Способ получения кристаллической формы моногидрата гидрохлорида цефалексина

) 4 С 07 0 501/22 // Д А 61 К 31545 Г(3 У)-. 1 .,у 3,", ц НИНО 1 О ИСАНИЕ ИЭОБРЕТЕ ПАТЕН 815402/23-046.11.84568871.12.83850886 Б 130 Майкл оу Лоренс Джоэ (ЦБ)(53) 547.86 (56) Патент кл. 260-243Патент С кл. 260-243Патент С кл. С 07 П отличто используют рохлорида цефа. Патент Скл. С 07 ППатент Вкл, С 07 0 445803,1976. ОСУДАРСТВЕННЫИ НОМИТГТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИИ(71) Эли Лилли энд Компан(72) Гари Лоуэлл Энджел, ДжИнделикато, Гарри Альбертеф Макшейн и К.1.07(088.8)США У 3531481,опублик,1970.ЦА В 3655656,опублик.1972.СР Хф 525430,01/22, 1972.СР 11 574159,О/22, 1973.ликобритании В01/22, опублик,(54) (57) 1, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ МОНОГИДРАТА ГИДРОХЛОРИДА ЦЕФАЛЕКСИНА, о т л и ч аю щ и й с я тем, что С, - С -алканольный сольват кристаллическогогидрохлорида цефалексина подвергаютгидратированию.2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что используютС, -С-алканольный сольват кристаллического гидрохлорида цефалексииа.3. Способ по пп. и 2, о т л и -ч а ю щ и й с я тем, что гидратирование осуществляют путем контактасольвата с атмосферой с относительной влажностью О - 5074. Способ по пп.2 и 3,ч а ю ш и й с я тем,этанольный сольват гидлексинв.Изобретение относится к способуполучения новой кристаллической формы моногидрата гидрохлорида цефалексина - 7-(П-дмино-фенилацетамидо)-3-метил-цефем-кдрбоновойкислоты, являющегося эффективным антибдктеридльным средством.Пелью изобретения является получение новой кристаллической формыцсфдлоспориноного антибиотика, обладающего повышенной растворимостью вводной среде с образованием раствоворон с высоким осмотическим давлением,П р и м е р 1. Этанольный сольндт гидрохлорида цефдлексина.Моногидрат цефалексина (100 г)суспендируют в 300 мл абсолютногоэтднола, Суспензию перемешивают при25 (:, одновременно через суспензиюбдрботируют хлористый водород до техпор, пока все частицы не перейдут врдствор, Реакционную смесь перемеши.вдют при 25 С н течение 2 ч, д зао,тем охлаждают до 0 С и перемешиваютеще н течение 2 ч. Кристаллическийпродукт собирают при помощи фильтрации и промывают с использованием200 мл смеси этанол/этилацетат 1:1" 3,23 (квартет 2 Н); 83,65 (квартет, 2 Н); 8 5,0 (дублет, Н); о 5,3синглет, 1 Н); с 5,61 (дублет, 1 Н);с 7,59 (синглет, 5 Н).Дифрдкцию порошка в рентгеновскихлучах осуществляют при помощи дифрдктометра, имеющего трубку-мишень измеди с удаленным никелем н диапазоне1,5405 А.П р и м е р 2. Моногидрат гидрохлоридд цефалексина,В перемешиндемую суспензию 45 кгмоногидрата цефдлексина н 168 л, абсолютного этанола порциями добавляютн течение 30 мин 5,7 кг хлористоговодорода. Реакционную смесь перемецн вают при 25 С в течение 30 мин, аозатем охлаждают до 10 С и перемешивают еще в течение 2 ч, Кристаллический осадок, который при этом образуется, собирают фильтрацией и промывают при помощи 24 л смеси этанол//гексан 1:1, а затем 22 л гексана.фильтрональная лепешка является этанольным сольндтом гидрохлорида цефа Вычислено, Е: С 47,82; Н 5,02;М 10,46; Б 7.98; С 1 8,82;Найдено, Е: С 48,03; Н 4,82;М 10,27; Я 7,87 С 1 8,90.Соединение имеет следующую дифракционную решетку при исследовании по"рошка в рентгеновских лучах трубкимишени из меди с удаленным никепем 35фн диапазоне 1,5418 Л: 40005 10.04 9.1645. 035 лексинд (ЯМР согласуется с ЯМР попримеру 1) .Вычислено, Е: С 50,29; Н 5,63;М 9,77; Я 7,46; С 1 8,25;С Н М,О БНС 1 СН СН ОННайдено, 7: С 50,03; Н 5)45;М 984; 8 7 ю 35; С 1 8,37фильтровальную лепешку этанольногосольватд, полученную вышее, выдерзи О вают в течение 2 нед в атмосфере воз,духа при относительной влажности-357, и температуре25-30 С, в результате чего получают 31,76 кг моногидрата гидрохлорида цефалексина.15 ЯМР Яр 0): 2, 06 (синглет, ЗН);о 3,30 (квартет, 2 Н); 85,0 (дублет,1 Н); Б 5,32 (синглет, 1 Н); Ь 5,68(дублет, 1 Н); Б 7,61 . (синглет, 5 Н).ИК (КВг); см 3290; 3120; 1760 р 20 1710; 1680; 560; 1490.Водный анализ по Карлу фишеру:4,487. (п=4); согласуется с присутствием примерно одного моля воды. Остаточный этанол содержится в количе" 25 стне 0,687..015 2,42 ьная ость,.0 хра 9 наи ени Дифференциальный термический анализ показал, что это соединение имеет большую и широкую эндотерму при109 С, которая указывает на удаление летучих материалов, и экзотерму сострым экстремумом при 202 С, которая указывает на разложение соедине"ния. Термический гравиметрическийанализ указал на потерю веса, которая начинается при 63 С и достигает5,7 вес.3 при 135 С. При 150 С начинается еще одно снижение веса и продолжается, вплоть до окончания разложенияП р и и е р 3. Влияние влажности на скорость образования целевого продукта,Воздействие влажности на скоростьпревращения этанольного сольватагидрохлорида цефалексина в могогидрат гидрохлорида цефалексина исследуют при помощи анализа дифракционной решетки в рентгеновских лучах танольного сольвата посл при 25 С в камерах с раз 251807 4относительной влажностью. Превращение этанольного сольвата в моногйдрат наступает, если зафиксированоисчезновение максимума в рентгеновс 5 ) ких лучах, имеющего величину д примерно 734 А, Результаты исследования ( при 25 С) приведены в табл,1.Пробу этанольного сольвата, выдержанную при относительной влажности1 О 707., можно полностью, растворить втечение 24 ч.П р и м е р 4. Изучение стабильности моногидрата гидрохлорида цефалексина. Пробу моногидрата гидрохлоридацефалексина примера 2 подвеграютанализу с использованием жидкостнойхроматографии высокого давления, При 20 этом установлено, что проба содержит84,67 цефалексина (это эквивалентночистоте примерно 99,27 для моногидрата гидрохлорида цефалексина, остальное по существу составляет этанол).Пробы этого материала хранят при различных температурах в течение продолжительного промежутка времени, периодически подвергают анализу при помощижидкостной хроматографии (НРЕС) ититрования Карла Фишера (КР). Результаты исследования приведены в табл,2.П р и м е р 5, Метанольный сольват гидрохлорида цефалексина.Безводный метанол (100 мл) охлажодают до 5 С и обрабатывают газообраэным хлористым водородом (8 г) , Затемпри комнатной температуре добавляютмоногидрат цефалексина 35,2 г) . Сначала образуется раствор моногидрата 40цефалексина, а затем в течение15 мин образуется липкий шлам целевого соединения. Выход 18,0 г,Дифракционная структура материалав рентгеновских лучах, полученная в 45присутствии маточного раствора с использованием камеры Дебая-Неррера114,6 мм и медной трубки-мишени судаленным никелем в диапазоне1,5418 А в герметически закрытой 50стеклянной копиллярной трубке приведена ниже:.992 шении добавления образуетс раствор, который нагревают и медленно перемешивают, И желтый о 20 С пропа 1.94 П р и м е р б. Моногндрат гидрохлорида цефалексина.Газообразный хлористый водород (7,0 г) растворяют в метаноле (00 мп) при комнатной температуре. Метанол является безводным (Анализ Карла Фишера) показал содержание воды менее О,2 вес.7). Затем моногидрат цефалексина в твердом виде 35,2 г) добавляют в реакционную смесь. Наблюдают процесс растворения. Процесс кристаллизации метанольного сольвата гидрохлорида цефалексина начинается в течение -15 мин после затравки моногидратом гидрохлорида цефалексина. Тепло, которое выделяется в процессе кристаллизации, приводит к подъему температуры от 22 до 30 С. Смесв выдерживают в течение 3 ч при коьенатной температуре, а затем продукт выделяют фильтрацией и промывают холодным метанолом. ЯМР показывает начало образования метанольного соль- вата.Метанольный сольват, полученный выше, в течение трех дней находится в контакте с атмосферным воздухом, имеющим относительную влажность примерно 357 при 28 С, в результате чего получают 18,1 г кристаллического моногидрата гидрохлорида цефалексина, имеющего ЯМР и ИК-спектры, идентичные ЯМР- и ИК-спектрам примера 2,П р и м е р 7. Изопропанолат гидрохлорида цефалексина.Приготавливают шлам из дисольвата диметилформамида цефалексина (300 г) в изопропаноле (2,215 л), который охлаждают до 13 С. Концентрированную хлористоводородную кислоту (90 мп) быстро по каплям добавляют в реакционную смесь при 13 - 17 С. По завер.0 69 нольный сольват гидрохлорида цефалексина кристаллизуется в виде липкого шлама, который перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, обрабатывают гексаном, добавляют 200 мл изопропанола, а затем перемешивают еще в течение 3 ч при комнатной температуре, охлаждают и фильтруют. Далее продукт промывают смесью изопропанол/гексан 1: (2 х х 00 мл). Выход 254 1 г,Дифракционная структура в рентгеновских лучах, полученная для этого материала с использованием камеры Дебая-Шеррера и медной трубки-мишени с удвоенным никелем в диапазоне 1,5418 А, приведена ниже: П р и м е р 8. Моногидрат гидрида цефалексина.родукт изопропанолата (35 г)ера 7 помещают в сушилку кипящго слоя, выпускаемую под торговымназванием "Лэб-Лайн", и увлажняютпри 24 - 27 ССпустя 18,5 ч припомощи ЯМР-исследования конечногопродукта установлено, что 547. иходного иэопропанолата превратилосв кристаллический моногидрат гидрохлорида.Пример н-Пропаноловыйсольват гидрохл а цефалексиПриготавливают шлам моногидратацефалексина (35,2 г) в безводномн-пропаноле (50 мл), охлаждают до40 О С, и шлам обрабатывают газообразным хлористым водородом (6,1 г). Вобразованный таким образом растворвводят затравку сольвата изопропанолата, полученного по прщеру 7За тем добавляют н-пропанол (50 мл) иреакционную смесь перемешивают прикомнатной температуре в течение еще3 ч, при этом искомый н-пропаноловыйсольват крнссталлиэуется в виде шла ма. Затем шлам охлаждают в течение2 ч и выделяют целевое соединение.Выход 39, г. При помощи ЯМР-спектроскопии установлено, что этим материлом является сольват н-пропанолата.55 Дифракционная решетка в рентгеновских лучах, полученная так же,как для метанолата, приведена ниже:П римрохлорида цПродук тхе при 30влажностири помощито -737 со оногидрат суша отно на воздутельной анализ и показал лата прение. мера С п 57. Через 15 ЯМР-спектросковата нропан оедин ратилось в целево 0 Приме р 11, трого высвобождениМоногидрат гидрохлорида цефалексина по примеру2 (859 мкг цефалексина), мгПовидон, мгНатрийкарбоксиметилцеллюлоза;сшитая), мгСтеариновая кисл блетк я оы.50 родукт 7,7.0 Стеарат маМоногидрата подвергаю ния, мг 6 гидрохлорида т гранулиро хлорметане. ния гранулы остальными цефалеканию сосле сушщательнонгредиенссуют в(пример 2), мгПовидон, мгЭмкосой Й (наполнитель, полученныйиз обезжиренных соевых бобов; фирмаЭдвард Менделл Ко.,Инк,), мг 212,6 Стеариноваякислота 12,6Стеарат магния 6,3Приведенные выше ингредиенты смешивают, как в примере 11, и полученную смесь прессуют в таблетки.П р и м е р 13.Моногидрат гидрохлорида цефалексина (пример 2), мг 617,7Повидон, мг 12,6Крахмал, мг 26,0Стеариновая кислота, мгСтеарат маг 6,3Ингредиенты смешивают по примеру 11. Полученные в результате таблетки покрывают оксипропилметилцеллюлоэой для использования в качестве антибактериальной фармацевтической композиции для быстрого высвобоадения.П р и м е р 14. Композиция в виде капсулы.Моногидрат гидрохлорида цефалексина, мг 450Повидон,мг 10Стеарат магния, мг 5Ингредиенты тщательно перемешивают и полученной смесью заполняют продолговатые мелатиновые капсулы.Моногндрат гндрохлорида цефалексина в форме кристаллов, являющийся предметом изобретения, используется в качестве активного при осмотическом .применении антибактериального агента в виде таблеток и капсул.Такие фармацевтические композиции, содержащие от - 10 до - 98 вес,Х активного ингредиента, например от -200 до -1200 мг активного ингредиента, могут быть применены для лече-ния человека и профилактики бактериальных инфекций в одинарной или нескольких дозах в день."-" означает, что показания не были сняты Приме чани Количество моногидрата гидрохлорида цефалексина, которое являетсяантибактериально эффективным, иэменяется от " 1 до 30 мг/кг веса животного, Несмотря на то, что моногидрат гидрохлорида цефалексина имеетпрофиль активности, весьма напоминающий профиль активности моногидра та цефалексина, первый является более предпочтительным, так как содераится в крови в более высоких концентрациях и действие его начинаетсягораздо быстрее по сравнению с моно"Ю15 гидратом цефалексина, что объясняется высокой растворимостью гидрохлорида. Таким образом, соединение настоящего изобретения обладает высокойэффективностью в виде таблеток с бы стрым высвобождением активного ингре.диента,