивают прикомнатной температуре в течение ночи. 20Затем раствор выпаривают досуха припониженном давлении, а остаток гомещают в 5 н.соляную кислоту, и раствороставляют на ночь при комнатной температуре. Устанавливают рН раствора6,0 с помощью раствора гидроокисинатрия, а затем. полученный растворхроматографируют на колонке с "Амберлитом" СО 50, как указано в примере 1,После лиофилизации соответствующейфракции получают 1-й- (5) 2, 3-диоксипропил)канамицин В (53 мг; 56%) .В 0,51 в 3 М водном растворе хлористого натрия (канамицин В, Р 0,42).Ру 0,54 в метаноле; 0,88 гидроокисиаммония 1:1 (канамицин В, Ву 0,58).Масс-спектрометрический метод полевой десорбции дает сильный М+1 пикпри щ/е 558. Для С 2 Н ИО М+1=558.П р и м е р 12. 1 - й - (5)(В)2, 3, 4-Триоксибутил канамицин В получают аналогично примеру 11, однаков качестве исходного соединения используют О-эритрозу. Р 0,60 в ЗМрастворе хлористого натрия (канамицин В, Р 0,45) . 45П р и м е р 13, 1 - й -5)(5)(В)2,3,4,5-ТетраоксипентилканамицинВ получают аналогично примеру 11,однако в качестве исходного соединения используют О-рибозу, В О, 3 в 2 М щрастворе хлористого натрия (канамицин В, Ру 0,2),П р име р 14. 1- й -(5)(В)3, 4,5-Триоксипентил 1 канамицин В получают аналогично примеру 11, однаков качестве исходного соединения используют 2-дезокси-О-рибозу, Р0,3в 2 М растворе хлористого натрия (канамицин В, Ру 0,2).П р и ме р 15. 1 - И -(5)(Р)(В) (В) 2,3,4, 5, 6-Пентаоксигексил канамицин В получают аналогично примеру 11, однако в качеств исходногосоединения используют О-глюкозу, В0,25 в метаноле; 0,88 гидроокиси ам,мония 1:1 (канамицин В, Р 0,42). б 5 П р и м е р 16. 1 - й -2, 3-Диокси-оксиметиленпропил 3 канамицинВ получают аналогично примеру 11,однако в качестве исходного соединения используют 0-2-оксиметил,3-0 изопропилиден-глицериновый альдегид,В 0,55 в ЗМ растворе хлористого натрия (канамицин В Р0,42), в/е (полевая десорбция) М+1 найдено 588.Для С 11 НА ОЗ М + 1 = 588.П р и м е р 17. 1 - й -Р)23 Диоксипропил 3 канамицин В получаютаналогично примеру 11, однако в качестве исходного соединения используют -глицериновый альдегид. По данным тонкэслойной хроматографии продукт идентичен продукту, полученномув примере 11.П р и м е р 18. 1 - М - 1,3 Диок си-пропил 1 канамицин А.3, 3", б, -Три-й-формил-канамицинА (200 мгр О, 36 ммоль), диоксиацетон (95 мг; 1, 05 ммоль) и цианоборгидрид натрия (88 мг; 1, 40 ммоль)растворяют в водном метаноле (20 млметанола, 4 мл воды), и рН б,б раствора доводят с помощью 5 н. солянойкислоты. Раствор кипятят с обратнымхолодильником в течение 22 ч. Затемдобавляют еще диоксиацетон (95 мг)и цианоборгидрид натрия (88 мг), арН доводят до 5,5. Кипячение с обратным холодильником продолжают еще втечение 24 ч, после чего упариваютрастворитель при пониженном давлении.Полученный остаток, обрабатывают10-ным гидразингидратом,добавляютуксусную кислоту при рН 6, О (20 мл) икипятят с обратным холодильником втечение б ч. После концентрированияпри пониженчом давлении остаток хроматографируют на колонке с ионооменной смолой "АмберлитС 850 (МН 4 Форма), причем проводят градиентноеэлюирование с повышением концентрациигидроокиси аммония от 0 до 0,1 н.Фракции, в которых (по данным ТСХ)содержится продукт, объединяют, упаривают и продукт повторно хроматографируют на колонке с "Сефадексом"СМ 25 (в виде аммониевого иона), проводя такое же элюирование как ираньше, Получают 1 - И - 11,3-диокси 2-пропил)канамицин А (0,11 г; 57),В 0,40 в метаноле;0,88 гидроокисиаммония 2 1 (канамицин А, В 0,30).Найдено; С 40,6; Н 6,5; й 8,4.С Н 4.1 05 2 Н СО.Вычислено: С 40 5; н 6,8; й 8 2П ример 19. 1- й - (1,3 Диок си-пропил 1 кан амицин В,Цианоборгидрид натрия (88 мг;1, 40 ммоль) добавляют к раствору2,3, 3" бц -тетра- й -формил-канамицина В (200 мг; 0,33 ммоль) и диоксиацетона (95 мг; 1,05 ммоль) в метаноле(12 мл и воде (3 мл) . Доводят рНраствора до 4,5 с помощью 2 н,солянойкислоты, и раствор кипятят с обратнымхолодильником в течение 20 ч. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток обрабатывают водой (10 мл) . Добавляют гидразингидрат (2 мл 60), рН раствора доводят до 6,0 ледяной уксусной кислотой (2 мл). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение ь ч, а затем выпаривают до получения смолистого остатка при пониженном давлении. Затем продукт растворяют в воде 1 О (8 мл), рН доводят до 5,5 с помощью 0,2 н.соляной кислоты. Раствор хроматографируют на колонке с ионообменной .смолой "Амберлитф С 050 (в форме иона аммония), причем сначала проводят элюирование водой, а затем градиентное элюирование с повышением концентрации гидроокиси аммония до 0,25 н. Фракции, которые по данным ТСХ содержат продукт, объединяют, выпаривают, и продукт повторно хроматографируют 20 , на колонке с "СефадексомСМ 25 (в форме аммониевого иона), проводя элюирование как и раньше, в результате чего получают 1 - М - 1, 3-диокси- пропил 3 канамицин В (59 мг; 32) .й.0,55 в метаноле: 0,88 гидроокиси аммония 1:1 (канамицин В, й 0,47), й0,37 в 2 М растворе хлористого натрия (канамицин В, Ну 0,26).НаЩено: С 37. б: н 6, 3 й 9,2.С 2 Н 4 й 502 х 3 Н 2 СОЗ Н 20Вычислено: С 37,8; Н 6,8; й 9,2.П р и м е р 20. 1 - И - 1-окси-пропил.)канамицин В. 2,З,З" 6 -тетра- й- формил-канамицин В (200 мг 0,36 ммоль), оксиацетон (78 мг 1,05 ммоль) и цианоборгидрид натрия (88 мг; 1,40 ммоль) растворяют в водном метаноле (20 мл метанола, 4 мл води), и рН раствора доводят до 6,0 4 О с помощью 5 н.соляной кислоты. Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 22 ч. Затем добавляют еще оксиацетон .(23 мг) и цианоборгидрид натрия (30 мг), после чего продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем раствори-. тель выпариваютьпри пониженном давлении, а остаток обрабатывают 10-ным гидразингидратом, доведя рН до б ле- о дяной уксусной кислотой (20 мл), и кипятят раствор с обратным холодильником в течение 6 ч. После концентрирования при пониженном давлении остаток хроматографируют на колонке с ионообменной смолой "Амберлит" С 650 (в форме МН+), причем проводят градиентное элюирование с повышением концентрации гидроокиси аммония от 0 до 0,1 н. Фракции, которые по данным Т С Х содержат продукт, объединяют и 66 выпаривают, в результате чего получают 1 - И - (1-окси-пропил канамицин В (0,11 г 50). В 0,55 в ЗМ растворе хлористого натрия (канамицин В, й 0,47). 65 Найдено: С 39,6: Н 6,8; й 10,5.С 21 Н 4 йу Ох 2 /д Н С 0.,Вычислено; С 40,5 р Н 6,9; й 10,0.щ/е (полевая десорбция) М+1 найде"но 542. Для С 21 Щфу Ои М + 1 = 542.П р:им е р 21. 1 - й - 1-Окси 2-пропил 3 канамицин А получают аналогично примеру 20, однако в качествеисходного соединения используют3,3 ,б -три - й -кормил-канамицин А.йу 0,3 в метаноле, хлороформе, 8-нойгидроокиси аммония (4:1:2) (канамицин А, В 0,20).П р и м е р 22. 1 - М - 1"Окси 2-пропилтобрамицин.б - й -трет-Бутилоксикарбонилтобрамицин (2,0 г; 3,5 ммоль), оксиацетон (0,78 г; 10,6 ммоль) и цианоборгидрид натрия (0,89 гу 14,0 ммоль)растворяют в смеси метанола (150 мл)и воды (ЗО мл), рН раствора доводятдо 60 с помощью 5 н. соляной кислоты.Полученную смесь кипятят с обратнымхолодильником в течение 72 ч. Затемрастворитель упаривают при пониженном давлении, и остаток обрабатываюттрифторуксусной,кислотой (20 мл,перемешивая в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем растворснова выпаривают досуха при пониженном давлении, остаток обрабатываютнебольшим количеством воды,. рН доводят до 6,0 Зн.гидроокисью аммония.Полученный раствор хроматографируютна колонке с ионообменной смолой"Амберлитф СО 50 (в форме МН,1), проводя градиентное элюирование гидроокисью аммония. Фракции, содержащие продукт, объединяют, выпаривают и продукт повторно хроматографируют наколонке с "Сефадекс" СМ 25 (в Форме аммониевого иона), проводя элюирование, как и раньше. В результате получают 1 - М - Г 1-окси-пропил)тобрамицин (8 мг; 04). К0,68 в ЗМ растворе хлористого натрия (тобрамицин,К 0,60), щ/е (полевая десорбция)М+1 найдено 526. Для С 2 Н 49 МОю М +11 = 526.Приме р 23. 1 - М -, (5)2,3 Диоксипропил)тобрамицин получают аналогично римеру 22,но используя вместо оксиацетона О-глицериновый альдегид. й 0,55 в ЗМ растворе хлористого натрия (тобрамицин, К 0,45), Р0,37 в смеси метанол: 0,88 гидроокись аммония 2 г 1 (тобрамицин, ВуО, 35) .Пример 24. 1 - й - )1,3- Диокси-пропил 3 канамицин А. 6, 3Иди- й -Ацетил-канамицин А (500 мгу 0,88 ммоль),1, 3-диоксиацетон (237 мг;2,64 ммоль) и цианоборгидрид натрйя (181 мг 2,64 ммоль) растворяютвводном метаноле (45 мл метанола,5 мл иоды) и рН раствора. доводят до 6,0 с помощью 2 н.соляной кислоты.Раствор оставляют стоять при комнау-,865128 г М.И.К., мг/мЛ Пример К 1 еЬве 11 арпецаоп 1 а 1 Е, со 1 5 сарйу 1 ососсцвацгецв Р гойецв Рвецдовава гаЬ 1 11 в ае гцр 1 пова 6,2 6,2 25 6,2 6,2 6,2 6,2 6,2 12,5 12,5 6,2 12,5 6,2 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 25 12,5 12,5 12,5 25 12,5 12,5 25 25 50 25 12,5 6,2 12,5 25 12,5 25 25 100 50 25 12,5 25 12,5 25 100 10(11 25 25 3,1 1,6 6,2 6,2 3,1 1,6 1,6 6,2 3,1 3,1 12 12,5 1,6 3,1 3,1 3,1 13 31 3,1 6,2 1,6 3,1 14 6,2 100 6,2 15 6,2 6,2 ной температуре в течение 3 дней. С помощью ТСХ (метанол, хлороФорм, 1 н.гидроокись аммония 4:2:1) обнаруживают два основных компонента: йу 0,17 и 0,22. Раствор выпаривают, и продукты выделяют с помощью ионообменной хроматографии на колонке,с "Сефадексом" СМ 25 (в форме авконийиона), проводя градиентное элюирование с повышением концентрации гидро- окиси аввючия. У более медленно выходящего компонента Ву 0,7,(который элюируют с колонки во вторую очередь) удаляют защитные группы путем нагревания продукта в Зн; растворе гидроокисч натрия при 80-90 С в течение 4 ч. После нейтрализации и очистки с помощью ионообменной хроматографии на колонке с "Амберлитом" СС 50 (в форме иона аммония) после элюирования, проведенного, как и раньше, получают 1 - й - 1,.3-диокси-пропил 3 канамицин А, идентичный продукту, полученному в примере 18.П р и м е р 25. 1 - И.- 1,3- Днокси-пропил 3 канамицин В сульфат.Раствор 1 - й - 1,3-диокси- пропилканамицина В (1,64 кг) в воде(5 л) подкисляют до рН 6,4, добавив концентрированную серную кислоту (0,38 л) в воде (1,64 л), Добавляют древесный уголь (0,15 кг), и полученную смесь перемешивают в течение 1 чу затем отфильтровывают Фильтро вальную лепешку промывают водой (2 х 0,75 л), объединенный фильтрат и промывки (8,5 л)добавляют в течение б ч к промыаленному метилированному спирту (70 л) при перемешивании. Выпавшую в .осадок сульфатную соль соби)рают фильтрованием и высушивают в вакууме при 50 С. Выход 2,46 кг (90 регенерированной активности антибиотика). у 0,47 (в хлороформе, метано ле концентрированной гидроокиси аммония, воде 1;4:2:1).Найдено: С 33,4 бф Н 6,70 р й 8,09.С а Н+Ьй ГО а ф 2 НО . 1 р 5 С 2 НЕОНхх 2 Нбб 420 Вычислено: С 33,57 у Н 6,99й 8,16.Результаты испытаний соединенийна антибактериальную активностьи ч 1 йго по предлагаемому способуприведены в таблице.карпуососсц 5ац гецэ Рьецдова 5аегцр 1 поэа К 1 еЬь 1 е 1 а рпецщоп 1 а 3,1 3,1 12,5 3,1 16 6,2 17 6,2 18 6,2 19 3,1 20 3,1 21 3,1 22 3,1 23, 6,2 3,1 6,2 12,5 6,2 3,1 6,2 25 6,2 1,6 1,6 6,2 1,6 1,6 3,1 25 3,1 3,1 6,2 12,5 3,1 12,5 0,8 3,1 6,5 1,6 3,1 6,2 3,1 Н 7В-Я - ВСн формула изобретения 30 1. Способ получения 2-деэоксистрептаминаминогликозидов общей формулы 7бн-юнв вн н 0 Н Н 0 Н,1 Н - З В40где В и В7 начен еют указаили ННВиз групрмил и а Н группа пы, включаюцетилр пы, включаюормил и ацеокси выбр- В или СН, В щей фовыбран иэ грущей водород,тил,т вэаимодейстентом формулы г 4 В видроксйа й 2-5 кил, з амещенгруппами-алкил, замеыми группами -алкил, неза1-5 гидрокси льными С 1 - С 5 оксильн Сз щенный илию енный подвер рующим-5 гидр йОли заме руппами йфещенн ьными или О=СтО амино- илн гидроксильная руппа ВВщийлы водородгруппа,йф-, аминрод, йкрайнейдов котоксильнуюводородих солейя тем,или гидрокспри условиио группа, а о- С 4. - С,-алмере, одинрого имеет ргруппу;или С-С 4 -алкил, илиотличаю -что соединение форьЕогде й, й и В имеют указанные зна чения, в присутствии цианоборгидрида натрия в реакционно-инертном рас творителе при температуре от комнат ной до 90 Сс последующим удалением формильных или ацетильных групп гид ролизом при температуре от комнатно до 90 С или взаимодействием с гидра энном при температуре около 100 С с последующим выцелением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли.865128 16 Составитель В.Криворучко Редактор Ю.Петрушко Техред А,Савка,Заказ 7844/89 Тираж 400 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий,113035, Москва, Ж, Раушская на 0., д. 4/5Корректор Г. Решетник Подписное филиал ППП фПатентф, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Приоритет по приз накам1606.76 "при й -СНйй, где й - С - Сэ -алвкил, эамеэрниый 2 "5 гидроксильными группами.28. 09. 76 йзпри й - СН где й и й" С-С алкил, замещенный 1-5 гидроксильнымигруппами.08.12.76при й СНйзй 1 эгде йф --С -алХкил, один из углеродов которого имеетгидроксильную группу, йалкил. Источники информации,принятые во внимание прн экспертизе 1. Неницеску К.Д. Органическаяхимия. М., 1963, с. 660.