Способ получения r, s-2, 3, 5, 6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2, 1 тиазола тетрамизола

Оп ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ. ав делам изабретекмй н еткрытвк(53 УДК 547. 781. ,785(088,8) Иностранцы Атанас Георгиев Георгиев, Христо Петров Венцел Георгиев Михайлов и Кина Веселиссссс и снсн 15 ь- тВг,алки и ненийорых к ст ивИ их кис Изобретение относится к способполучения В,З -2,3,5,6-тетрагидро-фенилимидазо 2,1-Ь) тиазола(тетрамизол)имеющего Формулу а также его фармакологически переносимых солей с неорганическими и органическими кислотами.Известно, что тетрамизол имеетценные фармакологическиесвойства,из-за чего используется как мощноеантигельминтное средство широкогоспектра. В последнее время значитено возрос интерес к нему в связи скрытием иммунорегулирующих свойствпрепарата и его приложения в терапнеоплазменных заболеваний.Описаны антидепрессивные и антианергическое действия В,З -2,35,6-тетрагидро-фенилимидазо 2,1-б 3тиаэола и его фармакологически актных солейИзвестен ряд методов синтеза тетра миэола, где чаще всего образование тетрагицроимидазотиазоловой системы осуществляется при помощи созданий связи между углеродным атомом в поло"жении 6 и азотным атомом в положении 7 (формула ), т.е, образование связи С(6) - М (7), Это производится посредством элиминирования ХУ в соединении с общей формулы в которой Х обозначает -ОН -С 1-МНУ 0 СН -Р; -ЙН -йНСОВ/ОБ Удород, но может быть и ВСО-илиловым радикалом,Методы синтеза исходных соеэто пятиэтапные синтезы, для киспользуются такие реагенты, крол, окись стирола, фенацилброэтаноламид, азиридин, боргидридрия, хлорангидриды неорганичес% до рацемической смеси тетрамизола,Этот процесс протекает с низким выхо"дом - около 403 теоретического.Промежуточным продуктом при получении В,5-2,3,5,5-тетрагидро-б-фев нилимидазо 2,1-Ь тиазола (1) является соединение В,5- 1-(2-гидроксиэтил)- -4-фенилимидазолидин-тион (Ч 1).Метод почти неприменим в производственных условиях из-за указанных уже при.5 чин, Получение соединения В,5 - 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-тиона (Ч 1) йе является возможным,без предварительного синтезированиятетрамизола по какой-нибудь из известных схем и, следовательно, представляет способ опользотворения физиологически неинтересного стериоизомера В-(+)- 2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо,2,1-Я тиазола, но недает никакого рационального решенияпроблемы создания тетрагидроимидазотйазоловои структуры,Целью изобретения является создание нового метода синтеза тетрамизола, который бы был технологическилегко осуществимым, удобным для при- .менения в промышленных условиях и вто же время основывался на использовании более доступных исходных веществ (сырья), прежде всего В:2-гидроксиэтиламинометил) бензилами.на (Ч 1), который получается из основных продуктов органического синтеза.Метод получения В,5-2,3,5,6-тетрагидро-фенилимидазо".2,1-Ь 3 тиазола(1) осуществляется при взаимодействии В 5-о-(2-гидроксиэтиламинометил)бензиламина, имеющего формулу ОВНА происходит не только посредствомразрыва связи й (7). - С(5) (формула111), но и связи й (7) - С(6) (формула 111),Тетрагидро-фенилимидазотиазолоэоая система создается посредствомдновременного образования связейй(4) - С(5) и С(6) - й(7) (формула1)при взаимодействии 1-фенил 2-диб)2ромметана и 2-аминотиазолина,Известен третий способ построениятетрагидроимидаэотиазоловой системыпосредством надстройки первоначальносозданной имидазоловой кольцевой системы, Второй гетероЦикл, т.е, тиазоли30диновая часть молекулы получаетсяпосредством одновременного создания связей 5 ( 1) - С(2) и С(3) Ф 1(4)(формула 1).Недостатками этой схемы являютсятрудная доступность исходного продукта 4-фенилимидазолидин-тиона, дорогой и опасный при работе амид лития - конденсирующий агент, низкий выходконечного продукта, особенно при ис- фопользовании карбоната натрия в качестве конденсирующего средства.К третьему способу построения тетрагидроимидаэотиазоловой системы относится методгде гетероцикл получа-фется посредством создания связи М ( 1)С(2) (формула 1). Единственной цельюэтого метода являетсяопользотворениеВ-(+)-2 3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо 2,1-Ь тиазола - постороннегопродукта при разделении рацемическойсмеси тетрамизола. Это осуществляют1посредством превращения физиологически неактивного В-(+)-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо 2.1-Ьтиазола в 55рацемическийЪД - 1-(2-гидроксиэтил)"-4-фенилимидазолидин-тион (Ч)посредством многостадийной, сложной и в о которой Вачают хлорныйри этом Вал, имеющий о В одинаковы и обо атом или различны, изший алкоксиради до 4 углеродных 3 9221 лот, тиокарбамид, производные тиоциановой кислоты и др,Известен второй метод, используемый для построения рассматриваемой двукольцевой гетероциклической системы, а именно посредством создания связи й (4)-С(5) (формула 1).Эти методы раскрытия азиридинового кольца в соединении, имеющем формулу5 9221 атомов, а В обозначает натрий или калий, до Я,5 - 1-(2-гидроксиэтил- -4-фенилимидазолин-тиона, имеющего формулу Взаимодействие В,5 -,1; (2-гидр-,10 оксиэтиламинометил) бензиламина (1 Ч) с тиофосгеном осуществляется в безводной среде, а реакция с щелочным алкилксантогенатом - в водном иливодноорганической среде. Посредством 15 циклодегидратации полученного таким способом соединения (Ч 1) с различными дегидратирующими кислотными агентами, такими как полифосфорная кислота или ее эфиры, пятиокись фосфора, концен трированная .серная кислота, соляная кислота или смесь указанных веществ при повышенной температуре, получается В 5-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо.2,1-Ь 1 тиазол, имеющий форму лу (1)И 3 Я30По одному из предпочитаемых вариантов предлагаемого метода получается посредством взаимодействия В,5 -(-гидроксиэтиламинометил)бензилами- З 5 на (1 Ч) с щелочными алкилксантогенатами и последующего нагревания по. лученного В,5 - 1-(2-гидроксиэтил)-4- -фенилимизолидин-тиона (Ч 1) в среде соляной кислоты, Таким способом О предлагаемый метод дает возможностьнамного более простым способом получить физиологически применимую соль В,5 -2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо,2,1-Ь тиазол гидрохлорид (тетрамизол гидрохлорид). Кроме того предлагаемый метод дает экономически эффективный и легко осуществимый подход к синтезу ключевого промежуточного продукта В,5- 1-(2-гидроксиэтил(-4-фенилимидазолидин-тиона (Ч), который получается с несравни-, мо лучшими Качественными показателями Так например, температура плавления вопросного соединения в предлагаео55 мом методе на 10 выше, чем указанная в известном методе, Это существенное преимущество объясняет и копичественный выход тетрамизола, а так с,ну Т.8и-сн -сир-он 07 6же и его очень высокие качественныепоказатели, Таким образомотпадаетнеобходимость применения специальногометода очистки желанного продукта.5 Предлагаемый метод представляетновый рентабельный способ превращения 1-(2-гидроксиэтил )-4-тиона (Ч 1)в тетрамизол. Используя его, предлагается целостная и экономическая выгодная схема синтеза В,5-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазот.2,1-Ь 3тиазола (1),П р и м е р 1. В,5-1-(2-Гидроксиэтил -4-Фенилимида золиди н- тион(Ч 1) (циклизация с этилксантогенатомкалия),В 40 мл воды при перемешиваниирастворяют 9 г (О,Ог моль) В,5-А-(2-гидроксиэтиламинометил)бензиламина(1 Ч), Из делительной воронки прибавляется раствор 16 г (0,04 моль) ксантогената калия, растворенного в 40 млводы. Реакционная смесь кипит с обратным лабораторным холодильником 3 чОхлажденная до 20 реакционнаясмесь экстрагируется 3 раза, каждыйраз 100 мл метиленхлафида.После полного отдистиллированияметиленхлорида получается 4,1 гВ,5- 1,-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-тиона (Ч 1) с т.пл. 91-93вВыход .- 37 теоретического,Те же результаты получаются при ис.пользовании метил- или н-бутилксан. тогенатов калия.П р и м е р 2В,5-1-(2-Гидроксиэтил)-5-фенилимидазолидин 2-.тион(Ч 1) (циклизация с тиофосгеном),В 140 мл метиленхлорида растворяются .при перемешивании 17,8 г(0,2 Ь моль) имидазола, К раствору,прибавляют 50 мл 153-ного бензоловогораствора тиофосгена, После перемешивания в продолжении 1 ч при комнатной температуре, отделенный имидазол гидрохлорид фильтруется.фильтрат охлаждается до 0 и покаплям прибавляется к раствору 9 г, аминометил)бензиламина (1 Ч) в 90 млметиленхлорида, После перемешиванияпри комнатной температуре раствори"тель отдистиллируется до конца. Ксухому остатку прибавляют тетрахлор"метан и нерастворимый имидазол фильтруют. фильтрат промывают 20 мл103-ного водного раствора хлороводорода и после этого промывают водойдо раб. Тетрахлорметановый экстракт7 92210сушится сульфатом натрия, после чегорастворитель отдистиллируется доконца. Получается 9,8 г сырого В,5- 1,-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазоли-.дин-тиона (Ч),5После перекристаллизирования сырого продукта из метиленхлорида изолилуется Р,5 - 1-(2-гидрсксиэтил -фенилимизолидин-тион с т,пл,9193. Выход - 88"ь теоретического, 10П р и м е р 3, В,35,6-Тетрагидро-фенилимидазо 121-Ьтиазолгидрохлорид(циклодегидратация с соляной кислотой) .При механическом перемешивании 15растворяются 11,2 г (0,05 моль) В 5 - 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-тиона (Ч) в 100 мл солянойкислоты, Реакционная смесь нагревается при кипении с обратным лабора" оторным холодильником 3 и, после чегорастворитель дистиллируется до концапод уменьшенным давлением, Полученныйсырой продукт суспендируется в 40 млизопропанола и Фильтруется. Выход 25В 5-235 б-тетрагидро-фенилимидазо ,2,1-Ь тиазол гидрохлорида 11,6 г, с т.пл. 256-258 , количественный.П р и м е р 4.В,З -23,5,6-ТетрагидроЗо-6-.фенилимидазо 1-Ьтиазол () (циклодегидратация с полифосфорной кислотой)8,9 г (0,04 моль) мелко растертого В,З-(2-гидраксиэтил)-4-Фенилими- здазолидин-тиона (Ч) прибавляются к200 мл полифосфорной кислоты, Реакционная смесь нагревается при 150впродолжении 6 ч, после чего выливается на смесь из 600 г разбитого 4 о. льда и 200 мл воды. Кислая смесь алкализируется 453-нцм водным растворомгидроокиси натрия до рН=11.,5, Щелочный раствор экстрагируется 3 раза,каждый раз 200 мл метиленхлорида. После отдистиллирования растворителя получаются 2 г В 5 -2,3 5,6-тетрагидро-Фенилимидазо 21-Ь тиазола, Точка плавления перекристалли"зированного из циклогексана продукта -о90-92 , а выход - 2 М теоретического,Пр и м е р 5,В,5-235,6-Тетрагидро-б-фенилимидазо 12,1-Ь 3 тиазол(циклодегидратация с двупятио"кисью фосфора),При механическом перемешиваниирастворяются 22,2 г (0,10 моль)В 5 - 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-тиона (Ч) в 250 мл мези 7 8тилена, После добавления 28,5 г (0,20 моль) двупятиокиси фосфора суспензии перемешивается при 110"в продолжении 1 ч, Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры, прибавляются 100 мл 30-ного водного раствора гидроокиси натрия и органический слой отделяется от щелочного раствора и промывается два раза водой до нейтральной реакции, К промытому органическому слою прибавляется для сушения сульфат натрия, После фильтрования и испарения мезитилена при пониженном давлении получаются 12 г В -2,3,5,6-тетрагидроФенилимидазо 2,1-Ь 1 тиазола . Точкаплавления перекристаллизированного изциклогексана продукта,- 90-92", выход - 58 5 Ф теоретического,П р и м е р 6. В 5 -2356-тетрагидро-фенилимидазо 21-Ь 1 тиазол гидрохлорид(циклодегидратация ссерной кислотой),К 196 г (2 моль) охлажденной серной кислоты порциями прибавляются22,2 г (О, 10 моль) В 5 - 1-(2-гидроксиэтил -4-фенилимидазолидин-тион(Ч). После этого реакционная смесьперемешивается при комнатной температуре 101, Кислая смесь алкализируется 303-нцм водным раствором гидроокиси натрия до рН=11,5 Щелочнаясмесь экстрагируется 3 раза, каждый раз 100 мл метиленхлорида. Экстракт метиленхлорида промывается водой до нейтральной реакции, после чего сушится сульфатом натрия, После фильтравания и полного отдистиллирования метиленхлорида получается В,5 -2,3,5,6- -тетрагидро-фенилимидазо 21-Ьтиазол , Сырой В -2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо 2,1-Ьтиазолрастворяется в ацетоне и осаждается 203-ным раствором хлороводородав изопропаноле, Полученный В,5 -2,3,5,Ь-тетрагидро-Ь-фенилимидазо 2,1-Ь тиазол гидрохлорид имеет т.пл.254- 256.Формула изобретения1. Способ получения В,5 -2,3,5,6- -тетрагидро-фенилимидазо .2,1-Ь тиазола формулы ( 1). или их фармакологически переносимых солей с неорганическими и органическими кислотами, о т л и ч а ю щ и й105, Способ по пп,1-4, о т л и ч а юи й с я тем, что взаимодействиещелочными алкилксантогенатамисуществляют при кипении в водной илидно-органической (алкогольной) срее.6. Способ по п,1. о т л и ч а юи й с я тем, что й,5 -3-(2-гидооксиэтиламинометил)бензиламин подвергаютвзаимодействию с тиофосгеном,Способ по и, 1. о т л и ч а ющ и й с я тем что циклодегидоата"цию й 5-1-(2-гйдроксиэтил) 4-фенилимидазолидин-,тиона до тетрамизола осуществляют пои кипении в Среде солянойкислоты8, Способ по и, 1. о т л и ч а ющ и й с я тем, что циклодегидратациюй.5- 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-тиона.до тетраммзола осуществляют при нагревании в среде полифосфорной кислоты или ее эфиров,9. Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем что циклодегидратаз цию й,5 - 1-(2-гидроксиэтил) -4-фенилимидазолидин-тиона до тетрамизолаосуществляют при нагревании в среде инертных ооганических оаствооителей в поисчтствии пятиокиси фосФооа,1 О, Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что циклодегидратациюй,5 " 1-(2-гидроксиэтил) -4-фенилимида"золидин-тиона до тетрамизола осуществляют в среде концентрированнойсерной кислоты.11. Способ по п,1, о т л и ч аю щ и й с я тем, что циклодегидратацию й,5 -1-(2-гидроксиэтил)-4- фенилимидазолидин-тиона до тетрамизолаосуществляют при нагревании в средесмесей указанных циклодегидратирующих агентов например полифосфорнойкислоты и пятиокиси фосфора концентрированной серной кислоты и соляной кислоты, концентрированной серной кислоты и пятиокиси фосфора,9 922107 с я тем, что й,5 -4;(2-гидроксиэтиламинометил) бензиламин формулыЩ СН - СН- СН - ,ЗИ- СИР-СЯВ- ОВЯК,ф вогподвергают взаимодействию с соединением формулы щ где й, и й одинаковы и обозначают 1 Затом хлора или различны, причем йобозначает низший алкоксирадикал,имеющий 1-4 углеродных атома а йобозначает - 5 М причем М обозначаетнатрий или калий, ас получением й,5 -.1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолйдин-тиона1 формулы 1-СН -Н который циклодегидратируют до й,5- зв2,3 5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо2,1-Ь 1 тиазола формулы (.1),. Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, йф -(-(2-гидроксиэтиламинометил бензиламин подвер-згают.взаимодействию с щелочным этилксантогенатом,3. Способ по и, 1, о т л и ч аю щи йс я тем, что й,5- -(2-гидрокси.этиламинометил бензиламин подверга" еют взаимодействию с щелочным этилксантогенатом.4. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что й 5-а-(2-гидроксиэтиламинометил)бензиламин подвергают взаимодействию с щелочным бутилксантогенатом. Заказ 2496/32 Тираж 448 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская набд,4/5е Щю юфилиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная; Составитель Г,Жукова Редактор Г,Волкова Техред М. Тепер Корректор С.цекмар