Способ получения циклических диамидоэфировфосфорной кислоты

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Соеетских Социалистических Республиквисимый от патента М 1 ПК С 070 105/04 Заявлено 11,И 1.1967 ( 1172379/1283260/23-4 Приоритет 11 Х 11.1966 ( А 52989 1 Ю 12 р,ФРГ) Комитет по делате изобретений и открытий прн Сосете Министров СССРУДК 547.241118,07(088.8) Опубликовано 08,Х 11.1970. Бюллетеньза 19 Дата опубликования описания 18.11.1971Авторы изобретения Иностранцы, Норберт Брокая РеспубликаФридрих Бурсо(Федератив аявите остранная фирмарке Акциенгезельшафтая Республика Германии Аста-В едерати ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ ДИАМИДОЭФИРО ФОСФОРНОЙ КИСЛОТЫт.,НгСН,С 11 т - СН,С Х - СН Х - Р=-О ,Сн О - СН-,- СН- СН - М- Р "т.т1 2 гВ О - Сн,или род иэтиль ют ципоиме икличеты осодах и общей СНг1 30 Изобретение относится к способу получения новых циклических диамидоэфиров фосфорной кислоты общей формулы где Х - хлор или гидрокси К - в метильная, р-хлорэтильная р-окс ная группа.Синтезированные соединения облада тостатическим действием и могут найти пение в медицине и ветеринарии.Предлагаемый способ получения ц ских диамидоэфиров фосфорной кисл нован на известных из литературы ме заключается в том, что соединения фор,мулы де К и Хт имеют указанное выше значение одвергают взаимодействию с,галоидангидри дом циклического ампдоэфира фосфорнойкислоты общей формулы112 С 12 С 11 Х - атом галоида, предпочтительно хлоРеакцию ведут в присутствии акцепторов хлористого водорода, в качестве котооых могут бттть использованы известные соединения основноготипа, как напоимер, карбонаты и бика р бонатьт щелочных метал;тов. третичные аътттнтт, напримео тоиэтиламин, .тиридин. Эти соединения вводят в количестве не менее 1 люль.Реакцию проводят в среде инертного органического растворителя, например хлороформа, хлористого мети. чена, бензола, эфира, диоксана, при комнатной или повышенной температуре.Пр и м е р 1. Х,Ч,И-три-(2-хлорэтил)-, О-пропиленэфиродиамид фосфорной кислоты.42,6 г Х.Х-бис-(2-хлорэтттл) -амина растворяют в 150 л,л метилендихлорида и при перемешивании прибавляют ,раствор 32,7 а Мсобой бесцветное хлорэтил-К,О-пропиленэфироамида мопохлорангидрида фосфорной кислоты в 65 мл хлористого метплена, Смесь нагревают в течение 1 час до кипения и непосредственно после этого упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают 350 мл абс. эфира и отделяют выпавший осадок соляпокислой соли М,Х-бис- (2- хлорэтил) -амина. Эфирный раствор промывают разбавленной соляной кислотой, а затем раствором кислого углекислого натрия. После сушки промытого раствора над сернокис.лым натрием отгоняют эфир и тщательно высушивают маслообразный остаток. Последний растворяют в десятикратном объеме абс, эфира, отфильтровывают на угле и вновь упаривают. Полученный остаток растворяют в 40 мл абс, эфира и вводят кристаллическуо затравку для возникновения кристаллизации после охлаждения до температуры - 5 С, Выделившиеся через 24 час кристаллы отфильтровывают и сушат в вакууме.Выход 24,3 г (50,1% от теории), Т, пл, 51 - 52 С,П р и м е р 2, Х,Х-бис-(2-хлорэтил)-Х,О- пропиленэфиродиамид фосфорной кислоты.В растворе, содержащем 218 г (1 моль) Х- (2-хлорэтил) -М,О-пропиленэфироамида монохлорапгидрида фосфорной кислоты в 600 мл хлористого метилена, суспендируют 12,б г (1,2 могь) солянокислой соли М-(2-хлорэтил)- амина и при перемешивании прибавляют по каплям 212 г триэтиламина, При этом реакционную смесь доводят до кипения. После прибавления всего количества триэтиламина смесь нагревают при температуре кипения еще в течение 2 час. Затем массу охлаждают и отфильтровывают выделившуюся солянокислую соль триэтиламина. Фильтрат тщательно промывают последовательно 60 м г разбавленной соляной кислоты (рН 3), дважды 60 л 1 л воды, разбавленным раствором соды и еще два раза водой. Полученный раствор сушат над сернокислым натрием и затем отгоняют при нормальном давлении хлористый метилен. Маслообразный остаток сушат в вакууме и непосредственно за этим экстрагируют 500 мл абс. эфира. Масляный экстракт после введения затравки подвергают кристаллизации в холодильнике. Выпавшие в течение 1 час кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного эфира и сушат при комнатной температуре в вакуумеВыход 185 г (71 % от теории). Т. пл. 39 - 41 С.П р и м ер 3, К-метил-М,Х-бис-(2-хлорэтил) -И,О-пропиленэфиродиамид фосфорной кислоты.В суспензию 21,8 г Х-хлорэтил-Х,О-пропилепэфироамида монохлорангидрида фосфорной кислоты и 14,3 г солянокислой соли Х-метил-Х-(2-хлорэтил)-амина в 100 м г хлористого метилена прибавляют по каплям при,перемешивании 22,2 г триэтиламина. Реакционную массу нагревают в течение 3 час при темпе. 15 20 25 30 55 40 45 50 55 60 65 ратуре, определяющейся температурой кипения растворителя, и после охлаждения отфильтровывают выделившуюся солянокислую соль триэтиламипа. Фильтрат промывают,разоавлеппой соляной кислотой, разбавленным раствором соли и затем водой. Раствор продукта в хлористом метилене сушат над сернокислым натрием и затем упаривают в вакууме.Выход 13 г (47,2 % от теории). Продукт представляетмас ло; п 1,5038.При м е,р 4. К,И-бис-(2-хлорэтил)-Х-(2- гидроксиэтил) - Х,О - пропиленэфиродиамид фосфорной кислоты.К раствору 8,0 г солянокислой соли М-(2- хлорэтил)-М-(2-гидроксиэтил)-амина и 10,1 г триэтиламина в 50 мл хлороформа прибавляют по каплям в течение 45 мин и при температуре 28 С раствор 10,9 г И-(2-хлорэтил)- М,О-пропиленэфироамида монохлор ангидрида фосфорной кислоты в 50 мл хлороформа. Раствор перемешивают 2 час при комнатной температуре и непосредственно за этим в течение 2 час при температруре 40 С. Выделившуюся за ночь солянокислую соль триэтиламипа отфильтровывают и упаривают раствор в вакууме. Полученный маслообразный продукт экстрагируют несколько часов в аппарате Сокслета абс. эфиром и эфирный экстракт упаривают в вакууме. Вновь полученную маслообразную жидкость еще раз экстрагируют в экстракторе для жидких веществ и снова упаривают. Образовавшийся маслообразный продукт смешивают с неоольшим количеством Л 10,; и отфильтровывают на фильтре со стеклянной пористой пластиной 6 4. Получают слегка желтоватый растворимый в воде и обладающий средней вязкостью маслообразный продукт, который подвергают дальнешей сушке в высоком вакууме в течение нескольких часов.Выход 6,5 г (42,6% от теории) и 2 1,5073.П р и м е р 5, Х-(2-гидроксиэтил)-М-(2- хлорэтил) -1 Ч,О-пропиленэфиродиамид фосфорной кислоты,43,6 г К-(2-хлорэтил)-Х,О-пропиленэфироамида монохлорангидрида фосфорной кислоты растворяют в 200 мл хлористого метилена и при перемешивании прибавляют к раствору по,каплям раствор 15 г И-метиламиноэтанола и 20,2 г триэтиламина в 40 мл хлористого метилена, При этом реакционную массу нагревают до температуры кипения хлористого метилена. После прибавления всего количества смесь кипятят еще 2 час. Затем массу охлаждают и отфильтровывают выделившуюся солянокислую соль триэтиламина. Раствор ,продукта в хлористом метилене три раза промывают 50 мл воды. После сушки метиленхлоридной фазы пад сернокислым натрием растворитель упаривают досуха в вакууме. В результате получают бесцветный маслообразный продукт.Вещество 60 А12 1,26 0,12 0,18 65 5Выход 42 г (81,8% от теории). п 1,5006.П р им ер 6. 1 ч-(2-гидроксиэтил)-К-(2- хлорэтил) -Х,О-пропиленэфиродиамид фосфорной кислоты.В,раствор 16,8 г этаноламина и 27,8 г триэтиламина в 150 мл хлористого метилена прибавляют по каплям при перемешивании раствор 54,5 г И-(2-хлорэтил)-Х,О-пропиленэфироамида монохлорангидрида фосфорной кислоты в 150 мл хлористого метилена. При этом реакционную массу нагревают до температу,ры кипения хлористого метилена. После прибавления всего количества смесь кипятят еще 3 час. Затем массу охлаждают и отфильтроДС 50(4) определяли на крысак, пораженных асцидом Иошиды, вызванным саркомой, при распределении общей дозы на четыре дня. Лечение начинали в день прививки, Наблюдение проводили в течение 90 дней,Р 1.50(1) определяли на таких же крысах при однократном, применении препарата, Время наблюдения 14 дней,Соединение по примеру 1 отличается хорошим хемотврапевтическим действием при лечении устойчивых при обычной хемотерапии опухолей мышей, вызванных саркомой 37 и карциномой Эрлиха, Вещество А недействен- но против таких опухолей или действует лишь в субтоксичных дозах. Соединение по примеру 2 характеризуется тем, что при исследовании на летальность кумуляция токсичных биологически активных, компонентов является незначительной, Так, для вещества А значение Р 1.50(4) составляет 140 мг/кг и является более низким, чем значение Р 1.50(1), в то время как для соединения, исследованного в примере 2, значение Р 1.50(4) составляет 190 мг/кг и явно превышает значение Р 1.50(1). Малая токсичная кумуляция имеет значение при продолжительном применении препарата. вывают выделившуюся солянокислую соль триэтиламина. Раствор продукта промывают в хлористом метилене последовательно небольшим количеством разбавленной соляной 5 кислоты и два раза небольшим количествомводы. После сушки метиленхлоридной фазы над сернокислым натрием раствор упаривают в вакууме. В результате получают бесцветный маслообразный продукт.10 Выход 42,5 г (69,9% от теории). и 1,5050,В таблице приведены результаты фармакологических испытаний соединений, полученных в примерах 1 и 2. Наряду с этим соединение по примеру 2 от личается хорошей растворимостью в воде и,представляет собой новый тип соединении, проявляющих цитостатическое действие, в которых обе 2-хлорэтильпые группы находятся не у одного атома азота, как в соединениях 45 типа азотистого иприта, а располагаются удвух различных атомов азота, находящихся в упомянутых амидах кислот.Наконец, предлагаемые соединения характеризуются высокой стабильностью в водных растворах. В бикарбонатном буферном растворе (рН 7,5) при температуре 37,5 С в течение 10 дней они отщепляют лишь 1/в часть от количества ионов хлора, которое отщепляется у известных веществ. Результаты приведены ниже.289596 Пр едмет изо 6 р етения Х,СЗв - СЬ, - Ъ НБ,Составитель И, Головникова Техред Т. П, Курилко Корректор А, П. Васильева Редактор Е. Поздняк Изд. Мо 78 Заказ 178/18 Тираж 480 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 Опособ получения циклических диамидозфиров фосфорной кислоты общей формулы СН,СН,С 1И - СНгХ - СН - СН - Я- Р=О СН2 2г 2Б О - СН.,где Х, - хлор или гидроксил; К - водород, метильная, р-хлорэтильная или р-оксиэтильная группа, отличающийся тем, что соединение общей формулы: 5где й и Х, - имеет указанное выше значение,подвергают взаимодействию с галоидангидридом циклического амидозфира фосфорнойкислоты общей формулы1 о СН СН С 1Х - СНХ - Р= О СБа15 О - СН,где Х - атом галоида, предпочтительно хлора, в присутствии акцепторов хлористого водорода в среде инертного растворителя,