Способ получения спирооксазолидиндионов

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Сеез Советских Социалистических Республик(22) Заявлено 0512.77(21) 2549000/23-04 23) Приоритет - (32) 06,12,76 Государственный комитет СССР ио делам изобретений и открытий(088. 8) Дата опубликования описания 150981 ИностранцыДжин Корин Миллер и Джеральд Эдвард Гутовски ,;,-р:С(72) Авторы иэобрете Иностранная фирма Эли Лилли Энд Компани"аявител 4) СП ОЛУЧЕНИЯ СПИР ЗОЛ ОНОВ ф и В ОН ОН йстви- ион Н гд угода ющих противоопухолевым ддимерный индолдигидроиндолдй формулы обл5общ Н П15-сифВб Изобретение относится к способу получения новых 3-спирои -оксазолидини, 4 н-дионовых производных алкалоидов растения фЧпса гозеаф, обладающих противоопухолевым действием.Известны аминоацильные производные деэацетилвинкалейкобластнна, проявляющие противоопухолевую активность, которые получают аминировани" ем соответствующих клорацильных производных 1)Цель изобретения - расширение арсенала Фармакологически актив ных производных апкалоидов класса "ЧпсаЦель Достигается тем, что согласно способу получения спирооксазолидиндионов общей формулы 1 5 где В, В, В и В имеют выщеукаэанные значения и Вт представляетсобой -ОН или -О-С-СНЗу О подвергают взаимодействию с днметилО карбонатом в присутствии гидрата натО,2-0,8)К бх 10 а не ех по При иоксазолид опухолев тающихся парентер дозирово чество Ф ли основ лой 1, о кислотой с крахма 60 рия, после чего целевые продукты выделяют известными методами,П р и м е р 1. Получение 4-дезацетилвинкалейкобластина-спироф-окса"золидинц,4"-диона.Суспенэию,состоящую иэ 208,0 мггидрата натрия (в виде 50-ной масляной дисперсии), готовят в 20 мл тетрагидрофурана. Далее к суспензии добавляют 200,9 мг виндецина (4-дезацетил ВЛБ Скарбоксамида). Полученный таким образом раствор подвергаютперемешиванию при комнатной температуре в течение 25 мин. Далее добавля-ют 4,0 мл диметилкарбоната и смесьснова перемешивают в течение 4,5 чпри комнатной температуре, затем производят удаление летучих компонентовпутем выпаривания. Далее добавляютЙоды, и полученный водный растворподвергают окислению разбавленнойхлористоводородной кислотойКислот Оный слой экстрагируют три раза метилендихлоридом, и полученные метилендихлоридные экстракты отделяЮт. Водный слой далее подщелачивают путемдобавления 10-ного водного растворагидроокиси натрия. 4-Дезацетил ВЛБ-3-спиро-оксазолидин, 4 -дион,и 11 Иявляясь нерастворимым в основномслое, отделяется и экстрагируется 4частями метилендихлорида, Метиленди"хлоридные экстракты подвергают пере-, ЗОмешиванию, и растворитель удаляютпутем выпаривания. Остаток весом98,4 мг подвергают исследованию путем препаративного хрбматографирования в тонких слоях на силикагеле с З 5исцольэованием в качестве растворителя смеси этилацетат:метанол в соот"ношении 1:1. Получены четыре полосы,4-Деэацетил- В ВЛБ-спиро- (естт меЦ5-оксазоли- ланома)дйн дион Выживание в течение 60 дней,окончились опыты.пользовании предложенных индионов в качестве против х препаратов для млекопиони могут быть введены как льно, так и через рот. Для через рот пригодное колирмацевтически пригодной со ния в соответствии с форму разованное с нетоксичной подвергают перемешиванию ом или другими наполнителя четвертая полоса соответствует 4-де э ацет ил ВЛБ-сп ироф -ок с аз олидон", 4 ц-диону, Полосу (компонент)отделяют механически и изолируют изсиликагеля. Выпаривание элюированного раствора приводит к получению остатка весом 10,9 мг, обладающего следующими:физическими характеристиками.ЯМР-спектр (СОС 1 З): Ф при 0,90 р2,87 р 3,57 у 3,65 у 3, 84 р 3,95 у 5,5 у6,0 ф 6,08 у 8,5.ИК-спектр, максимум при 368013470 у 1810 р 1735; 1620; 15051 1460 р1435 р 1335 р 1010 у 910 смМолекулярный спектр, ионы при 807793; 763; 749; 718 у 706; 6921 690 р634; 434; 422; 408; 355; 351 р 325;323 ю 297 ю 295 й. 289 ф 268 ф 187 167 г154; 149 и 135.Полевые десорбционные молекулярные ионы: 779; 753; 735.П р и м е р 2. Получение солейоксазолидиндионов формулы 1Свободное основание растворяют вминимальном количестве этанола, путем добавления по каплям 2-ной серной кислоты в этаноле рН снижают до4,0+О,2. Величину рН определяют спомощью 2-капельной аликвотной доли,разбавляя каплю до 1 мл водой и определяя величину рН с помощью рН-метра.Кислотный этанольный растврр выпаривают до получения сухого продукта.Остаток, содержащий сульфатную сольцелевого соединения, можно при необходимости перекристаллизовать из эта-нола или метанола,В таблице представлены результатынескольких экспертиментов, в которых .обрабатывают мышей, имеющих привитыеопухоли, соединениями формулы 1 ми. Полученная таким образом смесьвводится в телескопические желатиновые капсулы, каждая из которых содер жит 7,5-50 мг активных ингредиентовДля парентерального ввода исполь зуют иэотонические растворы, содержащие 1-10 мг/мя соли соединений фо мулы 1. Эти препараты вводят в орга низм в количествах 0,01 - 1 мг/кг живого веса и предпочтительно 0,1 - 1,0 мг/кг живого веса один или два.86512 7 лоидов класса фЧасаф, димерный индолдигидроиндолдион общей формулы раза в неделю или через неделю в зависимости от активности и токсичности лекарственного препарата,ормула изобретения 1. Способ получения спирооксадиндионов общей формулыэ ио - сно о-вкт и й .имеют вщяукаэан й представляет собой НЭф ыСН О -Н аю щий ирения ар активных Источи 25 принятые во вним 1. Патент США кл. 260-287, опук а Составитель И.федоседактор Т.Веселова Техред С.Мигунова ор Г.Решетняк К Тираж 446 . Посударственного комитета СССРам изобретений и открытийМосква, Ж, Раушская наб., д каэ 7843/89 ВНИИПИ по д 113035писное Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная,где 1 Р-СН другойотлич целью расш логически О-С Эия 4-0 Н, а и Й -ОН с я тем, что, енала фармакороиэводных алка йф,значения иили -О-С 110 действию с днметил"сутствии гйдрида натцелевые продукты выи информации,ние при экспертизер 3387001,блик. 1968.