-, -токоферилкарбонил-5-фторурацил, проявляющий противо- опухолевую активность

09) 9/54 /505 СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И.ОТКРЫТИЙ О, 7489СЮ 4 С .07 Р 405/12,С 07 Р С 07 0 311/04, А 61 К(53) 547.854.4.07 (0888) (56) 1. М.Д. Машковский "Лекарственные средства", М., "Медицина", 1967, ч. 11, с. 404.2. А. НозЬ 1, "Апг 1 гпшог Асг 1 ч 1 гу о 2 Рзуспоггордс Эгиаз апй ТЬе 1 г Яупег 81 с Асоп ы 1 гЬ Сус 1 орЬозрЬашЫе" Сешеа. РЬагтп, Вп 11., 1969, ч. 17, У 4, р. 848.-й, 1-о -ТОКОФЕРИЛКАРБОНИЛ РАЦИЛ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ6 1 ЗЗ СН Метод примене внутривенвнутри подбрюшин кожн ный.ралный нь 000 400 000 РТ; 750 0 30 9305-РБ1 15 0 Из таблимеет болетоксичности 5-Рц.Кроме тты, получе(Ь 150 ) о Изобретение относится к новому1 производному 5-фторурацила-И -6,1-о- . -токофенилкарбонил-фторурацилу,проявляющему противоопухолевую активность, который может найти применение в медицине.Из ближайших аналогов предлагаемого соединения известен 5-фторурацил 11, который находит применение в качестве противоопухолевого препарата, 10Недостатком 5-фторурацила является высокая токсичность.Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм, а также снижение 15 токсичности противоопухолевых крепаратов.,1Предлагается И -Ы,1-д-токоферилкарбонил-фторурацил формулы Указанное соединение получаютвзаимодействием 5-фторурацила с Й,1токоферилхлорфоринатом,П р и м е р 1. Получение И -Й,1-О;токоферилкарбонил-фторурацил.10,3 г (0,13 моль) 55%-ного мас 35лянного раствора гидрида натрия прибавляют к 100 мл диметилформамида.Полученную суспензию охлаждают дотемпературы ниже 5 С и затем к неймедленно в течение 30 мин при пеФ Э40ремешивании прикалывают 150 мл раствора диметилформамида, содержащего16,9 г (0,13 моль) 5-фторурацила. Полученный раствор выдерживают в течение 1 ч при этих же условиях, после45чего к нему медленно, по каплям, приперемешивании, в течение 30 мин добавляют раствор 100 мл диметилформамида, включающий 64,1 г (0,13 моль)0,1-Ы.-токоферилхлорформиата. Этот раствор нагревают до 40 С и переме- . шивают еще 1 ч. После перемешиванияреакционному раствору дают охладиться до комнатной температуры и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, Остаток (76 г) дважды экстрагируют порциями бензола по300 мл каждая, Бензольный экстракт .концентрируют в вакууме. Остаток 89(71 г) перекристаллизовывают из эта-нала с получением целевого веществав виде белого кристаллического порошка, т.пл. 119-120 С. Выход 64,7 г= 7 Н,), 2,09-2,04 (Б 9, фенилметильная группа), 1,80 ( 2, Л = 7 Н,),1,60-1,18 (ш 18), 0,9-0,8 И 15).Масс-спектр: ш - 586,Ниже приведены данные по острымтоксичностям и противоопухолевым ак-тивностям И,1-с-токоферилкарбонил-фторурацила согласно изобретению(называемого далее соединением А).В качестве стандартных медикаментов выбраны М -(2 -тетрагидрофурфурил 5-фторурацил (РТ) и 5-фторурацил 5-Щ).1. Острая токсичностьЗначения ЬЭ, (мг/кг) после трехнедельногонаблюдения мьппей разновидности СЭР (самка, возраст 8-10недель) приведены в табл. 1.Т а блица 1 Соедине- Ы, мг/кгние видно, что соединение Анизкое значение острой чем соединения РТаналогичные результа-для острой токсичностий разновидности ЛСН/ЛСЬ.827489П о олжение таблЗ ФЬПродолжение табл.4Сафлоровоемасло (контроль) н 62 и 5 7 0 8 33 0 8 47 ве к меня 3 00 4000 8 . 39,0 182,6 2000 8 36, О 160, 9 1000 8 43,5 215,2 500 8 33,0 139, 1 Данные представленные в табл.З, подтверждают то, что соединение А оказывает значительное действие при единичном применении 1/8 Ы3) Влияние на рост твердой опухоли в результате орального применения. Имплантация1,8"10 клеток 8-180 имплантируют подкожно мышам разновидности ЛСК/ЛС 1. (самки, возраст 6-8 недель).ПрименениеНа испытуемой группе каждое лекарство применяют орально в виде раствора в сафлоровом масле через 3 ч после имплантации.На контрольной группе для каждого лекарства в качестве контроля применяют сафлоровое масло.НаблюдениеЧерез двадцать дней измеряют вес опухоли и рассчитывают отношение веса этой Опухоли к весу опухоли к контрольной группы (Т/С,7).Полученные результаты представлены в табл.4.Таблица 4 Как следует из данных табл.4,минимальная эффективная доза соединения А порядка 250 мг/кг, тогда какэто значение для препарата ЕТ составляет 100 мг/кг, а для соединения 5-РБ около 20 мг/кг. Что касается отношения минимальной эффективИОЙ дозы к токсичнОЙ дозе (ы ) для. каждого из лекарств, то для соединения А это значение составляет величину менее 1/16, для РТ- 1/10,а для соединения 5-РП - 1/6. Поэтому соединение А более пригодно,чемдва других лекарства.3. Противоопухолевая активностьна Ьлейкомию1) Эффект выживанияИмплантация10 клеток Ь-лейкемии внутрибрюшинно имплантируют мышам разно-видности СЭР (самки, возраст 8-10 45 недель).ПрименениеНа испытуемых группах соединениеА применяют внутрибрюшинно в виде,раствора в триглицериде со средней 50 длиной цепи (МСТ) через 24 ч послеимплантации.Каждое излекарств 5-РБ и РТ=207применяют также внутрибрюшинно ввиде солевого раствора через 24 ч 55 . после имплантации.На контрольной группе в качестонтроля для соединения А приют МСТ. Солевой раствор исполь250 8 То же125 8 4 3 68 8 26,4 34 843 3 Та.блица 2 Рост опухоли (ТРСУ; Т/С,З Доза Число мг/кг живот- ных Приме няемоелекарство 40 Соевое масло (контроль) 10045 16 0 0 Применяемое леоза, Чис Процентпо сравнению сконтрольнойгруппой О иарство отн 5 ых чени 8 . 30, 8 64,8 77,0 ван 55 25 Соево. масло 13,8 6 2, Противоопухолевая активностьпротив Багсоша(Б)1. Ингибирующее действие на рост Бв азсдсе-форме (внутрибрюшинное применение),Имплантация10 , клеток Бвнутрибрюшинно имплантируют мышам разновидности ЛСК/ЛСЬ (самки, возраст 8-10 недель).Применение 1 ОНа испытуемых .группах соединение А применяют в виде раствора в соевом масле, а 5-РН в .в виде солевого раствора через 24 ч после имплантации.На контрольных группах использу ют в качестве контроля для соединения А. Солевой раствор применяют для соединения А. Солевой раствор применяют в качестве контроля для препарата 5-РО. 20Наблюдение Через десять дней после имплантации опухолевых клеток измеряют общий уплотненный объект .клеток (ТРСУ) согласно методике, описанной в .работе Хоши с сорт. 2 3. Полученные результаты представлены в табл,2, в которой Т/С, 7 означает отношение ТРСУ в испь 1 туемых группах к этому значению в контрольных группах. Соединение А 4000 82000 8 Из данных, приведенных в табл,1. и 2, видно, что ЕО, соединения А составляет 170 мг/кг, а его индекс безопасности (ЬВ/ЕВ ) составляет величину более 24, тогда как ЕП препарата 5-ГО равно 25 кг/кг, а его индекс надежности составляет величину около 5. Эти результаты показывают, что соединение А менее токсично в качестве противоопухолевого агента.2) Эффект выживанияИмплантация10 клеток Бвнутрибрюшинно имплантируют мьппам разновидности ЛСК/ЛСЬ (самки, возраст 6-8 недель).ПрименениеНа испытуемой группе соединение А применяют в виде раствора в соевом масле через 24 ч после имплантации.На контрольной группе в качестве контроля для соединения А используют соевое масло.НаблюдениеПодсчитывают количество дней вьг живания после имплантации.Рассчитывают увеличение продолжительности жизни (Л.Б) по сравнению с контрольной группой (ЛЬБ = Т/С,7. - 100). Полученные результаты представлены в табл.3.Та блица 3.Та блица 5 Процентпо сравнению с 15 Среднее Чис Доза, мг/кг Применяемое лекарство ло числодней вот конт.рольнойгруппой ых выжиия МСТ(контроль) едине-,е А 125 6 7,5 14 25 403073 500 1000 12,1 2000 4000 левой створ Таблиц 0 солево аствор,1 1 5 30 6 6, 9 3 Т0 200 6 Не применя 7 Из данных, при следует, что и ляется эффекти личестве 1/4 о роны, подтвержд кение А эффект около 1/7 от Ы табл.5 207 не еденных явМСТ (конт- король) тоа еп нь пк соединением 1 ЭгОС другой ается то, что с вно даже при до 4 9 10,3 7 7зуют как контрольное вещество для препаратов 5-ГУ ГТ.НаблюдениеОпределяют среднее число дней выживания после имплантации и рассчитывают увеличение продолжительности жизни (П.Б) по сравнению с контрольной группой. Полученные результаты .представлены в таб.5ЯКроме. того, при сравнении дозы соединения А с дозой соединения 5-ГБ, при которой наблюдается соот" ветствующее увеличение проДолжитель. ности жизни, видно, что отношение укаэанной дозы к Ы для соединения А меньше, чем для соединения 5-ГУ. Поэтому пригодность соединения А выше пригодности соединения 5-РБ,Ф2) Длительность противоопухолевого действия.ПрименениеНа испытуемых группах соединение А применяют внутрибрюшинно на мышах разновидности СЭР, (самки, возраст 8-10 недель) в виде раствора в МСТ перед имплантацией, как это показано в табл.6.Каждое из соединений РТи 5-РБ применяют внутрибрюшинно в виде солевого раствора перед имплантацией как это показано в табл.,6.На контрольных группах МСТ применяют в качестве контрольного вещества для препарата А. Для контроля соединений РТи 5-РУ берут солевой раствор.Имплантация10 клеток 1.-1210-лейкемии имплантируют мышам внутрибрюшинно.НаблюдениеПодсчитывают количество дней выживания после имплантации.Полученные результаты приведе-ны в табл.6.827489 1 О Из данных приведенных в табл.6,видно что соединение А демонстрирует эффект выживания как при использовании в день имплантации кле ток опухоли, так и за 1-6 дней перед имплантацией, а также, что это соединение А оказывает противоопухолевое действие в течение 6 дней.10 Продолжение табл.6 2 3 . 1 7 10,1 79,9 5 9,0 8 11,6 6 0 Соединение А 6 13,0 8 16,4 1 2 Как отмечено выше, И -д,1-Ы-токоферилкарбонил-фторурацил обладает значительно более низкой токсичностью и значительно более широким интервалом значений между токсичной и эффективной дозами, чем соединения,5-РО и РТ. Продолжительность действия предлагаемого соединения более длительная, чем у соединений 5-РП и РТ. С этих1точек зрения Х -Й,1-Ы-токофврил- карбонил-фторурацил является отличным противоопухолевым агентом. Доза этого соединения при использовании в качестве такого агента 1- 200 мг/кг в день, предпочтительно 5 - 100 мг/кг для взрослых осо - бей. 8 11,8 7 11,2 4 13,5.5 8,8 6 1 Солевой раствор 9,0 59,0 5 8,8 РТ(солевой раствор) 5 9,0 5 9,0 5 9,0 5-РП (соле,вой раствор) Соединение может применяться как орально, так и парентерально. Его можно использовать в виде порошков, гранул , таблеток , капсул жидкости для инъекций , свечей имазей. 5 9,0Ф 5 8,8 4 Доза соединения А; РТ",5-РП соответственно 100; 200; 50 мг/кг. Составитель В. НазинаРедактор 3. Бородкина ТехредЛ.Олейник , Корректор М. Шароши Заказ 3595 Тираж 65 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5