Способ получения r, s-2, 3, 5, 6-тетрагидро-6-фенилимидазо 2, 1 -тиазола

Союз СоввтсннхСфцналнстнчвсинхРеслублнк ОП ИСАНИЕИЗОВРЕТЕН ИЯК . АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ щ 922109(Я) УД 547 789 . 1(088,8) Опубликовано 23,04,826 юллетень15 Дата опубликовайия описания 23 Л 432(72) Авторы Иностранцы изобРЕтеиия Атанас Георгиев Георгиев. Христо Петров Даскалов,(54) СПОСОБ ПОЛЛЧЕНИЛ,5 -2 О.С 2,Изобретение кЖается способа чения к,5 -2,35,6-тетрагидро- -фенилимидаэол.21-Ь,1 тиазола (т рамиэол), имеющего Формулуф -" полу СН- НН . -КНСОК;т - водород, но может быВАСО - или алкиловымИетод синтеза исходных соес общей формулой (1) - этоные синтезы, для которых испотакие реагенты, как стирол, орола, фенацилбромид. этанолам ть ирадикаломдине нийпятиэтапльзуютсякись стиин, дзи а также и его фармакологически первф носимых солей с неорганическими и 10 органическими. кислотами.Известно, что тетрамизол имеет фармакологические свойства, из-за че : го используется как мощное.антигель . минтное средство широкого спектра. ,15 В последнее время значительно возрос . интерес к нему в. связи с открытием .иммунорегулирующих свойств препарата, и его применением в терапии неоплазменных заболеваний. 20Описаны антидепрессивное и антинергическое действия й,"2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидаэо 12,1-Ь 1 тиазола и его фармакологически активных солей. И Из рамиз тетра мы пр ния с полож женин ние с редст нии с 2вестен ряд методов синтеза тет" ола. где чаще всего образование гидроимидазотиазоловой систе- оизводится посредством соэдавязи между атомом углерода в енин 6 и атомом азота в поло (Формула ),.т.е. образова- . язи С(6). Это производится пос ом элиминирования ХЛ в соедине общей формулой3 922109 ридин, боргидрид натрия, хлорангидриды неорганических кислот. тиокарбамид, производные тиоциановой кислоты и др,Эти методы не имеют преимущества . перед рассматриваемыми, так как их более многоэтапная схемаполучеНия конечного продукта включает и некоторые соединения, которые труднодоступны. Имея ввиду укаэанные выше осам ложнения и тот факт что Раскрытие 1 О азиридинового цикла в соединении, имеющем Формулу 4(1) - С(2) (Формула 1). единственной целью этого метода является использование Й,5 -(+)-2,3,5,6-тетрагидро- фенилимидазо Г 2,1-Ь 1 тиаэола-посторон него продукта при разделении рацемической смеси тетрамизола.Это осуществляют посредством превращения, физиологически неактивного Й,5 -(+)-2,3,5,6-тетоагидро-б-фенилимидазо 2,1-Ьтиазола в рацемический Й,5- 1-(2-гидроксиэтил -4-фенилимидазолидин-тион (ЧИ ) посредством иногостадийной сложной и технологически трудноосуществимой схемы под воздействием тионилхлорида Й 5- 1-(2-гидея роксиэтил)-4-фенилимидазолидин- -тион(Ч 11)снова циклизируют до раце" мической смеси тетрамиэола, Выход при этом процессе - 40 теоретичес-,тпроисходит не только посредством раз"рывания связи Й (7) - С(5) (Формула11). но и связи И(7) -.С(6) (Фор кого,мула 1)Ключевым промежуточным продуктомИзвестен метод синтеза, в которомпри получении Й.5-2,3,5,6-тетрагид тетрагидро-Фенилимидазотиаэоловая роц-.фенилимидазо 2, 1-ЬЗ тиазола (1)система создается посредством одновре" ,является соединение Й 5- 1-(2-гидроксилыменного образования связей й(4) -С(5) ф этил)-4-фенилимидазолидин-тион(УП).и С(6) - й (7) (формула ) при взаимо" Метод почти неприменим в производст-действии 1-фенил.2-дибромэтана и венных условиях из-за указанных при 2-аминотиазолина.чин,Недостаток этого метода - невоз- Однако невозможно получение соможность образования 5-фенильного единения Й,5" 1-(2-гидроксиэтил"3 производного рассматриваемой двукольц -фенилимидазолидин-тиона(уП) безвой гетероциклической системы и низ предварительного получения тетрамикий выход целевого продукта. эола по какой нибудь из известныхИзвестен также способ построения схем, способполучения фиэиологичестетрагидроимидазотиаэоловой кольце" м ки неактивных стереоизомера Й.5"(+)- вой системы посредством надстройки пер; 2,3,5,6-тетоагидро-б-фенилимидазовоначально созданной имидазоловой (,2,1-Ь 1 тиаэола не дает никакого ракольцевой системы, Второй гетеРо- ционального Решения проблемы создацикл-тиазолидиновая часть молекулы - ния тетрагидроимидазотиазоловойполучается посредством одновременно- ,Е структуры.го соз ания связей 5( 1)-С(2) и С(3)-ла 1Белью изобретения является создаИ (4) (формула.ние нового метода получения Йа 5-2,3мла 1),Недостатки этой синтетической схе"ы ,6-тетрагидро-б-фенилимидазо, 1 следующие: трудная доступность исход", -Ь 1 тиазола(тетрамизола 7 который быного ключевого продукта 4"Фенилим"д "дф, был технологически легко осуществимым,..золидин-тиона; дорогой и опасны уд бным ля применения в промишлен- при работе амид лития - конденсирующии нх условиях и в то же время основыагент, низкий выход конечного продук" вался на использовании более доступта особенно при использовании карбо ных исходных веществ(сырья), преждената натрия под видом конденсирующегою всего Й 5- -(2.-гидроксиэтиламиноме1агента. тил).-бензиламина (1 Ч) наименование сОписано создание тетрагидроимидазо соединения 1 Ч дано согласно номен.тиаэоловой .системы посредством Никли" клатурным правилам, то же самое сое".зации С(3) - И (4) (Формула 1) . динение может быть названо еще ик синтетическому способу построения я,я-2-гидроксиетипамино 1фететрагидроимидазотиазоловой системы нил-этиламин), который получаетсяотносится метод где гетероцикл по 1из основных продуктов органическоголучается посредством создания связи синтеза,ЗОе5 92210Метод получения В,5-2,3,5,6-тетрагидро-фенилимидазо 12,1-Ьтиазола осуществляется при взаимодействии В,5(гидроксиэтиламинометил)-бензиламина. имеющего формулу (1 Ч), с сероуглеродом.в водной или водно-органической среде, При этом взаимодействии получается соединение В.5-М- -(2)2-гидроксиэтиламино(- 1-фенилэтйл амид дитиоугольной кислоты,имеющее 1 О формулу СК - СН-%12 - СН 2- СН 2- ОК -51%Н Суф-С 6 Н 5-СЕ-СНЧН СН 2 СН 2 Н ДЩгЯЯ - С ЮН 8С.Н,СН 2 СН 2 ОНСвН 5- СН-СН 2-ЮН 2-СН 2- СН 2-ОН)Щ-Сф 05 которое со своей стороны превращается в В,5- 1-(2-гидроксиэтил)-Й-фенилимидазолидйн-тион,имеющий формулуС,Н, 8. 1- СН 2-СН 2-ОН1 одним из следующих способов:а) посредством термической циклизации соединения (Ча) при расплавлении или в среде инертных растворителей,б) посредством химически индуциробанной циклизации соединения (Ча) среагентами, имеющими общую формулуВ, где В обозначает низший алкиловы 1 остаток, а Х - кислотный остаток. Такими реагентами могут бытьметилйодид, диметилсульфат, диэтилсульфат, бутилбромид, алкиловые сложные эфиры р.-толуолсульфоновой, метансульфоновой и фторсульфоновойкислот,в) посредством превращения соединения .(Ча) в В,5-М - Г 2-(гидр.оксиэтиламино)-1-Фенил 1 амид-Я-алкило 4 Овые сложные эфиры дитиоугольной кислоты, имеющие формулуСвН СН СН 2 СН 2 ИН СН 2 СН 2 ОН8-Вв которой В представляет алиловый,бензиловый или динамиловый остатоки последуоцим расплавлением соединения (Чб) до соединения (Ч 11),Этим способом, согласно варианту(в), соединение (Ч 11) синтезируетсяиз соединения (1 Ч) согласно следующейсхеме 55СвН 5 СН СН 2 МН-СН 2-СН 2-ОН+СИ 2 Под видом алкилирующих агентов В Х, имеющих формулу (Ч 1), лучше- всего использовать алилбромид бензилбромид пропаргилбромид и циамилбро)мид, Предпочтительно указанные выше реакции осуществлять в водной, водно- алкогольной или алкогольной среде,Посредством циклодегидратации полученного таким образом соединения (Ч 11) с различными кислотными агентами, такими как полифосфорная кислота или ее сложные эфиры, двупятиокись ФосФора, концентрированная серная кислота, соляная кислота или смесь указанных уже веществ, при повышенной температуре получается В,5 -2,36- -тетрагидро-б-фенилимидазо 2,1-Ь тиазол, имеющий формулу (1) Согласно предпочтительному варианту тетрамизол получается при взаимодействии соединения (1 Ч) с сероуглеродом, расплавлении полученногосоединения (Ча), превращении его вВ,5- 1-(2-гидроксиэтил)фенилимида- .золидин-тион (Ч 11) и его циклизации,в среде соляной кислоты. Так,предлагаемый метод дает возможность новым незнакомым и очень простым1способом непосредственно получить физиологически применимую соль В,5-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазол2,1-Ь 2 тиазол гидоохлооид (тетрамизол гидрохлорид),Предлагаемый метод обеспечиваетэкономически эффективный и легко осуществимый способ синтеза ключевогопромежуточного продукта Р,5- 1-(2-гидроксиэтил )-М-фенилимидазолиди 2-тиона (Ч 11), который получается созначительно лучшими качественными показателями, например температураплавления, согласно изобретению на10 выше, чем отмеченная в указанном, выше методе. Это существенное преимущество объясняет и количественный выход тетрамизола, а также и егоочень, высокие качественные показатели. Таким способом отпадает не- зобходимость применения специальныхметодов. очистки целевого продукта.Метод, согласно изобретениюпредставляет новый рентабельныйспособ превращения В,З - 1-(2-гидроксиэтил)-4-Фенилимидазолидин-тионв(Ч 1 в тетрамизол. Посредством егоосуществляется целостная и экономически выгодная схема синтеза В,5-2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо 1 юД,1-Ы тиаэола ( )П р и м е р 1. В,Ь-М(2-Гидр-,оксиэтиламино)-1-фенил-этил 1 амиддитиоугольной кислоты (Ча).При механическом перемешивании увсмешивают 18 г (0,10 моль) В-1.-(2 гидроксиэтиламинометил)-бенэиламино(1 Ч) и 60 мл 963-ного этилового алкоголя. После получения гомогенногораствора, при температуре 40 С по гзкаплям прибавляют 11,4 г (0,15 моль,сероуглеоода. После четырехчасовогокипения с обратным лабораторнымхолодильником отделенный осадокфильтруют и промыварт 10 мп этило- зввого алкоголя. Выход В,Ь-Й -12-(2-гидроксиэтиламино)-1-фенилэтил 1 ами.-.да дитиоугольной кислоты (Ча)-18,1 г(Ч 11). Циклизация посредством расплавленного соединения (Ча).Нагревают на масляной бане при150 С 97 г (0,38 моль) В,Ь-ф-(2-гидроксиэтиламино)- 1-фенилэтил 1,амидадитиоугольной кислоты в продолжение4 ч. После этого к охлажденному до204 С расплаву прибавляют 120 мл ме- звтиленхлорида, Полученный растворфильтруют, фильтрат экстрагируют 120 мл10-ной гидроокисью калия, промывают120 мл соляной кислоты(1:3) и потомметиленхлоридный экстракт промывают фводой до рН=5 и сушат над сульфатомнатрия, После отгонки растворителяролучают 42 г Я.-1-(2-гидроксиэтил,. 9 8-4-фенилимидазолидин-тиона (Ч 11)с т,пл. 91-934 С, Выход - 503 теорети"ческого,П р и м е р 3. В,5-1-(2-Гидроксиэтил )-4-фенилимидазолидин-тион (ЧП )Циклизация с диметилсульфатом,К 100 мл 53-ного водного раствораедкого натра прибавляют 25,6 г(О, 10 моль) В, -:4- 2-(2-гидроксилтилвмино)-1-фенилэтил амида дитиоугольнойКислоты (Ча)После этого растворфильтруют через асбестово-целлюлознуюповерхность,фильтрат охлаждают до температуры - 54 С, при которой по каплям прибавляют 13 г (0,10 моль диметилсульфата, причем реакционную смесь перемешивают механически, Получают смолистообразную массу и верхний водный .слой. Водный слой отдекандируют, асмолистообразную массу растворяют вметиленхлориде, После сушки меиленхлоридного раствора сульфатом натрияи полной отгонки метиленхлорида получают 10,4 г В,3 - 1-(2-гидроксиэтил)"4-фенилимидазолидин-тиона (Ч 1 11).После перекристаллизации сырого продукта из бутилацетата получают В,5.-1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидаэолидин-тион (Ч 11) с т.пл. 91-93 С,Выход - 474 теоретического.П р и м е р 4. Я 5- 1-(2-гидрокси"этил)-4"Фенилимидазолидин-тион(Ч 11)Циклиэация с н-бутилбромидом,В 100 мл воды суспендируют 25,6 г(0,10 моль) В,Ь -И - Г 2-(2-гидроксиэтиламино)- 1-фенилэтил 1 амида дитиоуголь:ной кислоты (Ча), Суспензию прибавляют к 159 мл 53-ного водного раствора едкого натра, Полученный растворФильтруют через асбестово-целлюлозную поверхность. К фильтрату добавляют 16,5 г (0,12 моль бутилбромидапри 504 С. После четырехчасового перемешивания добавляют 100 мл метиленхлоридный слой отделяют, сушат, послечего растворитель полностью отгоняют, Полученный, сырой В-1-,(2" гидр,оксиэтил -4-фенилимидазолидин-тион (Ч)-10 7 г перекристаллизо4вывают иэ бутилацетата. Т.пл, 91-93 СВыход -48.2 Ф теоретического.П р и м е р 5, В,З-Ч-Г 2-(2-Гидроксиэтиламино 1-1-фенилэтил,1 амид.б-алилэфир дитиоугольной кислоты (Чб)Суспензию прибавляют к 150 мл5 Ф-ного водного раствора едкого натра,Полученный раствор фильтруют через9 ,10 ляют сульфат натрия для сушения После испарения мезитилена при пониженном давлении . получают 12 г В,5"2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо;2, 1-Ь 1 тиазола (1), Т,пл. перекристаллизованного иэ циклогексана продукта - 90-92 С, Выход - 58 5 теоретического,П р и м е р 10. й,5-2,3,5,6-Тетрагидро-б-фенилимидазо 12,1-Ь.".1 тиазолгидрохпорид (1). Циклодегидратацияс серной кислотой,К 196 г (2 мольохлажденной до-5 фС серной кислоты добавляют 22,2 Г(0,10 моль) й,5-1-(2-гидроксиэтил"4-фенилимидаэолидин"тиона (Ч 111). 9 92210асбестово-целлюлозную поверхность, Кфильтрату прибавляют 14,5 г(0.12 моль)алилбромида. Смесь перемешиваютвпродолжении часа при комнатной температуре. После этого к ней прибавляют100 мл, метиленхлорида, при этом выделяют кристаллы, которые фильтруют.Полученный К,5-й 2-(2-гидроксйэтил-:амино)- 1-фенилэтил 1 амид 5 алилэфирдитиоугольной кислоты - 8,7 г имеет 1 фт.пл. 124-126 С, Выход -32 теоретическогоИК-спектр: суспензия в нуйолеВСН=СН) 1625 см " .Элементный анализ (И=282.42) 1 эВычислено. Ф: С 55,31; .Н 6,38;й 9 92 . 5 22 69 СцНлу, МР %Йайдено, Ж: С 55,01 Н 6,701М 10.20; 5 22.93.П р и м е р 6. К,5- 1-(2-Гидрокси вэтил-фенилимидазолидин-тион(Ч 11). Циклиэация посредством расплавления .соединения (Чб),(0032 моль) В,5 Ч - 2-(2-гидроксиэтил 2 замино)- 1-фенилэтил амид-алипэфирадитиоугольной кислоты (Чб) при 150 С,После охлаждения смеси до комнатнойтемпературы прибавляют 50 мл.метиленхлорида и раствоР Фильтруют через. рвасбестово-.целлюлозную поверхность.Фильтрат промывают. первоначально 25 ил10-ного водного раствора едкого.натра,после этого 25 мл водного раствора. соляной кислоты 1: 3) и в конце 50. мл: зводы до раб. Иетйленхлоридный .экстракт сушат сульфатом натрияПослеотгонки метилвнхлорида получают 2,47 тсырого й,5 - 1-(2-гидроксиэтил -4-фенилимидаэолидин-тиона (Ч 1),т.пл. 91-. лв93 С. Выход - 3 М теоретического.П р и м е р . 7. 3,5-2,3,5.6-ТетраГидро-б-фенипимидазоГ 2,1-Ь 1 тиазол гидрохлорид,Циклодегидратация с соляной кислотойе. . . лэПри механическом перемешиванйирастворяют 11,2 г (0,05 моль) й,5 - ..идин-тиона .(Ч 1 1). в 100 мл солянойкислоты. Реакционную смесь нагрева-:ют при кипении с обратным холодильником в продолжении 3 ч,после .чегорастворителЪ отгоняют под уменьшен-ным давлением. Полученный .сырой продукт суспендируют в 40 мл изопропанола и Фильтруют, Выход й,5 -2 3,5,6 И-тетрагидро-фенилимидазо 2,1-Ь 1тиазол гидрохлорида,6 г с т,пл.256-258 ОС количественный,П р и м е р 8. й,5-2,3,5,6-Тетрагидро-фенилимидаэо Г 2, 1-Ь тиазол (1).Цикподегидратация с полифосфорной кислотой.К 8,9 г (0,04 моль) мелко размель. ценного В,5 - 1-(2-гидроксиэтил)-4 -фенилимидазолидин-тиона (Ч 11) добавляют 200 мл полифасфорной кислоты. Реакционную смесь нагревают .при 150 С в продолжение 6 ч, послечего выливает на смесь из 600 г разбитого льда и 200 мл воды,. Кислуюсмесь алкапизируют 453-ным воднымраствором едкого натра до рН 11,1мелочный раствор экстрагируют в 3 раза каждый раз 200 мл метиленхлорида. После отгонки растворителя получают 2 г й,5-2,3,5,6-тетрагидро-б-.фенилимидазо 2, 1-Ь;1 тиазола(.1.), Т.пл, перекристаллизованного продукта - 90-92 С. Выход - 2 Цтеоретического. П р им ер 9,К,5-2,35,6-Тетрагидро 6-фенилимидазо 2,1-Ь 1 тиаэол (1),Циклодегидратация с двупятиокйсьюфосфора. При механическом перемешиааниирастворяют 22,2 г (0,10 моль) й,5- 1-(2-гидроксиэтил)-4-Фенилимидазолидин-.2-тиона (Ч 1) в 250 мп мези" тилена, После добавления 28,4 г(0,20 моль) двупятиокисифосфора суспензию перемешивают при ИОфС в продолжениеч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры,прибавляют 100 мл 30-ного водногораствора едкого натра и органический слой отделяют от щелочного раст.,вора. Органический слой промывают два .раза водой до нейтральной реакции. К .промытому органическому слов добав9 12 М 8СвН 5 50 11 922 О После этого реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в продолжение 10 ч, Кислую смесь алкализируют 303-ным водным раствором едкого натра до рН=11,5, Шелочную смесь 5 экстрагируют 3 раза, каждый раз 100 мл метиленхлорида. Иетиленхлоридный экстракт промывают водой до нейт ральной реакции, после чего сушат сульфатом натрия. После полной от гонки метиленхлорида получают Р,5- -2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо 2,1-Ь тиазол (1), Сырой Р,5-2,3,5,6- тетрагидро-Фенилимидазо 12,1-Ь тиазол растворяют в ацетоне и осаждают 203-ным раствором хлористого водорода в изопропаноле, Полученный Р,5- 2,3,5,б-тетрагидро-б-фенилимйдазо 2,1-Ь тиазол имеет т,пл, 254-256.С,Формула изобретения1, Способ получения Р,5-2,3,5,6- тетрагидро-фенилимидазо 2,1-Ь 1 тиазола формулы Л или его фармакологически переносимых солей с неорганическими и органическими кислотами, о т л и ч а- зв ю щ и й с я тем, что Р,5 -.-(2-гидроксиэтиламинометил) бензиламин формулы е-вН 5 СН СНЗ ЗН СН 2 СН 2 ОН2Э 5подвергают взаимодействию с сероуглеродом с образованием Р,5-М-(2-гидроксиэтиламино - 1-фенилэтиламида дитиоугольной кислоты формулыФ 40СвНв СН СН 2 1 Н 2 СНз СНр ОЕ. еЯН-Сцкоторый подвергают циклизации до Р,5- 1-(2-гидроксиэтил)-4-Фенилимидазолидин-.2-тиона формулыИ СеНьМ- СН 2- СН 2-ОН который циклодегидратируют до Р,5- 2,3,5.6-тетрагидро-б-фенилимидазо . 2,1-Ь 1 тиазола,2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что взаимодействие Ре 5-4-(2-гидроксиэтиламинометил)бензиламина с сероуглеродом осуществляют в водной или водно-органической среде 3. Способ по п,2, о т л и ч а ю - щ и й с я тем что процесс осуществляют при кипении в среде этилового спирта.4. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что Р,5-Ч-(гидроксиэтиламино -1-Фенилэтил 1 амид дитиоугольной кислоты подвергают цик. лизации до Р,5- 1-(2-гидроксиэтил 1-4 фенилимидазолидин-тиона при нагревании,5, Способ по и. 11 о т л и ч аю щ и й с я тем, что Р,5-44.-(2-гидроксиэтиламино 4-1-фенилэтиламиддитиоугольной кислоты циклизуют доР,5- 1-(2-гидроксиэтйл) -4-фенилимидазолидин-тиона при нагревании в среде органических растворителей.6, Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что Р,5-14 Г 2-(2-гидроксиэтиламино 1-1-Фенилэтиламиддитиоугольной кислоты циклизуют доР,5- 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-тиона посредством промежуточного 5-алкилирования в щелочнойсреде с алкилирующими агентами формулы РХ, где Р обозначает низший алкиловый радикал с количеством углеродных атомов 1-4, Х - кислотный остаток,7. Способ по и, 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что Р,5-й-(2 гидроксиэтиламино -1-Фенили этил амиддитиоугольной кислоты алкилируют,алкилирующими агентами формулы Р Х,где Р - углеводородный радикал алилового, пропаргилового или бензилового типа, Х - галоген до полученияР,5-Й - 2-(2 гидроксиэтиламино)-1-Фенилэтиламид-алкилэфиров дитиоугольной кислоты, которые при нагреваниициклизуют до Р,5- 1-(2-гидроксиэтил --4-фенилимидазолидин-тиона,8, Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что циклодегидратация Ре 5 - 1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-тиона до тетрамизола происходит при кипении в среде солянойкислоты,.причем непосредственно выделяется тетрамизол-гидрохлорид.9. Способ по п.1, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что циклодегидратацию Р,5-1-(2-гидроксиэтил)-4-фенилимидазолидин-тиона до тетрамизола осуществляют при нагревании всреде полифосфорной кислоты или еесложных эфиров,10,Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что циклодегидра13 922109 14 тацию,В,В-(2-гидроксиэтил)-4-фЬ-мизола осуществляют в среде коннилимидазолидин-тиона до тетрами- центрированной серной кислоты, зола осуществляют при нагревании в 12, Способ по и; 1, о т л и ч а юсреде ийертных органических РаствоРи щ и й с я тем, что циклодегидратацию телей в присутствии двупятиокиси фос в1 (2-гидроксиэтил)-4-фенилимидафора. золидин-тиона до тетрамизола осуществляют при нагревании в среде сме11. Способ по п,1, о т л и ч а-сей циклодегидратирующих агентов, ю щ и й с я тем, что циклодегидра- . например полифосфорной кислоты и со, тацию В,- 1-(2-гидроксиэтил)-4- , ляной кислоты, концентрированной сер фенилимидазолидин-тиона до тетра- чой кислоты и двупятиокиси фосфора, Составитель Г,ЖуковаРедактор Г.Волкова .Техред М. Тепер Корректор С.Шекмар аЬЗаказ 2496/32 Тираж 448 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР. по делам изобретений и открытий 113035, Москва,Ж, Раушская наб.,д.4/5евер ее Ера филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4