Способ получения римантадина

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 87 47 СЮ 4 С ПИСАНИ БРЕТЕНИ АТЕЙ Немур энд К.8) 100170, ик. 1978 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РИИАНТАДИНА(57) Изобретение касается полициклических аминов, в частности полученияримантадина противовирусного препарата. Для повьппения выхода римантадина при восстановлении 1-адамантилметилкетокснма водородом.в присутствии РС-катализатора на угле в кислой среде используют другие режимпроцесса - температура 20-34 С, давление 2-9,5 атм. Последние обеспечивают повышение (с 54 до 967) выходаримантадина.Изобретение относится к усовершенствованному способу получения римантадина, известного противовирусного средства, из 1-.адамантилметилкетоксима.Целью изобретения является увеличение выхода целевого продукта.П р и м е р 1. В колбу для гидрирования по Парру загружают 0,35 г 53-ной Р/С, 1,9 г 1-адамантилметилкетоксима, 230 мл этанола и 2,0 мл конц. хлористоводородной кислоты.Кробы продувают водородом, после чего инициируется реакция гидрирования. Устанавливают давление 2,34 атм при комнатной температуре и проводят реакцию в течение ночи. Катализатор затем удаляют фильтрацией и промывают 50 мл этанола. Собранные растворы под вакуумом перегоняют досуха. Остаток (белое твердое вещество) растворяют в 70 мл воды и экстрагируют два раза 50 мл эфира. Эфирный слой выбрасывают. Водный слой подщелачи 25 вают до значения рН 10-13 посредством гидроокиси натрия и экстрагируют два раза 100 мл эфира. Эфирный слой высушивают гидроокисью натрия и сульфатом магния, который затем удаляют фильтрацией, Высушенный эфир" ный слой затем обрабатывают хлористо- водородным газом с осаждением гидрохлорида римантадина Твердое вещество собирают фильтрацией и высушивают 35 с получением 1,6 г гидрохлорида римантадина (выход 757),П р и м е р 2. Ы колбу для гидрирования по Парру помещают 8,0 г 40 1-адамантилметилкетоксима, 200 мл ледяной уксусной кислоты и 28 г 5 Е-ной Р/С. Процесс гидрирования продолжают в течение ночи под давлением 2,70 атм и комнатной температуре. Затем ката лизатор удаляют фильтрацией и уксуснокислотный раствор концентрируют до одной трети исходного объема путем вакуумной перегонки. К этому раствору добавляют 200 мл воды, после чего 5 О раствор подщелачивают гидроокисью натрия, чем получают раствор молочного цвета, Последний трижды экстрагируют метиленхлоридом (по 100 мл).Высушивают метиленхлоридные слои сульфатом магния, который потом удаляют фильтрацией. Метиленхлоридный раствор перегоняют в вакууме с полу" чением 7,1 г прозрачного жидкого свободного основания римантадина (выход 963),П р и м е р 3. В колбу для гидрирования по Парру помещают 13,7 г 1 адамантилметилкетоксима, 4,0 г 5 Е-нойРг./С и 200 мл ледяной уксусной кислоты. Затем колбу продувают водородоми продолжают гидрировать в течение2,25 ч под давлением водорода 2,02,40 атм при комнатной температуре.Затем прекращают продувать водород,выдерживая колбу еще. в течение ночи.Катализатор удаляют, а уксуснокислотный раствор вакуумной перегонкойконцентрируют примерно до одной трети исходного объема, Добавляют 150 млводы, а полученную смесь подщелачивают гидроокисью натрия с получени"ем раствора молочного цвета. Этотраствор экстрагируют два раза метиленхлоридом (по 100 мл). Метиленхлоридный раствор высушивают сульфатом магния, который затем удаляютфильтрацией. Прозрачный метиленхлоридный раствор обрабатывают хлорис-.товодородным газом, причем образуется белое твердое вещество, Смесь обрабатывают 100 мл этилацетата, в ре"зультате чего образуется еще дополнительное количество твердого вещества, которое собирается фильтрацией, Получают всего 11,4 г гидрохлорида римантадина (выход 75 ).П р и м е р 4. Смесь, состоящую из 4,0 г 5 Е-ной Рс/С, 16,0 г1-адамантилметилкетоксима и 100 млледяной уксусной кислоты, помещаютв колбу для гидрирования по Парру.Смесь затем продувают водородом поддавлением 2,4 атм при комнатной температуре. Процесс гидрирования продолжают в течение ночи. Катализаторотфильтровывают, а Фильтрат при 72 Спод вакуумом (10-20.мм) концентрируют до одной трети исходного объема.К этому концентрированному уксуснокислотному раствору добавляют 400 млэтилацетата. Через этилацетатныйраствор пропускают хлористоводородный газ, в ходе чего осаждается белое твердое вещество. Это веществособирают фильтрацией с получением71,1 г гидрохлорида римантадина13277 Формула изобретения Составитель Л, Иоффе Редактор М. Циткина Техред Л.Олийнык Корректор М, ПожоЗаказ 3398/58 Тираж 371 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ф 5 Е-ного катализатора Рг./С. Целую систему три раза продувают азотом, а затем продувают водородом. Гидрирова-. ние проводят в Течение 10 ч при 20- 34 С и под давлением водорода 6,52- 9,49 атм с медленным перемешиванием.Реакционную систему продувают азотом, а катализатор удаляют фильтрацией. Уксуснокислотный раствор концентрируют под вакуумом путем пере гонки 180 весч. уксусной кислоты.Уксуснокислотный концентрат затем разбавляют 991 вес,ч. этилацетата.К этому однородному раствору, медленно перемешивая, медленно добавляют, 15 10,46 вес.ч. безводного хлористого водорода. Образовавшийся осадок гидрохлорида римантадина собирают фильтрацией. Твердое белое вещество промывают свежим этилацетатом и высуши вают в вакуумной печи при 70-75 С.Вес высушенного продукта составляет 52,5 вес.ч. (выход 913).П р и м е р (сравнительный). 1- Адамантилметилкетоксим (2,0 г) раст" 25 воряют в 200 мл этанола и смешивают с 1,0 мл конц. хлористоводородной кислоты. Этот раствор выливают в кол- бу для гидрирования по Парру. Затем добавляют 1,0 г РйО . Процесс гидри рования под давлением 2,40 атм при комнатной температуре протекает мед 86ленно. По истечении периода гидрирования (2 сут) удаляют катализатор, Фильтрат перегоняют досуха. К остатку добавляют 100 мл воды. Нерастворимое вещество удаляют фильтрацией, а водный слой подщелачивают гидро- окисью натрия. Водный слой экстраги" руют эфиром, а эфирный слой выделяют и высушивают посредством таблеток из гидроокиси калия, а затем сульфатом магния. Полученный в результате раствор перегоняют в целях удаления растворителя. Получают 1,0 г римантадина в вице свободного основания (выход 54%).Предлагаемый способ позволяет значительно увеличить выход целевого продукта. Способ получения римантадина путем восстановления 1-адамантилметилкетоксима водородом в присутствии пла" тинового катализаторе на угле под давлением в кислой среде, о т л и - ч а ю щ и й с я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, в качестве платинового катализатора используют платину и процесс провоодят при температуре 20-34 С и давле" нии 2-9,5 атм.