Способ получения амидов ароматических кислот

(51)5 С 07 С 233/65 СБР ТЕН ПАТЕНТУ 9,ится к способу пол-роматических карбормул Изобретение отнчения новых амидововых кислот общей ф бла-вия,олучить тем, что с е твия с соеГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНВЕДОМСТВО СССР(71) Ф.Хоффманн Ля Рош АГ (СН)(56) Европейский патент М 01701кл. С 07 С 65/38, 1986,Европейский патент М 02698кл. А 61 К 31/19, 1988. где В - галоген или ОВ 5, В 2 - водород, низший алкил, Вз и В 4 вместе - алкилен Сэ-С 5 с нераэветвленной цепью; Вб - водород, ацетил или морфолинонизший алкил, М - -СОМН- или -ИНСОПредлагаемые новые оединения о дают более выгодным сп ктром дейст чем известные,Название "низший" относится к группам с числом атомов С от одного до шести, Алкильные и алкоксигруппы могут быть нераэветвленными или разветвленными, такие как метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, втор. - бутил, втор, - бутил или трет. - бутил и,метокси, этокси, пропокси,. изопропокси, бутокси, втор, - бутокси или трет-бутокси соответственно(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ АРО. МАТИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (57) Сущность изобретения: продукт-амиды ароматических кислот формулы 2 В 2- 4 Вз+5 В 1+С 6 Н 2-М-СвН 4-4 В 1, где В - галоген, ОВ 5, В 2-Н, низший алкил, Вз и В 4 вместе алкилен Сз-С 5 с неразветвленной цепью, . ", ВБ-Н; ацетил, морфолино-ниэш.алкил, МСОИН, УНСО, Реагент 1; 2 В 2-4 ВзВ 4- С 6 Н 2 А. Реагент 2: 4 В 1 С 6 Н 4 В, где А - карбоксил или реакционноспособное его производное и В-аминогруппа или А-аминогруппа и В-карбоксил или реакционноспособное его производное. 4 з.п, ф-лы.Образуемый двумя группами Вз и В 4 алилен с 3-5 атомами С в неразветвленнойцепи может иметь разветвления, Примерами подобныхалкиленов могут служить 1,3 ропилен, 1,4-бутилен и 1,5-пентилен и ихамещенные низшим алкилом производые, например, такие остатки, как-С(СНЗ)2-СН 2 СН 2-,Предпочтительными остатками Вф являются водород, окси, фторморфолиноэтоки,Соединения 1 можно и соединение общей формулыр,АВ, В 2подвергают реакции взаимодинением общей формулы 1где либо А - карбоксил или реакционноспособное его производное и В = аминогруппа, либо А - аминогруппа и В - карбоксил или реакционноспособное его производное, В- остаток 81, в котором наличествующая, возможно, аминогруппа защищена аминозащитной группой, после чего отщепляют наличествующую, возможно, аминозащитную группу,Реакцию. взаимодействия соединения 1 с соединением И 1 можно осуществить известными методами ацилирования аминов. Предпочтительно подвергают взаимодействию соединение формулы 11, где А - группа галогенангидрида карбоновой кислоты, например, -СОО, с соединением 11, где В - -МН 2, с получением соединения 1, где М - -СОИН-, или амин формулы 1 с галогенангидридом карбоновой кислоты формулы 111 с получением соединения 1, где М - -МН-СО,Реакцию ацилирования целесообразно осуществить в присутствии основания, например, органического основания, напри- мер, пиридина,В качестве аминозащитных групп можно использовать обычно применяемые аминозащитные группы, такие как фталоильная, бензилоксикарбонильная или трет-бутоксикарбонильная. Отщепление этих групп осуществляют с помощью обычно применяемых средств, Так, фталоильную группу можно отщепить обработкой гидра-. зином, бензилоксикарбонилВйую - каталитическим гидрированием, а трет.бутоксикарбонильную - обработкой кислотами, например, разбавленной соляной или трифторуксусной кислотой,Соединения 11 и 111, используемые в качестве исходных соединений формулы 1, если они не известны или не описаны ниже, можно тоже получить аналогично известным.или нижеописанным методам.Соединения 1 представляют собой фармакодинамически ценные соединения, Их можно использовать для местной и системной терапии доброкачественных и злокачественных новообразований, предзлокачественных поражений, а также для системной и местной профилактики названных поражений,Кроме того, они пригодны для местной и системной терапии акне, псориаза и других дерматозов, сопровождаемых усиленным или патологическим ороговением, а также воспалительныхи аллергических дерматологических поражений и вышеупомянутой "кожи пожилого возраста". Соединения можно использовать и для лечения заболеваний слизистой оболочки, связанных с воспалительными или дегенеративными метапластическими изменениями, Противоопухолевое действие соединений формулы 1 можно испытать по нижеописанной методике.Крысам-самкам штамма ЯргаццеОааеу выдерживают в контролируемых температурных и световых. условиях со свободным доступом к питьевой воде и корму.В возрасте 50 дней каждой крысе с по мощью желудочного зонда вводят 12 мг7,12-диметил-бенз(а)антраценаПосле периода времени ок, 4 месяцев, за который в каждой крысе выросли в среднем 3,6 - 4.злокачественные опухоли молочной желе зы, начинается лечение крыс. Испытуемоевещество в виде 250 -ного высушенного распылением препарата добавляют к обычному корму раэ в неделю измеряются следующие параметры; вес тела крыс, среднее 20 количество и средний обьем опухолей наОкрысу. Объем исчисляется по формуле - х2хг 1, где О - больший и О - меньший диаметр опухолевого эллипсоида.25 Данные, полученные по данной методи. ке с соединением по примеру 3 при продолжительности опыта 10 недель, приведены в табл.1.Соединения 1 можно использовать и для 30 лечения воспалительных, аллергических,ревматических и иммунологических заболеваний различных органов. Примерами подобных заболеваний могут служить: ревматоидный полиартрит, Я ропду 1-апг 11 з 35 апсуорое 11 са, остеоартритиды, артритидыи артрозы, экземы, атопический дерматит, ВЫпбз а 1 егоса, Азйгла ЬгопЫае; автоиммунные заболевания, например,црцз егуйетасозцз, синдром Рейтера.40 Следовательно, соединениямогутприменяться в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических и репа ратов.Предлагаемые средства можно вводить 45 энтрально, парентерально или местно, Пригодными для энтерального введения являются средства в виде таблеток, капсул, драже, сиропов, взвесей, растворов и суп- позиториев, а для парентерального введе 50 ния - средства в виде растворов дляинфузий или иньекций.Дозировка вводимых препаратов определяется способом и путем введения, а также личными потребностями пациента, При оральном введении предлагаемых соединений суточная доза для взрослого составляет примерно 0,1-100 мг/кг, предпочтительно 0,5 - 50 мг/кг,Препараты вводятся либо одной. либонесколькими дозами. Предпочтительную18 11525 форму введения представляют собой капсулы с содержанием ок. 5-500 мг действующего начала.Препараты могут содержать инертные или же фармакодинамически активные добавки. Таблетки или гранулы могут. содержать, например, целый ряд связующих, наполнителей, носителей или разбавителей. Жидкие препараты могут иметься, например, в виде стерильного, смешиваемого с водой раствора. Капсулы могут содержать наряду с действующим началом также наполнитель и загуститель. Далее, препараты могут содержать ароматизирующие вещества, вещества, которые обычно применяются в качестве консервантов, стабилизаторов, увлажнителей и эмульгаторов, далее, соли для изменения осмотического давления, буферы и другие добавки,Упомянутые выше носители и разбавители могут состоять из органических или 20 ТГФ, Полученный раствор по каплям добавляли в раствор 48,8 г 4-2-(4-амино-фенокси)-.этил)морфолина в 400 мл пиридина, слегка охлаждая массу так, чтобы ее температура не превышала 30 С, После переменеорганических веществ, таких как вода, желатина, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк, аравийская камедь, полиалкиленгликоли и т.п, Единственным 25 шивания массы в течение 1 ч при комнатной температуре выливали ее на ледяную воду и условием для использования всех вспомогательных веществ в получении препаратов является их нетоксичность.Для местного применения действующие начала целесообразно использовать в виде мазей, тинктур, кремов, растворов, лосьонов, аэрозолей, взвесей и т,п, Предпочтение отдается мазям, кремам и растворам. Предназначенные для местного экстра гировали этилацетатом, Органическую фазу промывали ледяной 2-н, соляной кислотой, высушивали и выпаривали, Кристаллический сырой продукт очищали филь 30 трацией через колонку из силикагеля (элюенты - смесь.гексана и этилацетата 1;4,затем этилацетат, затегл смесь зтилацетата и этанола 1;1) и перекристаллизовывали из смеси гексана и этилацетата, Получали 52 г5,6,7,8-терагидро,5,8,8-тетраметил-(2 применения препараты приготовляют смешением предлагаемых продуктов в качестве действующего начала с нетоксичными,инертными, пригодными для местного 35 морфолиноэтокси)-2-нафталин-карбоксани лида в виде белых кристаллов, т,пл 134 - 136 С.Используемый в качестве исходного вещества 4-(2-(4-аминофенокси)этилморфоприменения и обычно применяемыми для этих целей твердыми или жидкими носителями.Целесообразными для местного применения являются растворы концентрацией ок, 0,1 - 5%,предпочтительно 0,3 - 2%, и мази 40 лин получали следующим образом; 19 г гидрида натрия (50%-ной взвеси в минеральном масле) промывали два разаили кремы концентрацией ок. 0,1 - 5%, предпочтительно ок. 0,3-2%,При необходимости впрепараты могут абс. пентаном, высушивали и взвешивали в 45 130 мл диглметилформамида, К полученной взвеси с охлаждением льдом по каплям добыть добавлены противоокислители, наг ример, токоферол, Ц-метил- -токоферамин, а бавляли раствор 42,5 н 4-аминофенола в 250 мл диметилформамида, после чего перемешивали еще 1 ч при 0 С, Затем по каплям также трет-бутил-оксианизол или трет,-бутил-окситолуол.П р и м е р 1. К 2 г 5, 6, 7, 8-тетрагидро,5,8,8,-тетраметил-нафталин-карбоновой кислоты добавляли 15 мл тионилхлорида, после чего полученную добавляли раствор 100 г 4-(2-хлорэтил)-морфолина в 250 мл диметилформамида. После нагревания массы в течение 1 ч до 7 ООС ее выливали на.ледяную воду и экстрагировали 50 этилацетатом, Органическую фазу промывасмесь. нагревали с обратным холодильником в течение одного часа, После отгонки избыточного тионилхлооида растворяли ос. таток в 10 мл ТГФ, Полученный раствор с ли водой, высушивали и выпаривали, Полученное в результате теглнокоричневое масло очищали фильтрацией через колонку из силикагеля (элюент - этилацетат) и после перемешиванием по каплям добавляли к сушки в высоком вакууме получали 66 г 4-25 10 15 раствору 1 г н-фтор-анилина в 20 мл пири- дина, После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь выливали в ледяную воду, после чего экстрагировали этилацетатом, Затем промывали органическую фазу 2-н. соляной кислотой и водой, высушивали и выпаривали.П р и м е р 2, Получали 1,7 г 4-фтор,6,7,8-тетрагидро,5,8,8-тетраметил-н афталин-карбоксанилида в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 163 - 165 С (из смеси этилацетата и гексана),П.р и м е р 3. Аналогично примеру 1 52,5 г 5,6,7,8-тетра гидро,5,8,8-тетраметил-нафталинкарбоновой кислоты реакцией взаимодействия с 200 мл тионилхлорида переводили в хлоридангидрид кислотьг, который растворяли в 200 мл(4-аминофенокси)этил)-морфолина в видекоричневатого масла.П р и м е р 4, Аналогично примеру 1 из2 г 5,6,7,8-тетрагидро,5,8,8-тетраметилнафталинкарбоновой кислоты .и 0,95 г 4 аминофенола после перекристаллизации изсмеси гексана и этилацетата получали 2,1 г. 5,6,7,8-тетрагидро,8,8-тетраметил- окси-нафталинкарбоксанилида в виде бежевых кристаллов, т,пл. 216 - 218 С.П р и м е р 5. Аналогично примеру 1 из4 г 1,1,3,3-тетраметил-инданкарбоновойкислоты и 2 г 4-фторанилина после перекристаллизации из смеси гексана и этилацетатаполучали 2,1 г 4-фтор,1,3,3-тетраметилинданкарбосканилида, т,пл. 155-158 С.П р и м е р 6. Аналогично примеру 2реакция взаимодействия 5,7 г 1,1,3,3-тетраметил-инданкарбоновой кислоты с 5,8 г4-2-(4-аминофенокси)этил)морфолина после перекристаллизации из смеси гексана иэтилацетата давала 5,2 г 1,1,3,3-тетра-метил-(2-морфоли но-это кси)-5-и нда нкарбо.ксанилида в виде белых кристаллов, т.пл,131-133 С.П р и м е р 7, Аналогично примеру 1 из4 г 1,1,3,3-тетраметил-инданкарбоновойкислоты и 1,9 г 4-аминофенола после перекристаллизации из смеси гексана и этила цетата получали 2,3 г4-окси,1,3,3-тетраметил-инданкарбоксанилида, т,пл. 196 - 197 С,П р и м е р 8, 5,9 г 5,6,7,8-тетрагидро 5,5,8,8-тетраметил-нафтиламина растворяли в.50 мл пиридина и при комнатнойтемпературе добавляли 4-фторбензоилхлорид, полученный из 4 г 4-фторбензольнойкислоты и 15 мл тионилхлорида в ТГФ, После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесьвыливали в ледяную воду и после подкисления 3-н. соляной кислотой экстрагировалиэтилацетатом, Масло, полученное в результате высушивания и выпаривания органической фазы, перекристаллизовывали изсмеси гексана и этилацетата, в результатечего получали 6,3 г р-фтор-й-(5,6,7,8-тетрагидро,5,8,8-тетраметил-нафтил)бензамида, т,пл, 160-162 С,П р и м е р 9. 6.1 г р-(2-морфолиноэтокси)бензойной кислоты заливали 100 мл тионилхлорида и в течение одного часанагревали с обратным холодильником. Остаток, полученный в результате упариванияизбыточного тионилхлорида взвешивали в100 мл ТГФ и по каплям добавляли его краствору 4,9 н 5,6,7,8-тетрагидро.5,8,8 тетраметил-нафтиламина в 150 мл пиридина. После перемешивания в течение 20 чпри комнатной температуре полученную ре вали и выпаривали. Маслянистыйкоричневатый остаток омыляли гидроокисью калия в смеси воды и этанола и после подкисления и перекристаллизации из30 смеси гексана и этилацетата давал 7,3 нр-(2-морфолиноэтокси)-бензойной кислотыв виде бежевых кристаллов, т,пл, 112- гП р и м е р 10, Аналогично примеру 8 из35 1 г 5,5,8,8-тетраметил-нафтиламина и 1 гр-ацетоксибензоилхлорида после перекристаллизации из смеси гексана и этила цетатаполучали 1,5 г" р,6,7,8-тетра гидро 5,5,8,8-тетраметил-нафтил)карбамо 40 ил)фенилацетата, т.пл, 186 - 188 С,В результате гидролиза этого соединения с помощью смеси гидроокиси калия,воды и этанола и перекристаллизации изсмеси гексана и этилацетата получали 1,1 Г45 р-окси-й-(5,6,7-8-тетрагидро,5,8,8-тетраметил-нафтил)бензамида, т,пл, 204 -206 С.П р и м е р 11, Аналогично примеру 8 из5,5 г 1,1,3,3-тетраметил-инданамина и 4 г50 4-фторбензоилхлорида после перекристаллизации из смеси гексана и этилацетатаполучали 5,5 н р-фтор-М-(1,1,3,3-тетраметил 5-инданил)бензамида, т.пл. 167 - 169 С.П р и м е р 12. Аналогично примеру 9 из55 4. н р-(2-морфолиноэтокси)-бензойной кислоты и 3,1 г 1,1,3,3-тетраметил-инданамина и после перекристаллизации из смесигексана и этилацетата получали 4,6 г р-(2 морфолинозтокси)-й-(1,1,3,3-тетраметил.-Инданил)бензамида, т.пл. 134- 136" С,5 101520 25 акционную смеСь выливали в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом. После многократного промывания органической фазы водой, высушивания сульфатом натрия и упаривания растворителя получали кристаллический сырой продукт, который подвергали дальнейшей очистке путем фильтрации с применением силикагелевой колонки (элюент - сначала смесь гексана и атил-ацетата (1:1), а затем этилацетат) и кристаллизации из смеси гексана и этилацетата. В результате получали 8,6 гр-(2-морфолиноэтокси)-М-(5,6,7,8-тетра гид ро,5;8,8-тетра метил-нафтил)бе нзасмид а, т.пл, 130-132 С;Используемую в качестве исходного продукта р-(2-морфолино-этокси)бензойную кислоту получали следующим образом: 10 г метилового эфира 4-окси-бензойной кислоты и 20,5 г 4-(2-хлорэтилморфолина) растворяли в 100 мл диметилформамида и после добавления 38 г карбоната калия нагревали до 100 С в течение 1 ч. Полученную реакционную массу выливали в ледяную воду, экстрагировали этилацетатом, высуши5 10 20 25 30 40 П р и м е р 13, Аналогично примеру 8 из 2 г 1,1,3,3-тетраметил-инданамина и 2,2 н р-ацетоксибензоилхлорида после перекристаллизации из смеси гексана и этилацетата получали 2,7 г р-(1,1,3,3-тетраметил-инданоил)карбамоил)фенилацетата, т,пл, 196- 198 С,В результате гидролиза этого соединения получали 2,2 г р-окси-й-(1,1,3,3-тетраметил-инданил)бензамидапл. 185 - 187 С.П р и м е р 14. К 1,77 г 6,7,8,9-тетрагидро,7-диметилН-бензоциклогептен-ка рбоновой кислоты добавляли 1,17 мл ЗОС 12 и нагревали с обратным холодильником в течение 45 мин, Затем под пониженным давлением удаляли избыточный реагент и сырой хлорангидрид кислоты быстро высушивали в высоком вакууме. Потом его растворяли в 20 мл абс. пиридина и в атмосфере аргона при 0 С по каплям добавляли к раствору 0,97 г 4-аминофенола в 16 мл абс. пиридина. Затем смеси давали прореагировать,в течение еще 20 мин при комнатной температуре, после чего ее выливали в смесь льда и конц, соляной кислоты, Затем экстрагировали этилацетатом, промывали 1-н, соляной кислотой, 10 О-ным раствором соды и насыщенным раствором хлористого натрия, после чего высушивали сульфатом натрия, кипятили с активным углем и фильтровали, Полученный фильтрат концентрировали под пониженным давлением до начала кристаллизации продукта. в результате чего получали 1,98 г 4-окси-анилида 6,7,8,9-тетрагидро,7-диметилН-бензоциклогептен-карбоновой кислоты в виде коричневатых кристаллов, т.пл, 175-176 С,Исходный продукт получали следующим образом:К 16,3 г Са(ОС)2 в 60 мл Н 20 добавляли смесь 11,4 г К 2 СОз и 3,40 г КОН, после чего полученную смесь растворяли в 30 мл воды, В течение 15 мин.массу сильно перемешивали и потом фильтровали. К полученному фильтрату, содержащему гипохлорит калия, добавляли 6,49 г 6,7,8,9-тетрагидро,7-диметилН-бензоциклогептен-ил-метилке тона и медленно нагревали, При 70 С начиналась сильно экзотермическая реакция, вследствие чего температура поднималась до 100 С, После охлаждения реакционной смеси ее осторожно подкисляли 50 мл З-н. соляной кислоты и отфильтровывали выпавшую кислоту. После промывки водой и высушивания в высоком вакууме получали 5,48 г 6,7,8,9-тетрагидро,7-диметилН-бензоциклогептен-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов, т.пл. 166-171 С. П р и м е р 15. Аналогично примеру 14,но применяя 4-фторанилин в качестве аминного компонента, получали 4-фтор-анилид6,7,8,9-тетрагидро,7-диметилН-бензоциклогептен-карбоновой кислоты в видебелых кристаллов, т,пл. 178-179 С,П р и м е р 16, Аналогично примеру 14из 4-аминофенола и 6,7,8,9-тетрагидро,9 диметилН-бензоциклогептен-карбоно"вой кислоты получали 4-окси-анилид 6,7,8,9 тетрагидро,9-диметилН-бензоциклогептен-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов, т.пл, 147-148 С.Исходное соединение можно получитьследующим образом:Из,4,00 г 2-бром,7,8,9-тетрагидро,9 диметилН-бензоциклогептена (ЕР-А 20315071) и 456 мг магниевой стружки ватмосфере аргона в 20 мл абс. ТГФ получают соединение Гриньяра. После металлизации при -10 С в массу вводят сильный потокСО 2. Массу гидролизуют разбавленной соляной кислотой, экстрагируют диэтиловымэфиром и промывают небольшим количеством воды. Затем очищают кислоту экстрагированием 1-н, йаОН, подкислениемсоляной кислотой до значения рН 1 и повторной экстракцией диэтиловым эфиром,После промывки водой, высушивания сульфатом натрия и выпаривания получают2,64 г 6,7,8,9-тетрагидро,9-диметилРбензоциклогептен-карбоновой кислоты ввиде бесцветных кристаллов, т.пл, 155156 С,П р и м е р 17, Аналогично примеру 14из 4-фторанилина и 6,7,8,9-тетрагидро,9 диметилН-бензоциклогептен-ка рбоновой кислоты получали 4-фтор-анилид6,7,8,9-тетра гидро,9-диметилН-бен зоциклогептен-карбоновой кислоты в видебесцветных кристаллов, т.пл, 135-136 С,П р и м е р 18, Аналогично примеру 14,исходя из З-этил,7,8,9-тетра гидро,7-диметилН-бензоциклогептен-ил-метилкетона и применяя 4-аминофенол в качествеаминного компонента, получали 4-окси-анилид З-этил,7,8,9-тетра гидро,7-диметил 5 Н-бензоциклогептен-карбоновойкислоты в виде белых кристаллов, т.пл, 197198 С.Исходный материал можно синтезировать из этилбензола, ангидрида 3,3-диметилглутаровой кислоты и ацетилхлорида(см,Е Р-А 2-0315071).П р и м е р 19, Аналогично примеру 1можно получить следующие соединения:анилид 6,7,8,9-тетрагидро-окси,5 диметил-(5 Н)-бензоциклогептен-карбоновой кислоты;р-фтор-й-(6,7,8,9-тетрагидро,9,9-триметилН-бензо-циклонептен-ил)бензам .ид;0,2 100 р-(2-морфол и н аэто кси)-М-(6,1,8,9-тетрагидро,7-диметилН-бензоциклогептен-ил)бензамид.П р и м е р А, Капсулы иэ твердой желатины получают следующим образом,Компонент Мг/капсулуПорошок, высушенныйраспылением,содержащий 75/соединения 1 200ДиоктилсульфосукцинатнатрияКарбоксиметилцеллюлоэа натрия 4 ЯЦеллюлоза микрокристаллическая 86,0Тальк 8,0Стеарат магния 1,0Всего; 300Высушенный распылением порошок,содеркэщий действующее начало, желатину и микрокристаллическую целлюлозу иимеющий среднюю крупность зерна действующего начала1 глкм (по данным эутокорреляцион ной спектроскопии)увлажняют водным раствором карбоксиметилцеллюлозы натрия и диоктилсульфосукцината натрия и месят, Полученную массугранулируют, высушивают и просеивают через сито. Полученный гранулят смешиваютс микрокристэллической целлюлозой, тальком и стеаратом магния, Порошок расфасовывают по капсулам размера О.П р и м е р Б. Таблетки получают следующим образом:Компонент Мг/таблеткуСоединение 1 в аидетонкоразмолотого порошка 500Сахар молочныйпорошкообразныйКрахмал кукурузныйбелый 60РоуЫопе К 30 8Крахмал кукурузныйбелый112Тальк 16Стеарат магнияВсего: 800Тонкоразмолотое вещество смешиваютс молочным сахаром и частью кукурузногокрахмала. Смесь увлажняют водным раствором Роусопе К 30 и месят, Полученный грэнулят смешивают с остаточным кукурузнымкрахмалом, тальком и стеаратом магния и изсмеси прессуют таблетки подходящей величины.П р и м е р В. Капсулы из мягкой желатины получают следующим образом:Компонент Мг/капсулуСоединение 1ТриглицеридВсего 50450500 5 10 г соединенияс перемешиванием ватмосфере инертного газа и в защищенном от воздействия света состояния растворяют в 90 г триглицерида с цепями средней длины. Этот раствор используется для заполнения капсул из мягкой желатины с содержанием действующего начала по 50 мг каждая,П р и м е р Г. Лосьон получают следующим образом15 КомпонентыСоединениетонкораэмолотое 3,0 г СагЬоро 934 0,6 г Гидроокись натрия в ко 20 личестве, необходимом для оберпеченияЭтанол, 94-ныйВода деминералиэовэннэя до 100,0 г Под защитой от воздействия света смешивают действующее начало с 940-ным водным раствором этанола, СагЬоро 934 добавляют до полного превращения массы в гель и гидроокисью натрия прищелачива ют до требуемого значения рН.формула изобретения Способ получения амидов ароматических кислот общей формулы рН 6 50,0 г 35 ЯхъАВз Р 2 50 подвергают реакции взаимодействия с соединениями общей формулы с 55 где А - карбоксил или реакционно-способ.ное его производное и В - аминогруппа,где Я 1 - галоген или ОЯ 5;Б 2 - водород, низший алкил;40 Вз и В 4 - вместе алкилен Сз-Сб- с неразветвленной или разветвленной цепью;В 5 - водород, ацетил или морфолинонизший алкил;ЧМ - СОКН или - КНСО-,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединениеобщей формулыПодпис по изобретениям и отк 35, Раушская наб., 415Тиражсударственного комите113035, Москва аказ 1462 ,ВНИИПИ м при ГКНТ СССР льский комбинат "Патвнт", г, УжгОрод, ул.Гагарина, 101 Производственно-и либо А - аминогруппа и В - карбоксил или реакционно-способное его производное.2, Способ по и 1, отличающийся тем, что йз и н 4 вместе представляют собой остатки - С(СНз)г-СН 2-С(СНз)2-. -С(СНз)2- СН 2 СН 2-С(СНзЬ- и - С Н 2 СН 2 - С(СНз)2 СН 2 СН 23, Способ по пп.1 и 2, о тл ич а ю щи йс я тем, что Й 1 - окси, фтор или морфолизтокси,. 4, Способ по пп.1-3, от лича ющийс я тем, что А -карбоксил или реакционно- способное его производное, В - аминогруппа,5 5, Способ по п.4, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что получают 5,6,7,8-тетрагидро,5,8,8-тетраметилЧ 2-морфолинозтокси) -2-нафталин карбоксанилид.