Способ получения 6-дезоксиантрациклинов

(57) Изобрет антрациклино оединении о 0 где К,Н,ОНсинтеза гли СН3 полупродукты длантрациклинакологии, Цельсти процесса.едовательной оо эфира 1,2,3 я озидо фарм ктивн т пос илово по По зуемыение селний ведой диме бра 6 с о ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИПРИ ГКНТ СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ДЕЗОКСИАНТРАЦИКЛИНОВ ние касается 6-дезокси,. в частности получения щей ф-лы,тетрагидрофталевой кислоты: а) уксус-. ным ангидридом в присутствии ЯпС 1, б) слабым основанием или слабой кислотой; в) тозилгидразином; г) бораном катехина (восстановление); д) ацетатом натрия при кипячении реакционной смеси (перегруппировка двойной связи из эндо- в экзоположение); е) КМпО при комнатной температуре (окисление и разрушение избытка окислителя), ж) этилацетатом (экстракция с отделением органической фазы, промыванием ее водой, высушиванием и упариванием до сухого остатка). Последний растворяют в бензоле и кипятят с этиленгликолем в присутствии каталитических й.,е количеств п-толуолсульфокислоты с по" следующей конденсацией с н-бутиллитием и с 5 К,4-диметокси-бромнафталином при -78 С в среде безводного тетрагидрофурана (1 ч). Полученный при этом лактон подвергают метанолизу (для размыкания лактонного кольца) с одновременной обработкой кислотой )юю (для удаления диоксалановой группы)Далее ведут восстановление оксогруппы с помощью пиридинборановога комплекса в присутствии СРз-С(0)-ОН с после- (л) дующей обработкой реакционной смесифенилдиазометаном (превращение меток)вефф сикарбонильной группы в бензилоксикйрбонильную), а затем уксусным ангидридом и пиридином в присутствии 4-диметиламинопиридина (удаление бен-зильной группы). После этого смесь ки- )Ь пятят с циклогексеном в присутствии ( р палладия на угле и полученный продукт циклЬэуют действием трифторуксусного ангидрида с трифторуксусной кислотой с дальнейшим гидролизом ацетоксигрупп. 1-Оксиэтильную группу окисляют карбо1561821 5 0 Он О является водородом или метоксигруппой роксилом уточными гликози о 25 которые являют ь бир 5 ия с общи един 9 г ;казанного выходом 75/Иасс-спектр: 1720 см (С=О с 1660 см ,С=О оГ ка), ПМГ (СРС 1 з синглет, СОСНз) -СООСН) и 6,91 КВг):,55кето( 33/г 2 И); ИК эфира), сыщеккого г а 1 да 3, (сикглет, иплет, НС= ложког ,Р-нек ) афпг мул катом серебра при кипячении, а демитилиронание ведут с помощью А 1 С 1 в китробензоле. Полученное соединение обрабатывают этиленгликолем в присутствии каталитических количеств п-толуолсульфокислоты с последующим броР мированием бромом в присутствии 2,2 Изобретение относится к способу получения 6-дезоксиактрациклинов общей Аормулы динениями при получении д вантрациклина, которые в свою очередиспользуются в фармакологии.Цель изобретения - повышение изрателькости процесса,Изобретение иллюст ируется следу -30щими примерами,П р и м е р 1. Диметиловый эфир1,2,3,б-тетрагидро-ацетилфталевойкислоты (111).10 г диметилового эфира 1,2,3,6- 35тетрагидрофталевой кислоты (11) обра 0батывают при -5 С 25 мл уксусногоангидрида в присутствии 9 мл четыреххлористого олова. Затем реакционнуюсмесь переносят в ледяную воду и экст-рагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают насыщенным воднымраствором бикарбоната натрия и затемводой, после чего раствор упариваютдосуха в вакууме., Полученное маслорастворяют в бензоле и обрабатываютметакольным раствором хлористоговодорода. Раствор испаряют досуха,а остаток очищают колоночной хроматографией ка силикагеле с получением азо-бис(изобутирокитрила)гидролизоми обработкой кислотой (для удалениякетальной группы), Эти условия обеспечивают получение только б-диоксипроизводных в противоположность в известном случае смеси изомеров 6-диокси- и 11-диоксипроизводных. П р и м е р 2, 1,2-Ди(метоксикарбокил)-4-этилидекциклогексан (Ч) 17 гдиметилового эфира 1,2,3,б-тетрагидро 4-ацетилфталевои кислоты (111), приготовленного, как указано в примере 1,кипятят в безводном этаноле с 14,6 гтозилгидразина После удаления растворителя перекристаллизацией из водыполучают 24 г диметилового эфира1,23,б-тетрагидро-(1-тозилгидразоноэтил)фталевой кислоты (1 Ч) с т,пл.162-163 С, ш/2 408 (М ), Полученноесоединение растворяют в хлороформеи-обрабатывают при 0 С 14 мл боранакатехина. Затем к реакционной смесидобавляют ацетат натрия и полученнуюсмесь кипятят. После промывания водойрастворитель испаряют, а остаток очищают колоночной хроматографией на. силикагеле с получением 10 г указанногосоединения (выход 807) щ/2 226 (И );ПИР (СРС 1 ): гпсег а 11 а 3, 1,6 (дублет, ,1=8 Гц, СН СН=), 5,3 (квартет,3=8 Гц, СН, СН=),П р и м е р 3. 2-Иетоксикарбонил 5-(2-метилдиоксалан-ил)-о-оксабицикло 3, 2, 1 -октак-он (Ч 1),8 г 1,2-ди (метоксикарбонил)-4 этилиденциклогексана, синтезированного, как указано в примере 2, растворяют в водксм ацетоне, содержащем4,8 мл уксусной кислоты. Затем прибавляют водный раствор перманганатакалия и полученную смесь выдерживаютпри комнатной температуре 60 мин с получениемм соответствующегосЕ -гидроксикетона, Избыток окислителя разрушают,реакционную смесь разбавляют водой иэкстрагируют этилацетатом, Органический слой промывают водой и высушиваютнад безводным сульфатом натрия, послечего испаряют в ваку уме, Остаток раст-.воряют в бензоле и кипятят 60 мин вприсутствии каталитического количества п-толуолсульфокислоты, Затем добавляют 4 мл этиленгликоля и реакционную смесь кипятят еще 2 ч. После обыч821 6 40 5 1561ной обработки остаток, полученный испарением растворителя, очищают калоночной хроматограФией на силикагелес применением в качестве элюента сме-.5си талуола с ацетоном (1.5:1 по объему) . Выделено 3 г заглавного соединения (выход ЗЗЖ), т.пл, 69-71 С; ш/Е271 (МН). ИК (КВг): 1790 см (С=Опятичленного кольца лактона); 1735 см 10(Ч 11, Н=ОСН ).В 30 мл безводного тетрагидроАурана 20растворяют 7 мл 1,65 М гексановогораствора н-бутиллития и к полученномуораствору при -78 С добавляют раствор3,3 г 1,4,5-триметокси-З-бромнаАталила (К=ОСН ) в 30 мл безводного тетрагидрофурана, Затем к реакционной смеси прибавляют раствор 2,5 г 2-метоксикарбонил-(2-метилдиоксалан-ил)-6 аксабицикла 3,2,1 онтан-ана, синтезированного, как указано в примере 3,в 50 мл безводного тетрагидроАурана.Реакционную смесь выдерживают 1 чпри -78 С и затем промывают уксуснойкислотой, Растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают колоночной 35хроматографией на силикагеле с получением 3 г (выход 733) заглавного соединения. т/Е 456 (М+). ИК (КВг):1775 см (С=О пятичленного кольцалактона), 1680 см (С=О бензильногокетона), ПМР (СПС 1) 1 пСег а 1 га 81,3 (синглет, СН 3), 3,75 (синглет,ОСН), 3,95-4,05 (мультиплет, двеОСН и -ОСН СН 0-), 6,8 (синглет,ароматические СН), 6,8-8,1 (мультиплет, три Н).П р и м е р 5. 1-1,4,5-Триметокси 3-нафтилметил-бензилоксикарбонил 4-(1-гидроксиэтил)-4-гидроксициклогексан (1 Х, К=ОСН). 50Метанольный раствор 1,6 г 2-(1,4,5 триметокси-нафтилкарбонил)-5-(2 метилоксалан-ил)-6-оксабицикло 3,2,1 актан-она, полученного, как указана в примере 4, обрабатывают в течение 1 ч при комнатной температуре1 н. раствором хлористого водородав безводном метаноле. После испарениярастворителя получают почти с количе ственным выходом 1,5 г 1-(1,4,5-три- метакси-нафтилкарбонил)-2-метакси- карбонил-ацетил-гидроксициклагексана ГЧ 111 Е=ОСН), т/Е 444/М/; ИК (пленка): 3460 см (ОН), 1730 см-(С=О сложного эфира), 1710 см (С=О кетона), 1665 см (С=О бензильнога кетона); ПМР (СПС 1) дпгег а 1 а 8, 2,3 (синглет, СН СО), 3,75-4,05 (синглет, четыре ОСН ), 6,8 (синглет, ароматические Н), 6,85-8,0 (мультиплет, три атаматических Н), 1,5 г полученного соединения растворяют в 1.5 мл трифторуксусной кислоты и кипятят с 1,4 мл пиридин-баранового комплекса, После удаления растворителя остаток обрабатывают 107-ным водным раствором гидроакиси натрия и после падкисления слабой кислотой полученного свободную кислоту экстрагируют этилацетатом, Растворитель 1испаряют, а остаток непосредственнообрабатывают эАирным раствором Аенил-, диазаметана с получением заглавного соединения, выход 74/, который очищают храматаграйираванием. ш/Е 508(М ).ПМР (СС 1 З): 1 пГег а 11 а 8, 1,25 (дублет, СНЗСН), 3,70-3,95 (синглет, три ОСИ ), 5,15 (дт блет, СН РЬ), 6,4-8, 1 (мультиплет, девять ароматических Н) .П р и м е р б. 1,2,3,4, 4 а,5, 12,12 а-актагидро-(1-гидроксиэтил)-2- гидракси,7-11-триметокси-оксонаАтацен (Х, К=ОСН).0,48 г 1-(1,4,5-триметокси-З-нафтилметил) -2-бензилаксикарбанил-(1- гидроксиэтил) -4-гидроксициклогексана, синтезированного, как указано в примере 5, обрабатывают уксусным ангидридам и пиридинам в присутствии 4-метиламинапиридина. После выдерживания реакционной смеси в течение суток при комнатной температуре ее переносят в ледяную воду и экстрагируют этилацетатам, Органический слой промывают водой и концентрируют. Сырой продукт растворяют в метаноле и кипятят с циклогексаноном в присутствии 107-ного (по массе) палладия на угле, Затем катализатор отфильтровывают, а раствор концентрируют да небольшого объо ема, после чего обрабатывают при 0 в течение 60 мин смесью трифторуксус ного ангидрида с трийтаруксусной кислотой. Полученный раствор разбавляют этилацетатам, промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой и концентрируют досухан вакууме, Остаток растворяют в метаноле, содержащим каталитическое количество метилата натрия, После обычной обработки и очистки хроматогра 5Лией получают 0,18 г (выход 49%) заглавного соединения, ш/Е 400 (М);11 К (КВг); 345( см(ОН), 1675 см ф(мультиплет, три ароматических водорода),П р и м е р 7, 1,2,3,4,4 а,5,12,12 а-Октагидро-ацетил-гидрокси 6;7,11-триметокси-оксонафтацен,К бензольному раствору 0,09 г 1,2,3,4,4 а,5,12,12 а-октагидро-(1-гидроксиэтил)-6,7,11-триметоксиоксонайтацена, приготовленного, как 20указано в примере 6, добавляют 0,8 гкарбонага серебра, после чего полученнчю смесь кипятят, После отйильтровывания твердого вещества и испарения в вакууме растворителя получают 0,08 г (выход 90%) укйзанного соединения, ИК (КВг): 3360 см,ОН), 1705 см Г(С=О кетона), 1680 см:;С=О бензильного кетона); ПМР (ЫС з): Епгег а 11 а 3, 2,2 (синглет, СКСО) ЗО 3,65-3,80 (синглет, три ОСК),П р и м е р 8, 6,-Дидезоксикарминомицинов (Х 11. К=ОН),Нитробензольный раствор 0,06 г1,2,3,4,4 а,5,12,12 а-октагидро-аце 35тил-гидрокси, 7, 11" триметоксиоксонафтацена, полученного, как описано в примере 7, обрабатывают 0,12 гтреххлористого алюминия, после чегополученную смесь выдерживают при70 С до момента, пока не перестаетобнаружинаться исходное вещество,Затем реакционную смесь переносят нводный насыщенный раствор щавелевой 45кислоты и экстраЙируют этилацетатом,Органический слой отделяют, промывают водой, высушивают и испаряют досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с получениемчистого 6,7-дидезоксикарминомицинона(мультиплет, СК ), 2,3 (синглет,СНСО), 2,8-3,2 (мультиплет, две бензильных СК), 7,0-7,8 (мультиплет,четыре ароматических Н) 12,6 (синглет, Аенольный ОН), 12,9 (синглет,Фенольный ОК),П р и м е р 9. 6-1 езоксикарминомицинон (1, К=ОН).Раствор 6,-дидезоксикарминомиценона, синтезированного, как указанон примере 8, в бензоле обрабатываютпри кипячении в течение 4 ч 1,2 млэтиленгликоля н присутствии каталитического количества п-толуолсульйокислоты с получением соответствующего13-кетального производного, котороерастворяют в четыреххлористом углероде и обрабатывают 2 мл раствора,приготовленного растворением 3,2 гброма в 32 мл четыреххлористого углерода, при 45 С н течение 6 ч, н присутствии 2,2-азо-бис (изобутиронитрила), Охлажденную реакционную смесьэкстрагируют 1 и,водным растворомгидроокиси натрия, окрашенный водныйслой доводят до рК 8,5 и экстрагируютхлороформом, Органические экстрактыиспаряют досуха с получением 6-дезокси-кеталькарминомицинона, которыйрастворяют н ацетоне, содержащем хлористый водород (300 мл 0,25 н. раствора), и выдерживают 3 ч при комнатной температуре с целью гидролиза кетальной группы, в результате чего получают целевой 6-дезоксикарминомицинон, выход 58%П р и м е р 10, 6,7-Дидеоксидауномипинон,2,71 г 1,2,3,4,4 а,5,12,12 а-Октагидро-(1-оксиэтил)-2-окси-б,-11"триметокси-оксонайтацена (Х, К==ОСН), полученного, как описано нпримере 6, растворяют в диоксане(160 мл) и обрабатывают 2,2 -диметоксипропаном (8,47 г) н присутствииюХСК (0,07 г) при комнатной температуре в течение 3 часов, Этот растворразводят водой и экстрагируют метиленхлоридом, после выпаривания растворителя получают 2,93 г твердого вещества. Остаток растворяют в ацетонитриле (100 мл), охлаждают до О С и обрабатывают раствором церий аммоний нитрата (1 ьН) (9,87 г) и воде ЗГ 1 мл).После выдержки н течение 30 мин добавляют воду (200 мл) и тщательно экстрагируют СК С 1. Органический, слой промывают раствором ИаЬ О, водой, высушивают над 11 аЯО, растноритель отгоняют и получают 2,57 г915твердого вещества. Остаток растворяют с СН С 1 (275 мл), охлаждают при0 С, обрабатывают комплексом РуНБгф Вг (2,01 г). Через 1 ч добавляютпри ОС ТЭА (1,75 мл), смесь перемешивают в течение 1,5 ч и затем экстрагируют СНС 1, Органический слойпромывают 5%-ным БаЯО водным раствором, водой, высушивают над Иа ЯОи концентрируют. Твердое веществоподвергают хроматографии на диатомите и получают (1,08, общий выход 362)6,7-дидеокси-дигидро,13-изопропилидендауномицинон, Т,пл. 135-138 С(с, 1 Н, 11-ОН),Очищенный продукт обрабатываютпри 0 С 90 Х СРзСООН (50 мл) в течение 2 ч. Раствор нейтрализуют твердымУНСО э и экстрагируют метиленхлоридом. Растворитель отгоняют в вакууме,остаток растворяют в диметилсульфо-ксиде ДМСО (20 мл). Добавляют ТЭА(1,5 г) в ДМСО (5 мл). Смесь перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре, вливают в 1 н. НС 1и экстрагируют СН С 1. Органическуюфазу промывают ИаНС насыщенным водэным раствором, водой, высушивают надИа Ы) и растворитель отгоняют в вакууме. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на диатомите,получают вещество (ХХЧ), К=ОСНз(дд, -=1,0, 8 Гц, 1 Н, З-Н), 7,58 (с,1 Н, 6-Н), 7,72 (т, 3=8 Гц, 1 Н, 2-Н),7,97 (дд 1=1,0, 8 Гц, 1 Н, 1-Н),12-9 (с, 1 Н, 11-ОН);УФи .видимый спектр: 228, 261, 394,412 нм. П р и м е р 11, 6-Деоксидауномицинон (1, К=ОСН ) .11 родукт (ХТТ) (К=ОСН,) (0,6 г) по методике примера 9 превращают в продукт (1). (К=ОСН) (0,210 г, выход ЗЗХ), Т.пл. 268-27 й С; ш/2 382 (М ); РМР (СПС 1) 8: 2,3 (м, 2 Н, 8-СН, 2,42 (с, ЗН, СОСНэ), 3,0 (д, 5=18 Гц, 61821 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1 Н, 10-Нщ), 3,15 1,д, 1=18 1 ц, 1 Н,10-Н зк)4 э 06 (с, ЗН, ОСН) э 4,96 (м,1 Н, 7-Н), 7, 40 (д 7=8 Гц, 1 Н, З-Н),7,8 (т, .1=Я Гц, 1 Н, 2-Н), 7,96 (с,1 Н, 6-Н), 8,04 (д, 3=8 Гц, 1 Н, 1-Н),П р и м е р 12, 2-(1,4-Диметокси 3-нафтилкарЬонил)-5-(2-метил-диоксалан-ил)-6-оксабицикло 3,2,1 октан 7-он (К=Н),По методике, приведенной в приме-:ре 4, раствор 3,2 г 1,4 -диметоксибромнафталина в безводном тетрагидроофуране обраЬатывают при -78 С н-бу-;,тиллитием и затем прибавляют к раствору 2,7 г соединения, полученногов примере 3, в безводном тетрагидроЫ ране, После очистки на силикагелеполучают 2,8 г указанного соединения(синглет, три ОСН ), 6,9 (синглет,ароматические Н), 7,4-8,4 мультиплет,четыре ароматических Н).1 г полученного соединения восстановлением пиридин-борановым комплексом, действием основания и этерификацией превращены в 0,7 г заглавногосоединения (выход 631), ш/2 478 (М )ИК (пленка): 3450 см (ОН), 1725 см(С=О сложного эфира); ПМР (СЭС 1):з.пег а 1 ха 3, 1,3 (дублет, 5=4 Гц, 11 1561821 1 чСН СН) 3 85 3,9 (синглет, две ОСН)9 По методике примера 8 0,1 г 1,2,3;5, 1 (синглет, бензильная СБ-группа) 9 4,4 а,5, 12, 12 а-октагидро-аде гил,6 (синглет, ароматические Б), 7,2- гидрокси,11-диметокси-оксонаАтемультиплет, девять ароматических 5 цена, приготовленно, как уыыводородов примере 15, в 3 мл нитробензола обраП р и м е р 14, 1 2 3 4 4 а 59 , ,4 ,5,12, батывают 0,25 г треххлористого алю 12 а-Октагидро-(1-гидроксиэтил- миния, после чего выдерживают в течегидрокси-б,11-диметокси-оксонафта- ние суток при комкапри комнатнои температуре.(Х 1, К= ). 10 Очисткой колоночной хроматограФиейПо методике примера 6 0,44 г 1- . на силикагеле получено 0,055 г (вы(1,4-диметокси-З-наАтилметил)-2-бен- ход 63 У)заглавного соединения сзилоксикарбонил-(1-гидроксиэтил)- т.пл. 203-204 С,4-гидроксициклогексана, приготовлен- Приме 17 4 Др и м е р 17. 4-Деметокси-б-деного, как указано в примере 13, обра оксидауномицинона (К=Н; 1).батывают уксусным ангидридом в присутствии 4-диметиламинопиридина и пи- Раствор 0,5 г 4-деметокси,7-дир дина, Полученный аце 1 ат восстанав.-; деоксидауномицинона, полученные покивают в циклогексане на 10/-ном пал- приме 16 50еру в мл бензола обрабатыладии на угле с целью удаления бен- . 20 вают при темпер Алературе де егмации взильной группы. Затем полученную кис- течен е 4 1 2и ч , мл этиленгликоля ви-толуолсульфолоту (Х) циклизуют обработкой смесью присутствии 0 045триАторуксусного ангидрида и трийтор- кислоты и получаютОают соответствующееуксусной кислоты при 0 С. И наконец 13-кетальпрои. (О,ч ),производное ( ,ч г), котороепроводят удаление ацетил О-защитных 25 кристаллизовалось нел сь непосредственно изгрупп действием метилата натрия и кггионнои смеси. тоочистку колоночной хроматографией на соединение растворяют в 250 мл четысиликагеле с получением 0,225 г ука- . Реххлористого углерода и обрабатывазанного соединения (общий выход ббХ), ют 2 мл раствора 3,2 г брома в 32 млИК (пленка): 3450 см (ОН),30 четыреххлористого углерода при 45 всм (С=О бензильнога кетона), течение б ч в присутствии 0,46 г 2,2ПМР (СПС 1 ) гпйег а 1 з.а ц, 1,3 (дуб- азобис-изо-бутиронитрила. Охлажденнуюлет Л=4 Гг СН СН) 1 6-3 5 реакционную смесь экстрагируют 1 н.(мультиплет, ЗН), 3,85 (синглет, водным раствором гидроокисн натрия и-ГСН , , (синглет ОСНз) 9 7,2-8,4 З 5 окрашенную водную Аазу подрабатывают(мультиплет, четыре ароматических Н). до РН 85 и экстрагируют хлороАормом,П р име 15 1 28р . 9 .3,4;4 а 5,129 В органических экстрактах, выпарен 12 а-Октагидро-ацетил-гидрокси- ных до малого объема, было 0 11 г96,11-диметокси-оксонафтацен,1 чЬензольныи раствор 0,1 г 1,2,3,4, 40 сикетальдауномицинона. ТСХ на4 а 5912,12 а-Октагидро-(1-гидрокси- диатомитовых пластинах (Мерк Г)25 Фэтил)-2-гидрокси-диметокси- система растворителей СНС 1-(СН ). СО3"хэксонафтаггена синтезированного, как (9:1 по объему): КГ 0,21 Е 1-Муказано в примере 14, обрабатывают ш/2 396 (М ) РМР (СЛС 1 ) 8; 1 41 г к9: 7г карбоната серебра при температу(с, ЗН, 14-СН), 1,53 (с 1 Н ОН)сре кипения раствора, После отфильтро,27 (ддд 2 Н, Б) ,1=14,5 Гц, 4,5 Гц,гзывания неорганичесхого твердого ве,0 Гц, 3,02 (дд, 2 Н, Н) 1=175 Гц,щества и удаления растворителя полу,90 (д 1 Б ОН) 5=10 5 Гц 4 099чают 0,1 г заглавного соединения,ИК (пленка): 3460 см (ОН), 50 3=495; 6,0 Гц, 7985 8,26 (м, 4 Н аро 1710 см (С=О кетона), 1680 (С=Обензилового кетона); ПМР (СЭС 1); (с, 1 Н, ОН) ИК (КВг)г 1620 сг.пег а 1 а о 9 2,4 (синглет, СНСО)9 связанный С=О хинон, 1670 смсвобод 3,85 (синглет, ОСН), 3,90 (синглет,ный С=О хинон,ООН) 7 2-8 4). . .4 (мультиплет, четыре 55 В конце проводят гидролиз кетальароматических Н). ной группы путем обработки воднымПраствором хлористого водорода в ацер и м е р 16. 4-Деметокси7- тоне (300 0 259.мл , . н. раствора) придидезоксидауномицинон (Х 11), К=Н. комнатной температуре в течение 3 ч.