Способ получения 3-замещенных тетрагидропирроло1, 2 пиримидинов, их кислотно-аддитивных или четвертичных солей

СНИХ ЕСНИХ СООЭ СОВЕСОЦИАЛ-пирролиолин обще качестве испольэ Формулы ец,еллеБрайгде К се ач ло ще ез мидии а дина, СССР пубСО О де К иг 1 ее Й- С 1 4.ения;цианогруп 3 й азанные зна ил,. вменил, . -алкокси или С -ал и пр рите по- дук динений карбо ованнем солей, гидр дляи выд лкили ичных родук а ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ПИСАНИЕ ИЗОБР Д 1) 2919651/23-04(71) Хиноин Дьедьсер еш ВедьеТермекек Дьяра РТ (ВЯР)(57) Способ получения 3-замещенныхтетрагидропирроло (1,2-а) пиримиди- .нов, общих Формул (1) и .(11)Ж р,О1 1 . 1Вгде , - водород или С -алкил;11 - С , -алкил, фенил, карбоксил,1карбамоил, С-алкоксикарбонил,карбамоил, С -алкоксикарбо"нил, циано- или карбогидрази.догруппа;Й - водород или Сл -алкил,и кислотно-аддитивнг 1 х или четвертичных,солей реакцией производного 1-пирролйна и производного карбоновой кислоты, о т л и ч а ю щ и й с я тем,что, с целью повышения выхода и расширения ассортимента получаемых соеиеет указанные значения тве"производного карбоновойэфир акриловой кислоты обмулы (1 Ч)В В па или С карбонил;й водород кил,4К 5 Сл 4 алкилроцесс проводят в инертном растволе, предпочтительно в этаноле,при температуре от -10 Сдо температуры кипения реакционной сглеси сследующим выделением целевого прота в виде смеси соединений формул(1) и (11), или выделением каждого из изоиеров в виде основания или кислотно-аддитивной соли, или гидролиэом, соединений Формул (1) или (11) где й - указанный. алкоксикарбонил, для получения соединения 1 или 11, где й - карбоксил, или амглонолизом соединений:фориул (1) или (11), где К - карбоксил, для получения соединений 1 или 11, где й - карбамоил,гили гидраэинолизогл соединений 1 или 11, где Кг - карбоксиЛ, для получения сое Формул (1) или (11), где Н аэидогруппа, или а р получения четверт елением целевогоВ О цЫ8 иводород или С. -алкил;СЛ"алкил, фенил, каРбоксил, карбамоил, С 1 -алко"ксикарбонил, циано- иликаФбогидраэйдогруппа;,К ВОдоРод или Слалкилу их кислотно-аддитивных или четвертичных солей в качестве производного ,1-пирролина используют 2-амино-пирролин общей формулы где К Кгде К имеет указанные значения, в качестве производного карбоново Нэобретение Относится к улучшенному способу получения известных 3-эамещенных тетрагидропирроло (1,2-а) пиримидинов, исходных продуктов в синтезе биологически активных веществ и способу получения новых производных этого ряда.Известен способ получения 3-(1- -метилпропил)-4-оксо,6,7,8-тетрагидррпирроло(1,2-а)пиримидина взаимодействием этилового эфира.2-амино. -4,5-диметилтиофен-З-карбоновой кислбты с 2"метоксипирролином в присут" ствии хлорокиси фосфора, десульфуризацией образующегося 2,3-диметил- -оксо,6-тетраметиленН-тиено(2,3- 15 -а)пирииидина никелем Ренея с выходом 36,51).Недостатком этого способа является его двухстадийность.Наиболее близким к изобретению 2 О является способ получения 3-замещен- ных тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидинов, в частности этилового эфира 4-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло (1,2-а)пиримидин-З-карбоновой кислоты, реакцией 2-метокси 1-пирролина, этилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты и ацетата аммония при кипячении с выходОм 7,1 2,.Недостатком данного способа является низкий выход целевого продукта.Цель изобретения - повышение выхо-, .да целевых продуктов и расширение ас- сортимента получаемых продуктов.Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения Зтзамещенных тетрагидропирроло(1,2"а) пнримидинов обших Фоомчл2В кислоты - эфир акриловой кислоты общей Формулыс-сВ О сООВгде К имеет указанные значения;К - С -алкил, фенил, цианогруппа или .С -алкоксикарбонил;К - водород или с -алкил;К - С4.-алкил,процесс проводят в инертном растворителе, предпочтительно в этаноле,при температуре от -10 С до температуры кипения реакционной смеси с последующим выделением целевого продукта в виде смеси соединений Формул(1) и (11), или выделением каждогоиз изомеров в виде основания иликислотно-аддитивной соли, или гидролиэом соединений формул (1) или (11)где К - указанный алкоксикарбонил,для получения соединений 1 или 11,где К - карбоксил, или аммонолизомсоединений формул (1) или (11), гдеК - карбоксил, дпя получения соединений 1 или 11, где К- карбамоил,или гидразинолизом соединений 1 или11,. где К - карбоксил, для получения соединений формул (1) или (11),.где К - карбогидразидогруппа, илиалкилированием для получения четвертичных солей, и выделением целевогопродукта.Предлагаемый способ позволяетповысить выход целевых продуктов, вчастности для этилового эфира 4-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пири.мидийЗ-карбоновой кислоты до 48,и получать новые 3-эамещенные тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидины, обла"дающие антиангинозным действием ипревосходящие по активности папаверии,Обычно к раствору соединения общей формулы 111) прибавляют растворсоединений Обцей формулы (1 Ч), одна- .ко в отдельных случаях можно работатьв обратном порядке,После удаления растворителя путемперегонки получают смесь соединенийобщей формулы (1) и (1,1), Вследствиеразличной растворимости, основностиили различного поведения при хроматографировании соединений общей формулы (1) и .(11) полученную смесь по же,ланию можно разделить.Преимущественно получают соли хлористоводородной, бромистоводородной,хлорной,. уксусной, салициловой кислот, а четвертичные соли получаюталкилированием, например, йодистымметилом, диалкилсульфатами, как например диметилсульфатом, и -толуолсульфонатом, бензосульфонатом,Соединения общей формулы (Т 7) являются коммерчески доступными соединениями, а соединения общей формулы(111) получают, например, алкилиро 5ванием 5-алкилпирролидин-она,(на,прймер, диэтилсульфатом), полученный0-алкилиминоэфир вводят во взаимодей-ствие со средством, выделяющим аммиак, например ацетатом аммония, хло" 10ристым аммонием,и т.д., и получаютсоединение общей формулы (111).,гП р и м е р 1. Раствор 50,5 г2-аминопирролина в 600 мл этанолаохлаждают до -10 дС и при перемешива-нии по каплям в течение 3 ч прибавля"ют к раствору 127,8 г диэтиленмалоната в 200 мл этанола. Реакционнуюсмесь перемешивают при 0 С еще втечение .1 ч и оставляют при этой температуре на 24 ч. Этанол отгоняютпри пониженном давлении и оставшеесяжелтое масло, которое содержит смесьэтил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримндин-З-карбоксилата иэтил 2-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-З-карбоксилатав соотношении 4:1, растворяют при кипячении в 400 мл бензола. Бензольныйраствор охлаждают. Выпавшие кристаллыотфильтровывают. Получают 22 г (17)этил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-З-карбоксилата,который перекристаллизовывают из этанола, т,пл,193 фС.35Вычислено, : С 57,69, Н 5,76,Ц 1346,С Ц Ы 20.Найдено, : С 57,34, Н 5,61, 40И 13,10,Бензольный маточный раствор дваж".ды последовательно встряхивают с40 мл 5-ного (вес.объем) растворабикарбоната натрия и объединеннуюводную Фазу трижды встряхивают с 40 мл 45бензола. Объединенный и высушенныйбезводным сульфатом натрия бензольныйраствор концентрируют при пониженномдавлении и остаток обрабатывают400 мл диэтилового эфира. Смесь при .50охлаждении кристаллизуется. Выпавшиекристаллы отфильтровывают. Получают .60 г (48) этил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин;карбоксилата, т.пл. 59-60 С. . 5Вычислено, : С 57,59, Н 5,76,М 13,46.Ср 1 Я 1 д 03Найдено, : С 57,8, Н 5,57,И 13,48. 60Если эфирный маточный растворнасыщают хлористым водородом, тополучают 22 г (15) зтил-оксо,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пирими,дин-З-карбоксилат-гидрохлорнда, ко- у торый после перекристаллизации изэтанола плавится при 182-184 С.Вычислено, : С 49,08, Н 5,35,Ы 11,45; С 1 14,48,С Н Ы 09 С 1.Найдено, : С 49,23, Н 5,61,И 11,36; С 1 14,36.П р и м е р .2. Аналогично примеру 1, используя вместо аминопирролина 2-амино-метилпирролин, получают1 после концентрирования этанольногораствора желтое масло, которое содержит смесь этил-б-метил-.оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-карбоксилата и этил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-3-карбоксилата в соотношении,м 2 1Эту смесь растворяют в бензоле и бензольный раствор встряхивают с 5-ным(вес,/объем) раствором бикарбонатанатрия. Водную Фазу снова встряхивают с бензолом и хлороформом,Высушенный сульфатом натрия хлороформный экстракт концентрируют припониженном давлении. Получают 32,3этил-б-метил-оксо,6,7,8-.тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-З-карбоксилата, который после перекристалли"зации из смеси ацетон - петролейныйэфир плавится при 130 С.Вычислено, г С 59,45, Н 6,35,Х 12,61.С,ЦИ,09Найдено, г С 59,15, Н 6,30,Я 12 у 54,Высушенный безводным сульфатомнатрия бенздльный экстракт концент- .рируют при пониженном давлении. ПолУ-.чают 66 этил-б-метил-оксо,6,.7,8-тетрагндропирроло(1,2-а)пиримидин-карбоксилата в виде светло-желтогонекристаллизующего масла,Вычислено, : С 59,45, Н бу 35,Ы 12,61,С Н 4,-ИО,.Найдено, :, С 59,80, Н 6,20Ы 12,51.укаэанное масло растворяют в аце.тоне, а затем насыщают хлористым водородом, в результате чего получают белые кристаллы гидрохлоридаэтил - б " метил - 4 - оксо " 4,6,7,8 - тетрагидропирроло(1,2 а)пи-римидин-З-карбоксилата, т.пл. 161163 оСВычислено, : С 51,07, Н 5,84,Ы 10,83, С 1 13,70.с н,осг.Найдено, : С 49,65, Н 5,77,Х 9,76; С 1 12,45,П р и, и е р, 3, Раствор 16,8 г 2-аминопирролина в 140 мл этанолаохлаждают до -50 С и при перемешивании по каплям прибавляют к. раствору 33,8 г этилэтоксиметиленцианоацетата в 250 мл этанола. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной темпе-.ратуры, которую затем кипятят в течение 1 ч, охлаждают ниже 0 С, кристаллизуют и Фильтруют. Получают 13,7 г (42,5) З-циано-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1.,2-а)пиримидина, который перекристаллизовывают из этанола, 5 т.пл. 119-121 С.Вычислено, : С 59,62, Н 4,38,М 26,07.С 8 Н, И,О,Найдено, ; С 59,49, Н 4,24,М 26,04.П р и м е р 4. Аналогично прилеру 3, используя вместо 2-аминопирролина 2-амино-летилпирролин, получают З-циано-б-метил-оксо7,8- " 15(выход 89), который перекристаллизовывают из этанола, т,пл. 148 фс.Вычислено, : С 61,70, Н 5,18,И 23,98. 20С 99 МьОНайдено, : С 61,65, Н 5,04,М 23,63.П р и м е р 5. 8,4 г 2-аминопирролина растворяют в 150 мл этанола,к раствору прибавляют одну-две каплиуксусной кислоты и 13,01 г этил-формилнропионата, реакционную смесьоставляют на 24 ч при комнатной температуре, затем ее концентрируют иостаток, содержавший смесь 3-метил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2 а)пиримидина и З-метил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидйнав соотношении я 1:1 кипятят с 200 млацетона и оставляют при охлаждениикриоталлизовываться. Выпавшие кристаллы Фильтруют. Путем концентрирования маточника получают дополнительноеколичество кристаллов. всего получают 6,7 г (44,6) 3-метил"оксо"2,6, 407,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидина, т,пл. 2420.Вычислено, : С 64,01, Н б,ббМ 18,64.С 8 1,д М 2 О,Найдено; : С 63,85, Н 6,54,И 18,73.После концентрирования маточногоацетона получают 8,2 г (54,6) кристаллиэуюцегося при стоянии масла, которсе является З-метил-оксо,6,7,8-тетрагидроирроло(1,2-а)пиримидиноми плавится при 82 фС.Вычислено, : С 64,01, Н б,бб,И 18,64,СеНло МааНайдено, : С 63,50, Н 6,71,М 18,52.П р й м е р б. Аналогично примеру 5, но используя вместо 2-аминопир.ролина г-амнно-метилпирролин, полу Очают З,б-диметил-оксо,6,7,8-тет,рагидропирроло(1,2-а)пиримидин (выход36),который после перекристаллизациииз метилэтилкетона плавится при 150152 д С. Вычислено, : С 65,83, Н 7,37,И 17,06.С Н,И О.Найдено, : С 65,65, Н 7,42,М 17,15,Из маточного ацетона получаютЗ,б-диметил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин в виде желтого масла (выход 42).Вычислено, 3 С 65 у 83 Н 7 р 37 уИ 17,06.С 9 НЮ ИаОНайдено, : С 66,08, Н 7,40И 16,95.П р и м е р 7. 8,4 г 2-аминопирролина и 19,2 г этил-формилфенилацетата кипятят в 150 мл этанола втечение 5 ч и реакционную смесь концентрируют. Остаток обрабатывают петЬолейным эфиром. Полученные кристаллы Фильтруют. Получают 15,9 г (75)смеси З-фенил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидина и 3-фе 1нил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидина и 3-фенил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидина, полученной согласно примеру 7, растворяют в бенэоле и вносятв колонку с силикагелем (10 г) диаметром 1 см и величиной частиц 0,0630,125 мм и элюируют этилацетатом.После концентрирования элюата получают чистый З-фенил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин,т.пл, 172"174 фс.Вычислено, : С.73,57, Н 5,70М 13,20.СНМ О,Найдено, : С 73,41, Н 5,62,М 13,28.После удаления З-фенил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидина колонку снова элюируют, но метанолом. Хетанольный элюат концентри"руют получают чистый 3-фенил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин, т.пл. гОО-гсг с. Вычислено, : С 73,57, Н 5,70,М 13,20.С, И, ИО.Найдено, : С 73,60, Н 5,81,М 13,07.П р и м е р 9. 10,4 г этил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а) пиримидин-карбоксилата растворяют в 30 мл 30-ного (вес.) растворагидроокиси аммония. Через 2 ч выпавшие кристаллы фильтруют. Получают 8,7 г (96,6) З-карбамоил-оксо, 6,7,8.-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидина, который перекристаллизовывают из диметилформамида, т.пл. 293 С.е 5Вычислено, : С 53,62, Н 5,06,Я 23,45.СеН 9 йэО,Найдено, : С 53,47, Н 5,12,И 23 23. .10П р и м е р . 10, Аналогично примеру 9, но используя в качестве исхойного вещества 2-этил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидйн-З-карбоксилат, получают 3-карбаиоил-оксо,6,7,8-тетрагидропирро-ло(1,2-а)пирииидин (выход 88), который после перекристаллизации изН-бутанола плавится при 277-278 С,Вычислено, : С 53,62, Н 5,06, 20Я 23, 15.СЦ 119, 1 О.Найдено, : С 53,18, Н 4,97,М 23.27.П р и л е р 11, Аналогично приюлеру 9,но применяя в качестве исходноговещества этил-б-метил-оксо,6,7,8.-карбоксилат, получают 3-карбамоил-метил-оксо,6,7,8-тетрагидро-.пирроло(1,2-а)пиримидин, выход 81,т.пл, 191 С.Вычислено, : С 55,95, Н 5,74,М 21,75.С,.1,;, й,ОНайдено, : С 56,03, Н 5,84, . 35Х 21,70.П р и м е р 12 Аналогично примеру 9, но применяя в качестве исходного вещества этил-б-метил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пириии дин-. З-карбоксилат, получают 3"карба",моил-б-метилоксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин, выход 76,т.пл. 223 С.. Вычислено, г С 55,95, Н 5,74, 45Я 21,75.С 911 лл лэОэ,Найдено, : С 55,82, Н 5,90,Я 21,76,П р и м е р 13. 10,5 г этил-ок-.50со.,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а).пиримидин-карбоксилата растворяютв 50 мл 5-ного (вес./объем) раствора гидроокиси натрия, и через 2 ч добавлением 36-ной (вес./объем) содяной кислоты устанавливают рН раствора 2,5. Выпавшие кристаллы фильтруюти промывают небольшим количествомводы. Толучают 6,0 г (66,7) 4-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-карбоновой кислоты,.т.пл. 146-148 фС (с разложением).Вычислено, : С 53,23, Н 4,48М 15,55. С, НО,.Найдено, : С 53,23, Н 4,51,И 15,70.П р и м е р 14. Аналогично приме.ру 13, но применяяв качестве исходного вещества этил-оксо,6,7,8-тетрагидропирролр(1,2-а)пиримидин-З-карбоксилат, получают 2-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-карбоновую кислоту, выход 58,т.пл. 183 С (с разложением).Вычислено, : С 53,33, Н 4,48,Х 15,55.СВЦР НОЗ.Найдено, : С 53,40, Н 4,42,И 15,55.П р и м е р 15. Аналогично примеру13, но применяя в качестве исходноговещества, этил-б-метил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-З-карбоксилат, получают 6-метил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(12-а)пиримидин-карбоновую кислоту,выход 56,5, т.пл, 174 фС (с разложением),Вычислено, : С 55,67, Н 5,19,И 4,43,СР 11 о 1 э.ОъНайдено, : С 55,71, Н 5,15,Н 14,52.П ри м е р 16. Аналогично примеру 13, но применяя в качестве исходного вещества этил-б-метил-оксо, 6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пирими- дин-З-карбоксилат, получают 6 метил- -2-оксо,6,7,8-тетрапирроло(12-а) пиримндин-карбоновую кислоту, выход 43,5, т.пл. 168 фС (с разложе-: нием).Вычислено, : С 55,67, Н 5,19,М 14,43.Ф 10а ЪНайдено, : С 55,80, Н 5,19,М 14,40.П р и м е р 17. 2,08 г этил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-карбоксилата смешиваютс 98 (вес.) гидраэингидратом и оставляют при комнатной температуре,Полученные кристаллы фильтруют ипроювают водой. Получают 1,5 г(77,5) 4-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидмн-З.-карбогидразида, т.пл, 180-181 фс,Вычислено, г С 49,48, Н 5,19 уЯ 28,85СВ и ЪОаНайдено, : С 49,70, Н 5,11,Х 28,91.П р и м е р 18. Аналогично примеру 17, но применяя в качестве исходного вещества этил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-З-карбоксилат, получают 2-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пирими"дин-З-карбогидразил, выход 52,т.пл. 204"206 фС.Вычислено, %: С 49,48, Н 5,19,М 28,85;С 8 НН 4.О .Найдено, % С 49,41, Н 5,15,И 28,92,П р и м в р 19. Аналогично примеру 17, но применяя в качестве исходного вещества этил-метил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидинкарбоксилат, получают 6-метил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2.-а)пиримидин-З-карбогидраэид, выход 53, т.пл, 136-137 ф,Вычислено, Ъ С 51,92, Н 5,81,И 26,91С 911 лМ 4.0. 15Найдено, В: С 52,15, Н 5,90,й 26,75.П р и м е р 20, Аналогично примеру 17, но применяют в качестве исходного вещества этил-метил-ок- щси,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)ниримидин-карбокснлатРеакционнуюсмесь оставляют в течение 2 ч, растворяют в этаноле, насыщают хлористымводородом и Фильтруют выпавшие крис- р 5таллы. Получают б-метил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-З-карбогидразидгидрохлорид, выход 66,7 Ъ, т.пл, 186 С.В ислено Ъ: С 51 92 Н 5 81 ЗОЙ 26,91.С й, й 4 О.Найдено, В: С 51,86, Н 5,80,М 27,06,П р и м е р 21. К раствору 2,08 гэтил-оксо,6,7,8-тетрагидропирро- Зэло(1,2-а)пиримидин-З-карбоксилата в5 мл ацетона прибавляют 2,5 мл метилйодида, Выпавшие через 24 ч кристаллы Фильтруют и промывают ацетоном,Получают 2,61 г (74) йодистого 3- 4 О"этоксккарбоиил-метил.-оксо,6,78-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидиния, т пл. 212 фС (с разложением).Вычислено В: С 37,73, Н 4,32,И 8,00; Л 36,24, 45С, 11 л МаОз,1.Найдено, Ъ: С 37,68, Н 4,39,И 7,95;.3 35,6.П р и и е р 22. Аналогично примеру 21; но в качестве исходного вещества применяют этил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-карбоксилат и реакцию проводят вэтанолеРПолучают 3-этоксикарбонил;метил 2-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидиниййодид,.т.пл. 223 фС (с разложением).Вычислено, В: С 37,73, Н 4,32,И 8,00, 3 35,24,Слл,1 л й, О,1.Найдено, В: С 38,15 Н 4,43,М 7,97, 1 36,28.П р и м е р 23. Аналогично прилеру 21, но в качестве исходного вещества применякт этил-метил-оксо-,-4",6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-карбоксилат и реакцию проводят в этилацетате. Получают 3-этоксикарбонил,6-диметил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидиниййодид, выход 44, т.пл. 186-18 фС(с разложением).Вычислено, %: С 39,64, Н 4,68,14 7,71 .,7 3 б 03.й Н ОНайдено, Ъ: С 39,65, Н 4,90,М 7,2, д 36,18.П р и м е р 24. Аналогичнс примеру 21, но применяя в качестве исход"ного вещества этил-б-метил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-З-карбоксилат, получают 3-этоксикарбонил,6-диметил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидиннй,йодид, т.пл, 208 С (с разложением) .Вычислено, В: С 39,64, Н 4,68;И 7 71) д 36 03.СнлИОэьНайдено, Ъ: С 39,70, Н 4,52,3 780; д .36,30.П р и м е р 25. К раствору 5,37 гЗ-карбамоил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидина в 540 млн-бутанола прибавляют 3,78 г диметилсульфата, реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и раствори-тель отгоняют. Остаток обрабатываютацетоном и Фильтруют образовавшиесякристаллы. Получают 4,7 г (51) гигроскопичного 3-карбамоил-метил"4-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2,-а)пиримидиний-метилсульФата,т.пл, 190 С (с разложением).Вйчислено, Ф: С 39,34, Н 4,95,Х 13,76; Я 10,50.с, цх,о, в.Найдено, Ъ: С 39,44, Н 5,03,И 13,92; Я 10,41.П р и м е р 26. К раствору1,93 г 3-карбамоил-метил-оксо,6,7,8-тетрагидронирроло(1,2-а)пиримидина в ЗО мл метанола прибавляют1,.26 г диметилсульФата, реакционнуюсмесь кипятят в течение 1 ч и концентрируют. Остаток кристаллизуют изсмеси ацетона с эФиром. Полученныекристаллы Фильтруют. Получают 2,7 г(87%) сильно гигроскопичного 3-карбамонл,6-днметил-оксо,6,7, 8-тетрагндропирроло(1,2-а)пиримидиннй-метилсульфата, т.пл. 110 С,Вычислено, Ъ С 41,37, Н 5,37,М 13,1 б; Я 10,09.Ол 5Найдено, Ъг С 41,45, Н 5,41,И 13,15; 5 9,86,П р и и е р 2742 г 2-аминопирролина растворяют в 400 мл этанола ик этому раствору при 0-7 С прибавляютпо каплям раствор 108 г лизтилэтоксиметнленмалоната в 200 мл зтанола. Поокончании прибавления смесь перемеши-формилфенилацетата в 20 мгг этанола кипятят в течение 5 ч. Растворитель отгоняют. Оставшееся масло обрабатывают согласно примеру 8. Получают 1,08 г (24) 3-фенил-б-метил-оксо -4,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидина, который после перекристал- лизации иэ смеси ацетона с эфиром.: плавится при 118-122 С,Вычислено, г С 74,14, Н 6,22,М 12,35,С+, Н 4 М,О"Найдено, . С 74,15, Н 6,21,М 12,48.Получают еще 1,5 г (33) 3-фенил-б-метилоксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пириглйдйна,которыйпосле перекристаллиэации из изопропанола плавится при 178 С. П р и гл е р 30. 1 г 4-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло 1,2-а)пиримидий-З-карбоновой.кислоты растворяют в50 мп этанола, охлаждают при 10 С,Смесь насыщают газообразным хлористымводородом, через 24 ч смесь концентрируют, остаток растворяют в воде ннейтрализуют 5-ным (вес./объем).раствором бикарбоната натрия. Нейтральный раствор тризды экстрагируют10 ил бензола, объединенный бензольный раствор сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют. и упаривают.Получают 0,89 г этилоксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пярийидин-З-карбоксилата, который церекристаллизовывают из этилацетата, т.пл. 5960 фс,Исследуеглые соединении вводили ", крысам внутривенно в виде водных рао творов,Данные испытаний приведены в таб лице. трагидро-н-карбок со,6,78- , 2-а) пирймиди ЭтилпирролосилатЭтилпирролосилат,6 ксо,4,6,8-тетрагидро 1,2-а)пиримидин-З-карбок 0,5 вают в течение 1 ч при ОфС и остав=ляют на 12 ч при -5 фС. Выпавшие кристаллы фильтруют, После концентрирования маточного спирта остаток кипятятс 200 мп бензола. Образовавшиеся после охлаждения кристаллы фильтруют.Отфильтрованные кристаллы объединяюти перекристаллизовывают из этанола.Получают 50,3 г (48,4) этил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-З-карбоксилата, т.пЛ, 193 С.Вычислено,С 52,63, Н 5,26,М 12, 28.СНМО,.Найдено, г С 52,74, Н 5,31,М 12,21. " 5Вензольную фазу дважды встряхива-ют с 10 мл воды. Водную Фазу подщелачивают карбонатогл натрия до рН 8 итрижды встряхивают с хлороформом."Объединенную органическую фазу сушат: 20безводным сульфатом натрия и концентоиоуют. пои пониженном давлении Полу-ченный этил-оксо-а;6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-З-карбоксилат40,5 г, 38,9) кристаллизуют из эфи,Ра, т.пл. 59-60 фс,Вычислено, : С 52,63, Н 5,26,М 12,28.СЦг М,ОНайдено, г С 52,78, Н 5,30, З 0М 12,19.П р и и е р 28. 0,84 г 2-аминопирролина и 1,5 г 2-этилацетоуксусного эфира в 10 мл этанола кипятят втечение 5 ч. Этанол отгоняют. Оставшееся масло растворяют в 15 мл хлоро-З. форма и дважды встряхивают с 10 мл5-ного бикарбоната натрия. Хлороформ.ную фазу сушат и концентрируют пригониженном давлении. Оставшееся бесцветное масло растворяют в ацетоне и 40йасыщают безводным хлористым водоро.дом. При добавлении эфира выпадают.белые кристаллы. Получают 1,2 г 56)3-этил-,метил-оксо,6,7,8-тетрагидропирроло(1,2-а)пиримидин-гидро-. 45хлорида, т.пл. 182 фС.Вычислено, : С 55,94, Н 7,04,М 13,04; С 1 16,51,С (ф 1 л МОС 1Найдено,С 56,.18, Н 7,12, 50М 12,86; С 1 16,32,Вычислено, : С 74,14, Н 6,22,М 12,55.СНайдено, : С 73,80, Н 6,15,М 12,33.(1,2-а)пиримидин-З-карбоксилат 10 55,0 36,9 Папаверин Заказ 7954/60 Тираж 418 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5 Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная, 4 Составитель А.Орлов Редактор И.Петрова Техред Т.Иаточка Корректор М.демчик