Способ получения 4-арилхиназолин-21н-онов

Своз СоеетеааСоаралиетицеаазрвее убоя ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯИ ПАТЕНТУ 1 ц 9.00810//А 61 К 31/505 иудараеааиВ каепат ИСР в ааяаи язебренявВ я атарнтяВ(53) УДК 547,856. 1 07(088 8).,(739 Автор изобретения ИностранецДжозеф Антонио Смит(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АРИЛХИНАЗОЛИН - 2 (1 Я) -ОНОВ Известен способ получения 4-арилхиназолин(Н) -онов вышеприведенной формулы 1 дегидрированием 4- -арил, б, 7,8-тетрагидро(Н) -хиназолинона общей формулы татком способвыход целевых7-метил-из)-хиназолинон получают353.ды других целевых продуны, При воспроизведен а является непродуктов,опропил-фе ыходом ых е указа ии спо 3Изобретение относится к усовераенствованиону способу получения 4-арювииазолин(1 Н) -онов общей фориузы р,а где Й - С -алкил, С -алкил, С-цнклоалкил, В. - фенил или Фенил, замещенный в пара-положении С, -алкилом, атомом фтора, или сС-тиеиил, Кз - атом водорода или С 1 -алкил;Й - С -алкил или С, -алкокси, которые находят применение в качестве противовоспалительных средств, применяемых в медицине. деиствием 1 В органиче гревании нии 1,1. Недос высокий 39 например нил(Нсеры в среде инертногоого растворителя при напредпочтительно при кипе30 3 90081соба они не превышали укаэанную велИчину.Цель изобретения - повышение выхода целевых продуктов.Указанная цель достигается тем,что согласно способу получения 4-арилхиназолин(1 Н)-онов общей формулы 1, заключающемуся в том, что4-арил,6,7,8-тетрагидро(1 Н)-хиназолинон вышеприведенной общей Юформулы 11, где В.1, К, К и Йимеют вышеуказанные значения, под, вергают дегидрированию действием серы в среде инертного органическогорастворителя при нагревании до 125250 С, в присутствии окиси или солижелеза (111) цинка, свинца или каль-,ция,Малярное соотношение серы и исходного тетрагидрохиназолинона предпочтительно равно 1,9;1-4:1. Иолярноесоотношение окиси или соли железа(111), цинка, свинца или кальция иисходного тетрагидрохиназолинонаравно 1, 8: 1-6: 1.23Отличительным признаком способаявляется проведение дегидрированияв присутствии окиси ияи соли железа(111), цинка, свинца или кальцияпри 125-250 цС.П р и м е р 1. 7-Метил-изопро-пил-фенил -2 (1 Н) -хиназолинон.Смесь 200 мл п-кумола, 40 г оки-си железа (П 1) и 7 г серы нагреваютдо кипения с дефлегмацией (около175 С), и затем прибавляют по каплямв течение 40 мин горячий (130 С)раствор 28,2 г 7-метил-изопропил-фенил,6,7,8-тетрагидро(1 Н) -- хиназолинона в 200 мл п-кумола.Полученный раствор кипятят 3,5 ч, втечение этого времени в насадке Дина-Старка собирается 1,8 мл воды.Затем реакционнь раствор охлаждаютдо 28 С и фильтруют через целитовуюпластину, которую затем промываюттолуолом (4 х 25 мп). Толуольные промывочные растворы экстрагируют 50 мл4 н соляной кислоты, а п"кумольныйфильтрат - 350 мл 4 н,соляной кислоты. Кислотные вытяжки собирают Юи экстрагируют толуолом и толуольный экстракт отбрасывают, Кислотныйраствор, оставщтйся после экстракции,обрабатывают, прибавняя 350 мп толуо"ла и 110 г 507.-ного водного раствора 55едкого натра, Фазы собирают и, толуольную фазу промывают водой(2 х 100 мп), после чего высушивают 0над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают в вакууме. Твердый остаток кристаллизуют из этил -ацетата, получая 7-метил-изопропия -4-фенил-хиназолин(1 Н) -он,Т.пл, 139-141 фС, Выход 727.,П р и м е р 2. 1-Изопропил-(п-фторфенил) -7-метип(1 Н) -хиназолннон.Смесь б 7 мл ксилола, 13,3 г окисижелеза и 2,5 г серы нагревают додефпегмации в атмосфере азота и затем прибавляют в течение 20 мин покаплям горячий (100-110 ) раствор10 г 7-метил-изопропил-(п-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро(1 Н)-хиназолинона в 100 мл ксилола, Полученньй раствор кипятят 1 О ч, в течение которыхв насадке Дина-Старкасобирается вода. Реакционную смесьзатеи охлаждают до 80 и фильтруютчерез целитоьый фильтр.Фипьтрат и остаток на фильтрепромывают толуолом (3 х 50 мп), фильтраты собирают и затем экстрагируютпоследовательно 200, 100 и 50 мп4 н соляной кислоты. Кислотные экстракты собирают и промывают 100 млтопуола, толуольные слои отбрасываютК кислотному раствору, оставшемуся после экстракции, прибавляют200 мл толуола и 115 г 507-ного водного раствора едкого натра при перемешивании и охлаждении. Разделяютфазы и водную фазу .промывают толуолом (2 х 100 мл).Толуольные слои собирают, промывают водой (2 х 100 мл), затем высушивают над безводным сульфатом магния,фильтруют через цедит и концентрируют, получив 8,8 г (903) желтых кристаллов. Кристаллизацией из этилаце-тата получают указанное соединениес т.нл. 175-176,5 С. Выход 673.П р и м е р 3, 1-Изопропил-фенил-метнл(1 Н)"хиназолинон.Смесь 28,2 г 7-метил-иэопропил-фенил,б,7,8-тетрагидро(1 Н)-хиназолинона 9,6 г серы, 10 г едкого натра, 20 г хлористого кальцияи 200 мл карбитола (2-(2-этоксиэтокси)-этанола) Нагревают под слоем азофта при 150 в течение 2 ч. Полученоную смесь охлаждают до 65, прибав -ляют 500 мл бензола и смесь охлаждают при перемешивании до 15 и дакантируке водный слой. Органический слойпромывают водой и выпаривают, полу90081чая масло, которое растворяют в смеси 100 мл бензола и 100 мл 507-ной водной соляной кислоты, Полученную смесь перемешивают в течениеч при температуре около 20, слои разделяют и кислотный слой обрабатывают 50 мл бензола. Кислотный слой нейтрализуют 502-ным раствором едкого натра, экстрагируют 150 мл бензола и бензольные вытяжки промывают водой О до нейтральной реакции промывных вод. После высушивания над сульфатом натрия бензольный раствор выпаривают, получая неочищенный продукт, который кристаллизуют из этилацетата. 5 Получают 1-изопропил-фенил-метил(1 Н)-хиназолинон. Т.пл. 14 - 142 С. Выход 562.П р и м е р 4. 7-Метил-изопропил-(и-фторфенил) -хиназолин(1 Н)- 20 -он.К перемешиваемой смеси 4,32 г серы, 6,8 г окиси цинка и 67 мл смеси ксилолов, нагретой до кипения с дефлегмацией (около 135 ) в атмосфере 25 азота, прибавляют предварительно нагретый (100-15) раствор 10,0 г 7-метил-изопропил-(и-фторфенил) - -5,6,7,8-тетрагидро(1 Н)-хиназолинона в 100 мл смеси ксилолов. Образую- З 0 щуюся после прибавления (в течение около 20 мин) смесь кипятят ночь, охлаждают и фильтруют через целит. Остаток на фильтре промывают толуолом и фильтрат и промывные воды экстрагирувт четыре раза 4 н соляной кислотой и экстракт промывают 100 мл толуола.Водный слой обрабатывают 200 мл толуола и на ледяной бане порциями прибавляют 115 г 507-ного раствора едкого натра. Водный слой экстрагируют толуолом (2 х 100 мл) и органический слой промывают водой и высушивают. Неочищенный твердый продукт, полученный после фильтрации и концентрирования под разрежением, растворяют в 100 мл этилацетата, фильтруют, концентрйруют до объема 50 мл, охлаждают до 0 . Полученный осадок кристаллизуют иэ этилацетата, получая 7-метил-изонропил- (и-фторфенил)-хиназолин(1 Н) -он. Выход 713. Т,пл. 175-176,5 С.П и м е р 5. Аналогичен приме-Р55 ру 4, за исключением того, что применяют эквивалентное молярное количество двуокиси свинца вместо окиси цинка, получают тот же самый продукто 6 с выходом 807., в котором содержится 507 соединения. Окончательный выход 407.П р и м е р 6. Способ, аналоГичным описанному в любом из предыдущих примеров, применяя соответствующие исходные продукты в эквивалентных количествах,.получают нижеследующие соединения; 5,7-диметил-изопропил - 4-фенил-хинаэолин(1 Н)-он. Выход 687. Т.пл, 145-147 С, 1-изопропил- -7-метил-(и-топил)-хиназолин(1 Н) - -он. Выход 647. Т.пл. 156-157 С; 1 - изопропил-метил-(2-тиенил)хиназолин(1 Н 1 -он. Выход 453. Т.пл. 154-156 С; 1-циклопропилметил- -метоксифенил-хиназолин(1 Н) -он, Выход 687 Т.пл. 1 1.5-116 С,Предложенный способ получения 4-арилхиназолин(1 Н) -очов позволяет получать целевые продукты с выходами 40-727,Например выход 7-метил-изопропил-фенил(1 Н) -хиназолинона по предложенному способу составляет 727., что в 2 раза выше. выхода этого соединения, полученного по известному способу.Формула изобретения1. Способ получения 4-арилхиназолин(1 Н) -онов общей формулы 1Р,ргде К - С -алкил; С -алкил, Сз -циклоалкил; Й - фенил или фенил, замещенный в пара-положении С -апкилом, атомом фтора, или о- -тиенил, Й - атом водорода или С,-алкил, Й- С,. -алкил или С,.- алкок си, дегидрированием 4-арил,6,7,8-тетра- гидро(1 Н)-хиназолинона общей формулы ПСоставитель Ж.СергееваТехред,С,Иигунов а Корректор: М.Пожо Редактор В.Иванова Заказ 12219/ 77 Тираж 447 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 7 90081где 11 Кд, К и Й имеют вышеуказанные значения, действием серы в среде инертного органического растворителя при нагревании, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевых продуктов, реакцию проводят в присутствии окиси илисоли железа (П 1), цинка, свинцаили кальция при 125-250 С,2. Способ по п.1, о т л и ч а ю - 16щ и й с я тем, что модярное соотношение серы и исходного тетрагидрохиназолинона равно 1,9;1-4:1,0 83. Способно пп. 1 и 2, о тлич а ю щ и й с я тем, что молярное соотношение окиси или соли железа (1 И), цинка, свинца или кальция и исходного тетрагидрохиназолинона равно 1,8:1-6;1. Источники инФормации,принятые во внимание при экспертизе