Способ получения 2-гуанидино-4-имидазотиазолов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот

(19) О Ц ГЕСИОД НИЕ ОБР щь цУтдц 4 ПАТЕНТЪ где е 0 или их фа аддитивнык ч а ю щ и формулы (1 оО) кам: Я 2 фу деКл ГОСУДАРСТВЕННИЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИ И ОТНРЫТИЙ(54) СНОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ГУАНИДИНО-ИИИЦАЗОТИАЗОЛОВ ЮЗИ ИХ ФАРМАЦБВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙКИСЛОТ,-4-имидазотиазоловобщей формулы ЯН-, ЯНК, или ЯНСОК гдеалкил с 1-6 атомами пгрода или (СН),Аг,4(50 С 07 0 417/04., 233/64, 277/48 А 61 К 31/415, 31/4-2, Аг - фенилрмацевтически приемлемыхсолей кислот, о т л ий с, я,тем, что соединен пойвергакт взаимодействию с соединением формулы КСН где К имеет указанные значения, при температуре 50 - 1 10 С, рН 4,5 с вьделением целевого продукта или в случае необходимости соединение Формулы И), где К - ИН, подвергают взаимодействию с галоидангидридом карбоновой кислоты с образованием соединения, в котором К - ЯНСОК, где К - алкил с 1-6 атомами углерода с выделекием целевого продукта в свободном виде или в виде соли.Приоритет по призна 14.10.80 прн К-МН - или ННСОК , где К-алкил с 1-6 атомами углерода или (СН),Аг, где ш равно 0-2 Аг - фенип 20.08.81. К-ЯНК, где К 1 - Фенил.1153829 2где К - ИН-, ИНК или ОНОЖ, где К - алкил с 1-6 атомами углерода или (СН ) Лг, где а 02Ат - фенил,или их фариацевтически прие аддитивные соли кислот, пол путем взаимодействия соедиие мулы илеиыеучаютния форЯНЗ 5с соединением формулы ВСЕ, где Кимеет укаэанные значения при температуре 59-110 С, рН 4,5 с выделениемцелевого продукта инк в случае необходимостн соединение Форйулы (Х)у Сиесь 12,0 г (53 миоль) 2-аэидо" . где К - ИН,; подвергают, вэаниодейст- -1-(2-гуанидино-иазолил)этанона, вню с галойдангндрндом карбоиовой . 1,0 г 103-ного палладия на угле, кислоты с обраэованиеи соединения, 100 ил этанола, 50 мл воды и 20 ил в котором К - ИНСОК 1,. где К 1ал концентрировачной соляной кислоты кил с 1-6 атомами углерода с выде- гидрируют при 3 атм при комнатной пением целевого продукта в свобод" температуре 1 ч, В зто время добавиом виде илн в виде соли. , ляют еще 50 мл воды и 300 мг 103-ноСоли получают с ноиощью контактн- го палладия на угле и гидрирование рования свободного осйования с под - 56 продолаают при 3 атм еще 0,75 ч., ходящей минеральной или органической Смесь разбавляют 200 мл воды, фильткислотой в водном растворе нли в под руют для удаления катализатора и ходящем органическом растворителе. фияьтрат концентрируют, оставляя Твердая соль может затеи получаться 13,1 г (923) дигидрохлорида 2-аминос помощью осаждения или с помощью 55 -1-(2"гуанидино-тназолил)этанона упаривания растворителя. Фармацев- в.виде белого порошка, т.пл. более тически приемлемые кислые аддивные 270 С. яИР (ТИСО-И)): 8,58 (б., соли согласно изобретению включают 4 Н), 8,44 (с., 1 Н), 4,58 (б., 4 Н). Изобретение относится к способу получения новых 2-гуаниднно-имидаэоарилтиазолов или их солей, которые проявляют активность как противосекреторные агенты н антагонисты гистамина Н и полезны соответственно для предотвращения и лечения повышенной желудочной кислотности и пептических язв.Известна реакций образования 10 ниидазольного цикла из амннокетонов и цианатов Я .Цель изобретения - синтез Новых соединений, обладающих ценили свойствами, 15Поставленная цель достигается тем, что соединения общей формулы (1) гидрохлорнд, сульфат, бисульфат,меэилат, нитрат, фосфат, ацетат,лактат, малеат фумарат, цитрат,тартрат, сукцинат и глюконат. Лредпочтительнымн солями явпяются гидрахлорид и днгидрохлорид. Если необходимо, соединения формулы (1) в виде свободных оснований могут бытьполучены иэ их аддитивных солей кислот с помощью обработки подходящимоснованием с последующей экстракцией свободного основания подходящиморганическим растворителем.П р и м е р 1. 2-Аэидо-(2-гуанидино-тиазолил)этанон,Смесь 50 г (О 14 моль) гидроброиида 2-бром-(2-гуанидино-тиазолил)этанона, 23,6 г (0,36 моль) азида натрия и 250 мл дниетилфориаиидапереиеаивают мри комнатной температуре 15 ч. Смесь выпивают в.1,5 лводы и водный раствор подщелачиваюттвердым карбонатом натрия. Получающийся осадок отфильтровывают, хороаопроиывают водой и суват,.давая акакииобразом 30,6 г (93 Ж) 2-азидо-:(2-.гуанидиио-тиазолил)этанона в виде светло-коричневого кристалличесФ окого твердого. вещества с.т,пл. 177 С(раэл), аналитически чистое вещество можно получить с поиощью перекристаллиэацни иэ. абсолютного этанола.Вычислено 3 С 32,00; Н 3,13И 43,53;. 8 1424.С НИ,ОЗНайденое С 32,22; Н 3,43И 41,93 ф, 8 13,97.П р.и и е р 2, Дигидрохлорид2-амино-(2"гуанидино-тиаэолил)этанона.П р и м е р 3, 2-Гуанидино- . (2-амино-имидазолил) тиазол,Смесь 43 г (0,15 моль) дигидрохлорида 2-аминов (2-гуанидико-тиазолил)этанона, 12,6 г (0,30 моль) цианамида и 400 мл воды доводят дорН 4,5 с помощью добавления по каплям 207-ного раствора гидроокисинатрия. Смесь нагревают при 50-60 Со16 ч. Смесь охлаждают, подщелачивают 10водньи раствором карбоната натрия иполучают в результате осадок - вымазанное дегтем вещество, которое удаляют с помощью декантации. Дальнейшее добавление этилацетата дает 16 г 15рыжевато-коричневого твердого вещества. Данное вещество снова очищаютс помощью .описанной процедуры с использованием смеси днметилформамидаи этилацетата, получая.2 г рыжеватокоричневого твердого вещества. Перекристаллиэация данного вещества изсмеси метанола и воды дает аналитически. чистое указанное в заготовкесоединение в виде рыжевато-коричневых игл. Т. пл. 267 ОС (раэл.).Вычислено: С 37,66, Н 4,06;Я 43,91, 8 14,36,Ч 7Найдено: С 37,81; Н 4,31,36Я 43,76,П р и м е р 4. ДигидрохлоридВ2-гуанидино-(2-Я-метиламико-имидазоил)тиаэола.Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидроф. 35хлорида 2-щиио-(2-гуанидино-тиазолил)этаноиа, 0,62 г (11 ммоль)Я-метилцианамнда и 10 мл воды доводят до рН 4,5 с помощью добавленияпо каплям 207-ного раствора гидроокиси натрия. Смесь нагревают при50 С 16 ч. Смесь охлаждаюЧ, подщела.очивают водным раствором карбонатанатрия и получающийся в результатеосадок собирают Фильтрованием, затем 15промывают последовательно холоднойводой, ацетоном и ацетонитрилом. Неочищенное твердое вещество превращается в его дигидрохлоридную соль спомощью растворения его в минимальном количестве насыщенного метанольного раствора хлористого водорода,затем медленно добавляется эфир, Первоначально выпадает в осадок выМазанное дегтем вещество, которое удаляют с помощью декантирования, Дополнительное добавление эфира прийодит в результате к осаждению криставрического твердого вещества, которое фильтруют и сушат. Перекристаллизация из смеси метанола и эфирадает 190 мг (107) чистого целевогосоединения. Т. пл. 280 С ЯМР (0 МСО-Й) (8): свободное основание,6,86 (б 5 Н), 6,77 (с 1 Н),6,45 (с., 1 Н); 5,60 (б , 1 Н);2,68 (д., ЗН),Вычислено: С 29,27, Н 4,61;Я 29,87.С Н,Я 8 2 НС 1 Н О.Найдено: С 30,01; Н 4,81,К 29,78.П р и м е р 5. Дигидрохлорид2-гуанидино-(2-Я-этиламино-имидазоип)тиазола.Смесь 4,0 г (15 ммоль) дигидрохлорида 2-акино-(2-гуанидино-тиазолил)этанона, 1,54 г (22 ммоль)Я-этилцианамида и 20 мл воды доводят до рН 4,5 с помощью капельногодобавления 203-ного раствора гидроокиси натрия. Смесь нагревают при50 оС в течение 16 ч. Смесь охлаждают, подщелачивают водным растворомкарбоната натрия и получающийсяосадок собирают фильтрованием ипромывают последовательно холоднойводой и ацетоном. Неочищенное твердое вещество превращают в его дигидрохлорндную соль с помощью растворения его в минимальном количественасыщенного этанольного растворахлористого водорода, отфильтрованиянерастворимых веществ, а затеи добавления медленно простого эфира. Получающийся в результате осадок собирают фильтрованием, промывают простымэфиром и сушат. Перекристаллизация1 из смеси этанола и простого эфирадает 0,46 г (107) целевого соединения.Т. нл. 235 ОС.ЯМР ОЗИСО-д ). (3): 8,42 (б., 5 Н)ф,7,99 (т, 1 Н), 7,87 (с 1 Н); 7,65И-н-пропилциаиамида и 20 мл водыдоводят до рН 4,5 с помощью добавления по каплям 207-ного раствора гидроокиси натрия. Смесь нагревают при50 С 16 ч, затем охлаждают, подщелачивают водным раствором карбонатанатрия и Фильтруют для удаления нерастворимого материала. Фильтратконцентрируют и остаток растираютс 50 мл этанола и фильтруют для удаления нерастворимого материала. Концентрирование Фильтрата дает неочищенное твердое вещество, которое превращается в его дигидрохлориднуюсоль с помощью растворения в насыщенном этанольном растворе хлористоговодорода, отфильтровывания некоторого количества нерастворимого вещества и разбавления Фильтрата простымэфиром. Получающийся в результатеосадок Фильтруют, промывают эфироми сушат, Перекристаллизация из смесиэтаиола и эфира дает 180 мг (77) чистого целевого соединения, Т. пл, 227229 С. 25ЯМР (ПМСО-сааб) (о): 8,40 (6 Н),7,86 (с 1 Н); 7,64 (с., 1 Н),3,40 (м 2 Н), 1,62 (м., 2 Н),О, 09 (т., 2 Н) .Вычислено: С 33,71; Н 5,38; ЗОИ 27,52.2 НС 1 . Н ОНайдено: С 33,75; Н 5,03,И 26,41.П р и м е р 7 Лигидрохлорид З2-гуанидино-(2-Я-изо-пропиламино-имидазоил)тиазола.Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидрохлорида 2-амино-(2-гуанидино-тиазолил)этанона, 0,92 г (11 ммоль) 40Я-изо-пропиоцианамида и 20 мл водыдовоцят до рН 4,5 с помощью добавления по каплям 203-ного раствора гидроокиси натрия, Смесь нагреваютпри 60 С 16 ч. Добавляют еще 0,30 г 45(3,7 ммоль) И-изо-пропилцианамидаи смесь нагревают при 110 С 3 ч.Смесь подщелачивают водным растворомкарбоната натрия и Фильтруют для,удаления нерастворимого материала. ЗОФильтрат концентрируют и остаток растирают с 50 мл этанола и фильтруютдля удаления неорганики, Концентрирование фильтрата дает неочищенное.твердое вещество, которое превращается в его дигидрохлоридиую соль спомощью растворения в насыщенномэтанольном растворе хлористого водорода, отфильтровывания нерастворимого вещества и разбавления фильтратапростым эфиром. Получающийся в результате осадок Фильтруют, промывают простым эфиром и сушат. Перекристаллизация из смеси этанола ипростого эфира дает 0,34 г (137)чистого целевого соединения. Т. пл.138 С.ЯМР (ВМСО-с 1 ) ): 8, 39 (б.,бН);,82 (с., 1 Н); 7,59 (с., 1 Н);3,10 (м., 1 Н); 1 05 (д., 6 Н).Вычислено: С 33, 71, Н 5, 38,Я 27,52.СюНИ 81 НС 1НгоНайдено: С 33,71, Н 5,97,И 26, 15.Н р и м е р 8. Дигидрохлорид2-гуанидино-(2-М-И-бутиламино-имидазоил)тиазола.Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидрохлорида 2-амино-(2-гуанидино-тиазоил)этанона, 1,08 г (11 ммоль)М-И-бутилцианамида и 20 мл растворагидроокиси натрия нагревают с обрат ным холодильником 60 ч, затем охлаждают, подщелачивают водным растворомкарбоната натрия, затем концентрируют. Твердый остаток растирают с метанолом, фильтруют для удалениянерастворимых веществ и Фильтратконцентрируют, давая масла. Маслоберут в 20 мл этанольного растворахлористого водорода, фильтруют сновадля удаления нерастворимых веществи фильтрат разбавляют простым эфиром.Получающийся в результате осадоксобирают фильтрованием, промываютпростым эфиром и сушат в вакууме,давая 0,25 г (107) дигидрохлорида2-гуанидино-(2-И-н-бутиламиио-имидазоил)тиазола. Т.пл. 224-228 С.оЯМР (ВМСО-сааб), ); 8,40 (б.,бН)ф7,82 (с., 1 Н)1 7,60 (с 1 Н),3,40 (м., 2 Н); 1,8-1,3 (м., 4 Н)0,97 (т., ЗН).П р и м е р 9. Дигидрохлорид2-гуанидино-(2-Ю-беизиламино-имидазоил)тиазола.Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидрохлорида 2 -амиио-(2-гуанидиио-тиаэолил)этанона, 1,45 г (11 ммоль)И-бензилцианамида и 20 мл воды доводят до рН 4,5 с помощью добавления по каплям 207-ного раствора гидроокиси натрия, Смесь нагревают при60 С 16 ч, Добавляют еще 0,48 г1153829 смесь нагревают при 110 С 20 ч. Смохлаждают до комнатной температурызатем подщелачивают водным карбонанатрия. Получающийся в результатеосадок собирают фильтрованием, промывают водой и оставляют сушиться.Твердое вещество перемешивают в 60метанола, фильтруют для удаления нрастворимых веществ и Фильтрат концентрируют, Остаток берут в 40 млэтанольного раствора хлористого водрода, фильтруют для удаления осадкасоставляющего 1,5 г (517) чистогоцелевого соединения. Т;пл. 174 С,, ЯИР (ВИСО-сааб) (8): 8, 41 (б., 6 Н);7,94 (с., 1 Н); 7,72 (с., 1 Н);7,6-7,1 (м., 5 Н), 4,72 (д., 2 Н).Вычислено: С 41,58; Н 4,74;М 24,25.С Н М Я2 НС 1 Н 0Найдено: С 41, 97, Н 5,43;М 23,80.П р и м е р 10 Лигидрохлорид2-гуанидино-(2-М-фенэтиламино-имидазоил)тиазола.Смесь 2,0 г (7,3 ммоль) дигидрохлорида 2-амино-(2-гуанидино-тиазоил)этанона, 1,6 1 г (11 ммоль)М-фенэтилцианамида и 20 мл воды доядят до рН 4,5 с помощью добавленияпо каплям 207-ного раствора гидроокиси натрия. Смесь нагревают прио60 С 16 ч. Добавляют еще 0,54 г(3,7 ммоль) М-Фенэтилцианамида исмесь нагревают при 110 С 20 ч.Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем подщелачивают воднымкарбонатом натрия. Получающийся врезультате осадок собирают фильтрованием, промывают водой и ему даютвозможность сушиться. Твердое вещество перемешивают в 60 мл метанола,Фильтруют для удаления нерастворимыхвеществ и Фильтрат концентрируют.Остаток берут в 40 мл этанольногораствора хлористого водорода, фильтруют для удаления нерастворимых веществ и Фильтрат разбавляют 200 мппростого эфира. Получающийся в результате осадок составляет 0,62 г,35 г (4,5 ммоль) ацетилхлорида имл пиридина перемешивают при ком -10натной температуре 2,5 ч. Плавающийсверху раствор декантируется от нерастворимого остатка и выливается в20,мл воды. Данный водный раствор15концентрируют и неочищенный твердыйостаток растирают с 4 мл воды.Получающееся в результате твердоевещество отфильтровывают и сушатЭчто дает 0,18 г (167) целевого сое -динения. Т. пл, 151-155 С.20ЯИР (0 МСО-с 16) (8): 7,38 (с., 1 Н),7,2-6,8 (б., 6 Н); 6,76 (с., Н),1,97 (с., ЗН); Перекристаллизацияиз смеси этанола и простого эфирадает аналитически чистый продукт.Т, пл. 159-160 С,Вычислено: С 38,15; Н 4,62,М 34,60.СЭННМ 78 Н 70о Найдено: С .38,09, Н 4 21 М 34 88ЗОу у у уП р и м е р 12. 2-Гуанидино-(2-М-фениламино-имидазоил)тиазол.Смесь 2,3 г (8,5 мчоль) дигидрохлорида 2-амино-(2-гуанидино-тиазолил)этанона, 2,0 г (17 ммоль)д М-Фенилцианамида и 40 мл воды нагреовают при 50 С 19 ч. Темный растворФильтруют для удаления нерастворимыхвеществ. и фипьтрат промывают хлороформом, Водный Фильтрат подщелачи 40 вают насыщенным раствором бикарбона"та натрия и получающийся в результате осадок собирают фильтрованием,промывают водой, простым эфиром, затем ацетонитрилом, получая корич 45 невое твердое вещества, Данное вещество растворяют в этанольном растворе хлористого водорода и добавляют простой эфир, что приводит, в результате, к выпадению в осадок твер 50 дого вещества. Перекристаллизацияиз смеси Н -пропанола и ацетонитрила дает 479 мг дигидрохлорида 2-гуаидино-(2-М-фениламино-имидазолил)тназола. Т. пл. 245-247 ОСя (разл.).ЯИР (0 МСО) ): 8, 2-8,0 (б., 4 Н),7,76 (с.1 Н), 7,4-7,0 (с., + б.,5 Н). Масс-спектр высокой разрешаю1153829 П р и м е р 13. Активность в отношении препятствия выделению желу дочной кислоты соединения согласно изобретению определялась на находящихся в сознании подопытных собаках Чеь ЙепЬахп, которых морило го" лодом в течение ночи. Пентагастрин (Пентавлон-Ауегяй) использовался для стимуляции вырабатывания желудочной кислоты с помощью непрерывного введения в поверхностную ножную вену в дозах, ранее определенных как стимулирующих почти максимальное введение кислоты иэ жел дочной сумки. Желудочный сок собирался с интервалами в 30 мин после начала введения пентагастрииа и из" 20 мерялся с точностью до 0,1 мл. От каждой собаки брались 10 проб во время эксперимента. Концентрация кислоты определялась с помощью титрования 1,0 мл желудочного сока до 25 рН 7,4 с помощью О, 1 норм гидроокиси натрия с использованием автобюретки и рН-метра со стеклянным электродом (радиометр).Через 90 мин после начала введе- Эр ния пентагастрина внутривенно давалось лекарство ипи носитель в дозе 1 мг/кг. ЗФФект препятствия секреции желудочной кислоты вычиелялся с помощью сравнения самого низкого выделения кислоты после введения лекарства со средним значением выделения кислоты непосредственно перед лекарством. ППолученные результаты показали что соединения примеров 3-11 все ингибируют выделение желудочной кислоты по крайней мере на 153 при дозе1 мг/кг. ЦимП р и м е р 14. Активность сое динений согласно изобретению как ан 3 тогонистов гистамина -Н определялась с помощью следующей процедуры,Морских свинок быстро забивали 4 ударом по голове, сердце удалялось и правое предсердие анатомировалось 5 свободным. Предсердие суспендировалось изометрически, в тканевой ванне с регулируемой температурой 32 + 2 С (10 мл), содержащей насыщенный кислородов (953 О, 5 Х СО)7 буферный раствор Кга 1 я-Непяе 1 е 1 й (рН 7,4), и им давали возможность8 0 етидии 7,8 6 7 щей способности, вычислено дляС Н, И Б: 299,0953, найдено; 299,0964.1 Ъ 3 стабилизироваться в течение приблизительно одного часа, в течение которого тканевая ванна промываласьструей воды несколько раз. За индивидуальными сокращениями предсердийследили с помощью датчика изменениясилы сокращений, соединенного с кардиотахомером н самоцисцем Сгаяя.После получения кривой, показывающейдозы, отвечающие на гистамин, ванна,содержащая каждое предсердие, промывалась несколько раз свежим буФером,и предсердия возвращались к исходнымпоказателя. После возврата к основнымнормам в выбранных окончательныхконцентрациях добавлялись испытываемые соединения и снова определяласькривая доз, отвечающих на гистаминв присутствии антагониста, Результаты,выражались в виде соотношения доз,соотношения концентраций гистамина,требуемых для получения половины максимальной стимуляции в присутствиии в отсутствии антагониста, и оцределялась кажущаяся константа диссоциации рА антагониста Н-рецептора,Полученные результаты показали, чтосоединения примеров 3-12 имеют величины рА выше 5,7,Денные, подтверждающие активность рА и процент антисекреторного действия полученных соединений по сравнению с известным циметидином-И-циано- В12 1153829 Продолжение таблицы Продолжение таблицы 7,0 38 5. 11 7,0 55 12 7,0 Заказ 2535/45 . . Тираж 384Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-.35, Раушская наб., д. 4/5