Способ получения 2-4-дифенилметил-1-пиперазинил-уксусных кислот или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей

(32) (33) (46) аннои и Лю (53) (56) кл,И НуросЬоЬзгггц. 1968,ег ед 1 ХМАЦЕВ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ СПИСАНИЕ 30.0 1.87. Бюл, Р 410 ЦБ С,А. (ВЕ)Эжен Бальтес, Жан де Ловик Родригез (ВЕ)547,861.8,07(088.8)Патент Бельгии Ф 76360907 й, опублик. 1871,гр 1 г. Н,В Маггп П.Ь,гетре Арепгз 17, Боте Бцрегаггпег. - 1,Мед. СЬет90,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-1"4 МЕТИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ 1-УКСУСЛОТ ИЛИ ИХ НЕТОКСИЧНЫХ ФАРЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ(5) Изобретение относится к классузамещенных пиперазинов, в частноствеществ общей формулы (1) С 1 1-Н1 Рп ХИНРИХ 1 СН, гХ(СН-О.С 11-С 10СН,-СН,где Рп - фенил; Х и Х - одинаковыили различны = Н, галоид, СР ; тили 2, или их солей, которые обладают антиаллергической, антигистаминной и спазмолитической активностью.Для выявления физиологической активности получены новые соединения (1)гидролизом соответствующего амидаили сложного низшего алкилового эфира. Процесс ведут в водно-спиртовойсреде при кипении реакционной смесИ.Вещества кристаллические. Т,пл, впределах 50-124 ОС. Выход 35-100%, Иммунологическая доза (ПЬ 5 в ммоль/1287749 1Изобретение относится к способу получения новых производных пипера- зина, конкретно к 2-4-(дифенилметил)-1-пиперазинил 1-уксусным кислотам общей формулыХ ОН-Х(СН)-ОК Сг (Е) х 5 с Г ОК где Х и Х - одинаковые или разные,водород, галоид или трифторметилрадикал;ш= 1 или 2,или их нетоксичным фармацевтическиприемлемым солям, обладающим антиаллергической, антигистаминной и спазмолитической активностью.Цель изобретения - получение новых производных пиперазина, обладающих лучшей активностью,чем известные структурные аналоги подобного действия. П р и м е р 1. Получение амидовФормулы (ЕЕ) (УМН ).1.1. Дихлоргидрат 2- 2- 4-(дифенилметил)-1-пиперазинил 1 этокси 1-ацетамида.В течение 4 ч нагревают при 90120 смесь 37,8 г (0,15 моль) 1-(дифенилметил) -пипераэина, 27,5 г(0,2 моль) 2-(2-хлорэтокси)-ацетамида и 26,5 г безводного карбонатанатрия в 120 мл ксилола, Затем добавляют 120 мл бензола, образовавшийся осадок отфильтровывают и органический слой экстрагируют разбавленным раствором соляной кислоты(30 мл концентрированной солянойкислоты + 100 мл воды), После добавления 40 мл концентрированного раствора гидроксида натрия и экстракциибензолом бензольный раствор промывают водой, сушат его над безводнымкарбонатом натрия и бензол выпаривают досуха. Остаток после выпариванияпорошкуют с диэтиловым эфиром и оставляют кристаллизоваться. Получают2-2-4-(дифенилметил)-1-пиперазинил 1 этокси 1 -ацетамид с выходом 733.Т.пл. 119-120 С,Полученный в этаноле дихлоргидрат плавится при 230 С с разложением.Рассчитано, 7: С 59,15; Н 6,85;И 9,85; С 1 16,63,С 1 Н 27 И, 02 НС 1Найдено,: С 58,99; Н 6,80;И 9,79; СЕ 16,46. 2Следующие продукты получены поописанному способу.2-2-4- (4-Хлорфенил)фенилметил 1-1-пиперазинил 1 этокси -ацетамид. Выход 477, т,пл. 111 в 112(этанол),Рассчитано, Ж: С 65,02; Н 6,71;И 10,83; СЕ 9, 14,С 21 Н 26 СЕИз т 2Ю Найдено, 7.: С 64,59; Н 7,00;И 10,82; С 1 9,54.2-2-2-4-(дифенилметил)-1-пиперазинил 1 этокси 1 этокси 1 -ацетамид,Продукт, полученный в неочищен 15 ном состоянии практически с количественным выходом, используется без всякой очистки для получения соответствующей кислоты 2- 2-2- 4-(4-хлорфенил)-фенилметил-пиперазинил 120 этокси этокси 1 -ацетамид. Продукт,полученный в неочищенном состояниипрактически с количественным выходом,используется таким без всякой очисткидля получения соответствующей кисло 25 ты 2-2-4- (4-фторфенил)фенилметил-пиперазинил 1 этокси 1 -ацетамид, Выход 54,7 Е, т.л. 105-107 ОС(изопропиловый спирт),Рассчитано, 7: С 54,72; Н 6,12;И 9 р 11 р СЕ 15 р 38; С 1 23,08С 1 НСЕИЗ 0 "2 НС 1Найдено, 7: С 55,69; Н 6,52;И 9,20; С 1 11 86. С 1"ь 20 81-2-2-4-4-(Трифторметии)фенил -Фенилметил) -1-пиперазинилэтокси 1 этокси 1-ацетамид, Выход 783,55 Дихлоргидрат плавится при 178181 ОС (ацетонитрил),Рассчитано, Е: С 53,53; Н 5,99;И 7,80; СЕ 13, 17.СР 1 НаоРэ 1 з О2 НС 1-ацетамид, Выход 907, Дихлоргидратплавится при 188-190 С (ацетонитрил).Рассчитано, 7,: С 54,54; Н 6,17;И 8,29; С 1 14,0.Найдено, 7: С 54,01; Н 6,38; 1 ОИ 8,07; С 1 13,75.1.2, Дихлоргидрат 2-2-2-4-(дифенилметил)-1-пиперазинил 1 этоксиэтокси 1 -ацетамид.24,2 г (0,53 моль) гидрида натрия 15добавляют в раствор 172,9 (0,508 моль)2-2-Г 4-(дифенилметил)-1-пиперазинэтокси 1-этанола в 180 мл диметилформамида. Сразу по окончании добавления смесь нагревают при 40 СС в течение 30 минПосле охлаждения в неедобавляют в течение 10 мин 60.г(0,624 моль) 2-хлорацетамида. Температура реакционной смеси повышаетсядо 40 С и эту температуру поддерживают еще в течение 30 мин.Охлаждают,добавляют 30 мл воды и выпариваютдосуха. Остаток суспендируют в 1 лводы и экстрагируют полученную суспензию бензолом. Органическую фазу 30высушивают карбонатом калия, затем выпаривают. Остаток очищают путем хроматографирования на колонке с двуокисьюкремния (элюирующее средство:хлороформ - этанол 95: 5) .Полученный продукт З 5растворяют в 45 мл этанола, к которым добавляют 24 мл 5,1 н. зтанольного раствора соляной кислоты.Получают 19 г дихлоргидрата 2-2-Г 2- 4-(дифенилметил)-1-пиперазинил этокси 1 этокси 1 -ацетамида.Выход8 Е, т,пл. 196-197 С (ацетонитрил).Рассчитано, 7: С 58,72; Н 7,07;И 8,93; С 1 15,07.СзНзз О2 НС 1 45Найдено, Е: С 58,29; Н 6,83;Б 8,44; С 1 15,01.Следующий продукт был полученописанным способом.Дихлоргидрат 2-2-12-4-(4-хлорфенил)фенилметил -1-пиперазинил 3 этокси 1 этокси -ацетамида,Продукт перекристаллизуется изизопропилового спирта с одной молекулой Растворителя. Выход 113, 55т.пл. 100-102 фС,Рассчитано, 7; С 55,27; Н 7,16;Н 7,43; С 1 12,55; С 1 ф 18,22.СзН 0 С 1 И ОС НОН2 НС 1 4Найдено, 7 С 53,10; Н 6,93;И 7,18; СГ 12,56; С 1 оьц 18,79.П р и м е р 2. Получение сложныхэфиров формулы (11) (У= -ОВ), Метил 2- 2-4- Г(4-хлорфенил)фенилметил 1-1-пилеразинил 1 этокси -ацетат.В течение 40 мин при хорошем перемешивании кипятят с обратным холодильником смесь 87 г (0,30 моль)1- (4-хлорфенил)фенилметил 1 -пиперазина, 58 г (0,38 моль) метил-(2- хлорэтокси)-ацетата и 40,3 г (0,38 моль)карбоната натрия в 500 мл безводногоксилола. Охлаждают, отфильтровывают,твердое вещество промывают бензоломи промытое твердое вещество удаляют,Остаток очищают хроматографированиемна колонке с двуокисью кремния (элюирующее средство: хлороформ - метанол97:3), Таким образом получают 34 г(выход 27,87) сложного метиловогоэФираРассчитано, 7: С 65,60; Н 6,70;И 6,95,С Н 27 С 1 М ОзНайдено, 7: С 63,87; Н 6,55;М 6,59,Также были получены две соли присоединения этого сложного эфира,Дихлоргидрат, т,пл. 123-125 С.Рассчитано, 7,: С 55,50; Н 6,10;И 5 89; СГ 14 92,СН ,С 1 И Оз 2 НС 1Найдено, 7: С 55,20; Н 6,23;И 5,65; С 1" 13,2.Дималеат, т.пл. 128-130 С1Рассчитано, 7.: С 56,70; Н 5,51;Б 4,41.СзоНз-,С 1 М 2 0Найдено, Е: С 57,0 1; Н 5,22;И 4,45.П р и м е р 3. Получение кислотформулы (1).3.1. 2-2-4- (4-Хлорфенил)фенилметил -1-пиперазинил 1 этокси 1-уксусная кислота,Растворяют 16,8 г (0,0417 люль)метил 2-2-14- (4-хлорфенил)фенилметил 1-1-пиперазинил 1 этокси 1 -ацетата (полученного аналогично указанному в примере 2) в 65 мл абсолютного этанола, В полученный раствор вводят 42 мл этанолового раствора 1 н, гидроокиси калия. Этотраствор получен цз спирта, содержащего 957. этанола и 5 Х воды, гидроокись калия содержит 123 воды, Смесьнагревают с обратным холодильникомв течение 4 ч. Затем смесь охлажда1287749 30 ют и удаляют образовавшийся осадокпутем фильтрования после промывания этиловым эфиром, Фильтрат выпаривают насухо. Остаток порошкуют вэтиловом эфире и оставляют для кристаллизации, Получают 10,5 г 2-2-4 - (4-хлорфенил)фенилметил-пиперазинил 1 этокси 1 -ацетата калия (гигроскопичного). Выход 597, т,пл,161-163 С. 10Рассчитано, %: С 59,0; Н 5,63;И 6,56.С Ь С 1 М, Оз 1Найдено, Ж: С 57,57; Н 5,77;И 6,48, 15Растворяют калиевую соль в 100 млводы и нейтрализуют 107-ной солянойкислотой до рН 4, Экстрагируют раствор в хлороформе и сушат органическую Фазу надсульфатом магния. Затем 20выпаривают досуха, Порошкуют остатокв этиловом эфире и оставляют кристаллизоваться, Получают 7,5 г 2-2-4- (4-хлорфенил)фенилметил 1-1-пиперазинил 1 этокси 1 -уксусной кислоты, Выход 817, т,пл, 110-115 С,Рассчитано, 7: С 64,80; Н 6,48;И 7,20,С Н 5 С 1 И ОНайдено, 7: С 62,3; Н 6,48;И 6,92.Соответствующий дихлоргидрат, полученный в толуоле при выходе 807.,плавится при 225 ОС,Рассчитано, %: С 54,60; Н 5,85; 35И 6, 07; С 1 15, 38; С 1 23, 07,С 2 НС 1 И Оз 2 НС 1Найдено, 7: С 54,42; Н 5,60;М 6,01; С 1 15,29; С 1 23,08,3.2. 2-2-4-(Дифенилметил)-1-пиперазинил 1 этокси -уксусная кислота,Нагревают при рефлюксе в течение 3 ч смесь 19 г (0,054 моль) 2-2-4- 45 -(дифенилметил)-1-пиперазинил 1 этокси 1-ацетамида (полученного в условиях, аналогичных примеру 1.1) в 200 мл обычного этанола (957 этанола в 57 воды) и 27 мл водного раствора 4 н, 50 гидроокиси натрия. Осуществляют нейтрализацию 29,7 мл соляной кислоты (3,61 н.) до рН 6,3. Этанол выпаривают в вакууме. Осадок отфильтровывают. После выпаривания растворителя получают 17,4 г 2-2-4-(дифенилметил)-1-пиперазинил этокси 1 -уксусной неочищенной кислоты, Выход 917., т,пл. 100 ОС. 6Рассчитано, %; С 71,1; Н 7,39;И 7,90,СН 2 в И ОНайдено, %; С 69,1; Н 7,07;И 7,12.Дихлоргидрат, т.пл, 217 в 2 С(изопропиловый спирт) .Рассчитано, 7.: С 59,02; Н 6,60;М 6,55; СГ 16,59.Найдено, 7: С 58,83; Н 6,94;М 6,33; С 1 15,90.Следующие продукты были полученыописанным способом.Дихлоргидрат 2-2-2-4-(дифенилметил)-1-пиперазинил 1 этокси этокси-уксусной кислоты, Выход 57%,т.пл. 85 С (лиофилизованный, разложение).Рассчитано, 7: С 58,60; Н 6,84;И 5,94; С 1 15,04.СН ОБ 0 2 НС 1Найдено, 7,: С 56,82; Н 7,82;И 6,02; СГ 16,76,Дихлоргидрат 2-2-2 - 4- (4-хлорФенил)фенилметил -1-пиперазинил 1 этокси 1 этокси 1 -уксусной кислоты, Выход82%, т,пл, 112 С (лиофилизован),Рассчитано, 7: С 54 уб Н 5 р 8Б 5,54; С 1 21,03.СК д С 1 И, 0 2 НС 1Найдено, %: С 52 р 48 Н 6,10 рИ 5,72; С 1 22,19,Гидрат 2-2-4-(4-фторфенил)фенилметил 1-1-пиперазинил 1 этокси -уксусной кислоты, Выход 1007, незначительной чистоты продукт постепенноразмягчается с 70 С,Рассчитано, 7.: С 63, 1; Н 7,0;Ы 7,0.СН 2 Р 1 чг О 3/2 Н, ОНайдено, Е: С 63,; Н 7,6;1 Ч 6,9,Дихлоргидрат 2-2-4-(4-метоксиФенил)фенилметил 1-1-пиперазинил 1 этокси 1 -уксусной кислоты, Выход 357.,т,пл. 2 14-2 17 ОС (ацетонитрил, разложение). Рассчитано, 7.: С 57,7; Н 6,6;И 6,1" С 1 15,5, С КИО2 НС 1 Найдено, 7.: С 53 21 Н бр 5 И брОуС 1 17,5,2-2-4- (2-Хлорфенил)фенилметил 1-1-пиперазинил этокси 1 -уксуснаякислота. Выход 507, т,пл, 96-100 СРл с читлнос: С 64,8; Н 6,5;7,2; С" 9,1,С Н. С.Н, ОНайдено, 7: С 62,3; Н 6,9; В 6,9; С 1 10,2.2- 2- 2-4-4- (Трифторметил)фенил феилметил -1-пиперазинил эток си этокси -уксусная кислота, Выход 677, Диоксалат плавится при 113 в 16 ОС (этилацетат).Рассчитано, 7: С 52,01; Н 5,14; И 4,33.С,НгзРэ Иг О 2 Сг 04 НгНайдено, Е: С 51,24; Н 5,20; И 4,27.Дихлоргидрат 2-2-2-4-Бис (4-фторфенил)метил -1-пиперазиилэтокси этокси -уксусной кислоты.Выход 403, т.пл, 181 в 18 С (ацетонитрил).Рассчитано, ; С 54,54; Н 5,95;И 5,52: С 1 13,3,СгзНгЯ Рг г О 2 НС 1Найдено, 7.: С 54,26; Н 6,13;И 5,57; С 1 15,29,2-2-4- 1(2-Хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил этокси-.уксусная кислота может быть получена также следующим образом.Кипятят с обратным холодильникомв течение 1,5 ч 11,6 г (0,03 моль)2- 2-4-(2-хлорфенил)фенилметил-пиперазинил этокси -ацетамида (плученного по примеру 11) в100 мл этанола, 4 мл каустическойсоды и 50 мл воды, нейтрализуютразбавленной соляной кислотой дорН 6-7, выпаривают этанол при пониженном давлении и остаток экстрагируют дихлорметаном. Выпаривают растворитель досуха и сушат остаток.Выход 503 т.пл. 96-100 ОС.Любые другие упомянутые кислотымогут быть получены в водно-спиртовой среде (как описано выше), однакиногда заменяют каустическую содуна 4 н, водный раствор гидроокисинатрия.Фармакология.Следующие продукты, полученныесогласно изобретению, подвергалисьфармакологическим испытаниям.2- 2- (4- 1(4-Хлорфенил)фенилметил-пиперазинил этокси-ацетаткалия (продукт А, получен в примере 3.1),2-12-4- (4-Хлорфенил)фенилметил-пиперазинил этокси 3 -уксус с 8 кс1 о т го л ь к т Во 1 сенпримере 3,1).Дихлоргидрлт 2-2-4 в (4-хлорфени)фесметил - 1-иперлаи этокси-уксусной кислоты (продукт С, по.получен в примере 3,1),2-2-"4- (Дифенилметил)-1-пиперлзинилэтокси-уксусная кислота(продукт Р, получен н примере 3,2),ОДихлоргидрат 2- 2-2-4-(дифенилметил)-1-пиперазинил этокси этокси-уксусной кислоты (продукт Е, получен в примере 3.2).15 Дихлоргидрат 2-2-2-4-(4-хлорфени) фениме тл -1-пипера зи сис э токси этокси-уксусной кислоты (продукт Р, получен в примере 3,2),Гидрат 2-2-4- (4-фторфенил)фе 20 нилметил-пиперазинил этокси"1-уксусной кислоты (продукт С, получен впримере 3,2).2-2-2 в 4- 4-(Трифторметил)фенилфенилметил -1-пиперазинил эток 25 си 3 этокси-уксусная кислота (продукт Н, полученный в примере 3.2).Дихлоргидрат 2- 2-2-4-Бис (4-фторфенил)метил -1-пиперазинилэтокси этокси-уксусной кислоты30 (продукт 3, полученный в примере3.2).Следующие известные соединениябыли подвергнуты тем же фармакологическим испытаниям:35 2-4-(Дифенилметил)-1-пиперазинил -ацетамид (продукт 1).2- 4-(4-Хлорфенил)фенилметил -1-пиперазинил -ацетамид (продукт 2),2-4-(Дифенилметил)-1-пиперази 40 нил -уксусная кислота (продукт 3).2-4- (4-Хлорфенил)фенилметил--пиперазинил -уксусная кислота (продукт 4) .Антиаллергическая активность,45 Эта активность определялась накрысах с помощью теста Раззче СцТапецз Апарсп 1 аг 1 з "РСА",Использовали самок крыс, бока которых частично выбриты, В выбритуюзону инъекцируют внутрикожно (чтобыпассивно сенсибилизировать животных)0,05 мл сывороки "1 СЕ антиовальбумина" при таком разбавлении, чтобы вовремя теста РСА но отношению к инъекции появлялось четкое пятно площадьюоколо 100 мм, Спустя 72 ч послеинъекции вводят внутривенно 0,25 млраствора аллергена, содержащего краситель (5 мг овальбумина и 6 мг синь.7749 1 О Таблица 2 10 Теофиллин 10 25 А 7,0 0,23 0,205 9,44 0,20,0,093 0,39 5,б 9 Таблица 1 0,79 10,0 35Ш. перорально,мк моль/кг 0,08 2,1 1,2 Хромгликат натрия Неактивен 40 0,19 10,2 320 Известные сое 45 динения 320 2,1)32 55 9 128 ки Эванса в 0,25 мл 0,97.-ного раствора хлорида натрия), В месте внутри- кожной инъекции появляется четкое синее пятно, поверхность которого измеряют.Для испытания .активности продуктов, полученных согласно изобретению, поступают таким же образом, но испытуемый продукт вводят. перорально спустя 72 ч после инъекции сыворотки, через 15 мин после этого введения инъекцируют внутривенно 0,25 мл раствора аллергена, спустя 30 мин после введения аллергена измеряют поверхость синего пятна. В табл. 1 представлены иммунологические дозы (ПЕо, мк моль/кг), которые вызывают в среднем на совокупность испытуемых животных уменьшение на 507 поверхности (площади) окрашенного пятна.Из табл, 1 следует, что в противоположность хромгликату натрия (продукту, антиастматическая активность которого при внутривенном введении хорошо известна) полученные согласно изобретению продукты активны перорально. Напротив, известные продукты 1,2,3 и 4 (ш =О) оказались мало интересными. Спазмолитическая и антигистаминная активность.Эти активности измерялись на морс" кой свинке методом Н, Копгей 1 и К. Коезз 1 е. и сравнивались с таковой теофиллина, Анестезированную и кураризированную морскую свинку искусственно вентилировали, Регистрировали эндотрахеальное давление. Повторяемые бронхиальные спазмы индуктировались путем последовательных ивозрастающих внутривенных инъекцийсоответственно серотонина и гистамина,Испытуемые вещества также вводи лись внутривенно.В табл, 2 указаны дозы продуктов(1 Е о, мк Моль/кг), которые ингибируют на 507.в среднем на совокупность животных, вызывающие спазмыбронхов20 продукты Серотонин Гистамин Продукты, полученные согласно изобретению, лишены холинергическойактивности.,6 сазеп 25 абли 35 277 В 3 абли 2 6,2 8 6 140 Е 62 5 4 72. Из табл. 2 следует, что получене согласно изобретЕнию продуктыбладают замечательной активностью по отношению к бронхоспазмам, выз-ванным соответственно серотонином игистамином, с более ярко выраженной селективностью по отношению к последнему. Напротив, известные продукты 1,2,3 и 4 (в=0) оказались намного менее активными. 10Кроме того, этот тест подчеркивает, что некоторые соединения, введенные в единой дозе, обладают антигистаминной активностью в течение продолжительного времени. Так, нап ример, продукт С, введенный морской свинке в дозе 1 микро/моль/кг внут - ривенно, сохраняет свою активность (равную 100%) спустя еще 5 ч.Общее состояние (поведение) мыши. 20Это состояние (поведение) было изучено благодаря тесту Ирвина.Возрастающие дозы продукта, который подвергают тесту, вводились интраперитонеально группам из трех самцов мышей (весом 18-22 г). По классическим критериям наблюдалось общее состояние (поведение) животных. В качестве стандартных веществ использовали следующие продукты.Гидроксиэин: 2-2-4- Я 4-хлорфенил)фенилметил -1-пиперазинил этокси -этанол.Оксазепам: 7-хлор,3-дигидро- -окси-фенилН,4-бензодиазепин- он.В табл, 3 даны дозы (мг/кг), которые индуктируют первые симптомы транквилизации у животных. Из табл. 3 следует, что полученные согласно изобретению про- - дукты мало эффективны седативно по сравнению со стандартными веществами, Кроме того, в этом тесте токсичность продуктов, полученных согласно изобретению, оказалась очень незначительной.В табл. 4 дана смертельная доза (два животных из трех) для продуктов, полученных согласно изобретению которая вводилась интраперорально мыши. Продукты Смертельная доза,мг/кг49 14 для самца крысы и 865 мг/кг для сам - ки крысы У мыши для того же самого продукта ЛДсоставляют соответственно 600 мг/кг (самец мыши) и 752 мг/кг (самка мыши). Формула и з обре т е н и я Способ получения 2- 4 в (дифенилметил)-1-пиперазинил"1-уксусных кислот общей формулы (1) хОсн-м н-сн,;оУсн;с .Х где Х и Х - одинаковые или разные,водород, галоид или трифторметилрадикал;ш = 1 или 2,или их нетоксичных фармацевтически 25приемлемых солей, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что гидролизуют спомощью неорганического основания вводно-спиртовой среде и при температуре кипения реакционной смеси производное 2- 4-(дифенилметил)-1-пиперазинил -уксусной кислоты общей формулы (11) Приоритет по признакам 06.02,8 1 - при Х и Х - одинаковые или различные, водород, хлор или трифторметилрадикал,ш = 1 или 2;08,04.81 - при Х и Х - галоид,кроме хлора. 35 сн-яЪфсн,1;03-,сн;с",.х где Х, Х и ш - имеют указанные значения;Составитель Г. КонноваТехред И,Попович Корректор Г. Решетник Редактор М. Петрова Заказ 7732/61 Тираж 371 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 13 12877При сравнении данных табл, 3 и 4 (транквилизирующая и смертельная дозы) видно, что для некоторых продуктов седативный эффект проявляется только при дозах, близких к смертель ной.Летальная доза (ЛД с)Слабая токсичность продуктов, полученных по предлагаемому способу подтверждается измерением ЛД перо рально.Так, для продукта С для крысы ЧзСаг ЛД составляет: 703 мг/кг У - ИН,-группа или ОКгруппа, где К - низшии алкильныи радикалс последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде нетоксичных фармацевтически приемлемых солей.