Способ получения замещенных индолинов

Союз Соввтскин Социалистических Республик(3 осудорстееннын комитетСовета Министров СССРпо делам нзооретеннйн открытий 47700 К;547.861,3,7(088 8)(72) Авторы изобретени рж Род,к еф Моквой, Верн Гордотуд и Литтел 7) 3 т аки ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННЫХ ИНДОЛИНОВ ро-, амино-, ацгруппа;- водоро2 и чентся к способу по у- замешенных индолиогическую вкективнымп по сравнечиюИзобретение отпля новых соедине а или есте обра:,у 2 летилендиокси Р и Й ли метил; том вод замешенныхразинил) дорода, хл рифтормет 1 гру ето Р атомпа, метил илиСпособ закл сдеиствия соплдола 10 одногоьным вется в том, что со еди рмулы ие обш а и;ви. сносолинов об полу- обшей 1 б де К ир - атом/ -Я20 Н Н водорода, хлора, б мв, низ 1 шая кси-, нитро-, вцетамидо-, или вмеметиленди окс игруппа; которой ульфони труппа; рома, мета- атом х том водорода, хл или и - толуолсульфонило,лок нит" нов, которые проявляют биолтивность и являются более эффбиологическими соединениямис их ближайшими аналогами,Известен способ получени3 - 2 - (4- фенил- пип-этил - индолов путем взаиответствующего галоидпроизвс соответствующим произволпиперазина,Описывается основанный нв органической химии реакцичения новых замешенных индформулы брома низшая алкокс 11 гру 11 на (С 3Инострачцы ер Аллен (мл), Фрэнсис Джоз вриз Даниэль Бриан Моран иИностранная фирма Американ 1.1 ианамид Колптетамидо- или диметилвминод, низшач алкокси- или нитимеют указанные знвчен 15 10 15 20 25 У - низший алканоилили бензоил, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Й и К имеют указанные значения,с последующим в случае, когда Р 1 и К водород, превращением в соответствующиегалоид-, нитры-, и алкоксипроизводные, ипоследующие удалением ацильной группы уатома азота индольного ядра путем гидролиза в кислой или шелочной среде и выделе-,нием целевого продукта известным способом.Синтез 1- ацил- аминоэтилен-индолинов желательно проводить в инертной сре-де, например в бензоле, толуоле, диоксанеопри 50-140 С, предпочтительно при 100110 С,Гидролиз предпочтительно проводить всреде минеральной кислоты, а именно в кипящем 6 н, растворе соляной кислоты втечение 15-30 мин.Соединение, у которого Р и К - водород, можно превращать в соответствуюшее галоид-, нитро- и алкоксипроизводноеизвестными способами, Так, в результатеобработки указанногс соединения дымящейазотной кислотой образуется соответствуюшее нитропроизводное, которое можно восстанавливать до соответствуюшего аминосоединения, а его мсжно превращать в соответствующее оксисоединение обработкойнитритом натрия, а затем сульфатом меди,Гидроксильную группу затем можно замещать низшей алкильной группой обработкойди-(низший алкил)- сульфатом.уЗамешенные 3-2 - (4- феннл -1- пиперазинил) - этил - индолины получают ввиде кристаллических продуктов с характерной точкой плавления и спектром поглошения, Они заметно растворимы во многихорганических растворителях, например внизших алканолах, ацетоне, этилацетате,но обычно нерастворимы в воде, Зти соединения являются органическими основаниямии поэтому способны к образованию аддитивных солей с кислотами и четвертичных аммониевых солей с большим количеством солеобрезуюших реагентов,П р и м е р 1. Получение 1- ацетил- -3-1 2-( 4- фенил" пиперазинпл)-этил)-индолина,Раствор 268 мг 1- ацетил-(2- бром этил)- индолина и 340 мг 1- фениллиперазина в 20 мл толуола нагревают при кипячении в течение 18 час, Смесь охлаждают, толуольный раствор декантируют и упаривают под вакуумом, Смолистый остаток растворяют в этилацетате, органический раствор промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, Органический раствор высушивают сульфатом магния и упаривают под вакуумом с образованием смолистого остатка, который кристаллизуют из смеси эфира с петролейным эфиром (30-60 С). Получают 1- ацетил- 2 -(4- фенил- пипеазицл)- этил - индолин с т.пл. 107- 109 С. П р и м е р 2. Получение 1- ацетил- -5,6 диметокси-(2- 4- (о-метоксие-нил)- 1- пиперазинил 1 - эчил - индолина.,Раствор 200 мг 1- ацетил-(2- бромэтил)- 5,6- диметоксииндолина и 250 мл 1-( О - метоксифенил)- пиперазина. в 20 мл толуола нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 18 час, Реакционную смесь охлаждают и фильтруют, а фильтрат упаривают под вакуумом, Смолистый остатокраспределяют между эфиром и водой. Органический раствор отделяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и раствором хлористого натрия, Зфирный раствор высушивают сульфатом магния и упаривают под вакуумом, Смолистый остаток кристаллизуют из смеси эфира и петролейного эфира и получают 1- ацетил,6- диметокси- 2-14-( о -метоксифенил)- 1- пиперазинил 1- - этил) -индолин с т.пл, 149-150 С.о. П р и м е р 3, Получение 1- ацетил- 1 2 -4-( О - метоксифенил)-1- пи-перазинил) - этила -5- нптроиндолина,Раствор 1,3 г (0,0033 моля) 1- ацетил- нитроиндолил -3- этилового эфира Х-толуолсульфокислоты и 1,3 г (0,0068 моля) 1-( О -метоксифенил)- пиперазина в 25 мл толуола перемешивают гри кипячении с обратным холодильником в течение 72,час, а затем концентрируют перегонкой, Остаток разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют и экстрагируют 1 н, раствором соляной к слоты и кислый раствор подщелачивают 10 н, раствором гидроокиси натрия и экстрагнруют этилацетатом, Полученный экстракт высушивают над сульфатом магния, осветляют активирова углем и концентрируют до образования желтого масла, Хроматографией с применением колонны, заполненной смесью окиси магния и двуокиси кремния, пс.- у ют" й 1 - ц., - 3- ( 2- (4- (ц - -метоксифенил)-1- пиперазпнил 1 - этил) -о -5- питроипдолин с т,пл. 141-143 С,489321 Примерси- метилнии)- этип -1 долина,П р и м е р 12, Получение 1- ацетипг5- метокси- 1 2 -3-( 0 -метокси 40 феппп)-1- ппперазпнпп 1 - этип 1 -2- ме-.тил- нптрспндолипа,К 75 мл топуопа добавляют 2,0 г, -6-нптронндоппна. Реакцпонптую смесь перемешивают прн кипячении с обратным хоподипьником в течение ночи, а затем фппьтруют, фильтрат концентрируют и экстрагиру 50 ,ют этьпацетатом, Органический слой промывают водой, высушивают сульфатом магния,,осветпяют актпвнровзнным углем и концентрируют с попученпем остатка темно-янтар,ного цвета, Очистка с применением хроматографии на смесп окиси магния и двуокисикремния в качестве адсороента приводит кполученпю 1- ацетпп- метокси- 1 2-( 4-( О - метоксифенпп,- 1-,типеразинип- - этип - 2- метил- нитроиндоппна ст.пп. 146- 49 С,5П р и м.е р 4, Попучение 5-ацетип- -6,7-дигидро- 2-З-метип-(1, - -топип)-пиперазинилэтип ) -5 Н,3- -диоксопо(4,5-)-индопина.Анапогично примеру 3 из 850 мп бромистого 5-ацетип,7-дигидроН,3- г-диоксопо-(4,5-)- индопил- этипа и 1,23 г 2- метил-( и, - толип)-пипера- зина попучают 5-ацетип,7- дигидро- - 1 2-9-метил( м -топил -ииперееинип 1- - этип -5 Н,3-диоксопо- (4,5-)-индоп с т.пп, 156-157 С,П р и м е р 5, Попучение 5-метокси- -3- 2-4- ( О -метоксифенип)-1-пиперазинил 1 - этила -2-метип-( И -нитробензоил)-индопина,Аналогично примеру 3 проводят обработку 5-метокси-метип- ( 1 -нитробензоип)- индопип-этипового эфира метансупьфокиспоты и получают продукт в виде вязкого масла,6, Получение 5- меток 2-( 4-фенип-пиперази- ( И, -нитробензоип)й- инАналогично примеру 3 проводят обработку 3-(2-бромэтип)-5-метокси- метил- -1- ( и, -нитробензоип)-индопина 1-фенпппиперазином и получают метокси-метип- -3-1 2- (4- фепип- пиперазинип),-этип)м ,-1- ( и, - нитробензоип)- индопин,П р п м е р 7, Получение 5-ацетип- -6,7-дигидро 7- 1 2 - 14( О -метоксифенил)-пиперазипип 1 -этип -5 Н,3-диоксоло-( 45- ) )-индопа,Аналогично примеру 3 из 1,25 г бромистого 5-ацетил,7-дигидроН,3-диоксоло (4,5-)- индолил- этипа и 1, 51 г 1-( О -метоксифенип) -липе разина получают 5-ацетип,7- дигидро- 1 2- - 4-О -метоксифенип)-пиперазинил - - этип- 5 М,3-диоксопо-. (4,5-)- индоп с т.пп, 158-160 С,П р и м е р 8, Получение 1- ацетип- -5- хлор-2- 14- ( Я -топип)-3- ме;тип-пиперазинип 1 -этип-индопина,Айапогично примеру 3 проводят обработку 1,00 г (3,32 миппимопя) 1-ацетип--(2-бромэтил)- 5- хпориндопина, 1,26 г (6,6 д ммопей) 1-(М -топип)- 2-метиппиперазина и выделяют 1,31 г масла, которое кристаппизуют из смеси эфира и петропейнс- ого эфира (т.кип. 30-60 С). Попучают белые кристаллы с т,пл, 05-110 С, Перекрисгаппизация из смеси ацетона и гексана повышает т,пп, до 130-132 С,о П р и м е р 9, Получеиие - М - ( 1(20 ммопей) 1-фениппиперазина и попучаютбеловатые кристаллы с т.пл. 127-129 С,П р и м е р 11. Получение 1- ( М-хлорбензоипЬ 5- метокси-метип- 1 2-(4-фенип-пиперезинип)-этип 1 -инпопийа.Раствор 400 мг неочищенного 1- ( и251 -хлорбензоип)-3-( 2-хлор- этип)5- метокси-метилиндопина в 1 5 мп сухого бензопа обрабатывают 5 мп 1- фенипппперазинаи нагревают при температуре кипения в течение 16 час. Раствор упаривают и остаток30.,распредепяют между бензопом и растворомбикарбоната натрия, Органический слой промывают рассопом, высушивают и упаривают,Остаток кристалппзуют из смеси эфира с"эгд 1:,-индгцина,Раствор, 5 г О, С 03 7 моля) 1- бепзоп,- 3.-(. =. бвомзтпц)-з о - димегокси"2- д;этив.пдо.п 1 па и .",2 г (0011 дО;5.1,; Г 1 - метокснфепЛ)- и 1:перазцна в50 дц оензоца гэрене;:.НХва 1 О при кпп 5 це 1 п .обратныд хо:Одп;ьгком в течеИе 70ас, Образу ющпйс 5 Осадок Отдол 5 От ицьтХ )В днаЕМ фЦЦГ тРат ПРОМЬВаОВОДО ВЫг у"иВа 3 г ад су. Нгфа гсд 1 д.зх Ня и копн "тргуют до Образова:ця жегтого масла..1 аСЦО ПОДВХРГДЮгв ООТОЭ ИРОД:ЛТОРаИЕйс рд 1 егением в хачестве адсорбокта сме-.г 1 стхиси1 Рп в я и д в 7 окн кГ 1 Гдв 1 ч я пх:учаюг 1 - бен,с 1- 5., - дп,:етокси - 2- 1пцпораз:пп:" - эт.ц- нпдоцип в в;- Уде желтого сгекцовидпогматериала, Эцовецество 0 бр;Зует д 1 оног 1:драт д 1,хлор НД 11-.та после обработки раство Ом хлористоговодорода в Эфире. Эу сс,п ноцучгцот нзсмеси этапола с эш 1 Од в виде бегьх крстаццов с т,п;. 199-200 С (разложение),ПоцучеИе 1- бензо-2- мегиг 1- 3- ( 2- 1-;иНеоа:пппц ) Г р и д е р 1 5иц,6- димегоксн- ( Й -хцорфенил)- -этил -пндолина,Раствор 1,5 г (С)0037 моля) 1- бензоил-(2 -бромэтпц)- 5,6- диметокси- -2-,метилиндогпНа и 2,1 г (0,011 моля) 1-( Я - хлогфепиц)- гп 1 перазнна в 50 дц бензола перемешивают прп кипячении с обратпим ховоди;ыпкод в точенО 70 час, Образующийся Осадок отдоггяют сигп.тровакием и фицьтрат прсдп ва т водо 1, высушиП р и м е р 13. Поучене 1- бензоил-Ьб- диметокси- - метил 3-2-,4- фенд 1- 1- пипевазНил 1- зтицх - икДолинаРаствор 0,70 г (0,0017 молл) 1- бенГ,зоил -3- ,2 -брогЭтЛ)-56- диметокси- -2-метилиндолина и 1,1 г (00069 моля) К - фенилпиперазнна в 20 мл толуола перемешивают при кипячении в течение 65 гпс Эбоазующийся Осадок отделяют фильтрован 1 еии фильтрат концентрируют, Остаток распределяют между водой и зтилацетатом органический слой о;деляют, высушивают над сульфатом магния и концентрируют до образоваия желтого масла. Очисгка масла посредством хроматографии на адсорбенте из смеси окиси магния и двуокиси кремния поиводит к Образованию 1- бензоицР-диметокси- метил"3- 1 2-( 4- сЬепН 1-1 - -пиперазиниц)- зтиц-Индоцива з видежелтого стекцовид;ого датериаъа. вают над сульфатом магния и концентрируютдо образования желтого масла, Очисткамасла хроматографией с применением в качестве адсорбента смеси окиси магния идвуокиси кремния приводит к получению 1- -бензоиц-;5,6- диметокси- метил- -2 - 4 -(.( -хгОрфенил)- 1- пиперазингг- этиц- индолина в виде желтогостеклов 5 диого материала,1 п П р и м е р 16, Получение 1-ацети 71-5-бром- 2- Г 4- ( О -метоксифенил)- пиперазинил 1 - зтил -индолина,Лналогично примеру 1 проводят обработку 1-ацетил-бром- (2-бромэтил)-индо 15 пина- ( О -метоксифепил)- пиперазиномв кппящем толуо ге и получают 1-ацетил-бром- , 2-4- ( О -метоксифенил)- -1 -хиперазиниц 1- этил -индолин.Г 1 р и м е р 17, Получение 3- ( 2(4 фенилпигеразинил)-этиц -индолинаРаствор 4,4 г 1- ацетил- ( 2-(4 фениц"1 - пиперазннил)- этил 1 - индогина 1и 80 мл 6 н, растгора соляной кислоты нагревают при хипяенин с обрачным холодильником в течение 30 мин. Раствор концентрпруют под вакуу"ом до 10 мл, разбавляют водой и подщецачивают раствором хпдроокиси натрия, Шелочной раствор экстрагируЗг ют эфиром, Эфирньй экстракт продгываютнасыщенным раствором под вакуумом, Г 1 огуча;от 3,4 г 3-2-(4- фенил- ппгеразниЛ) = иг, индоина Г(щ агеаг п луоцепного соедпгенпя имеет т,пц, 139-141 С.П р и м е г, . Я, Полуене дифумарага 6,7-дпгидро - 12 - 4-( О -метокси,епц)- ппперазиниц 1 - этиц 1, -51- 1,3 д: сксоцо-,4,5- )- )-ппдола,Г;створ 500 мг 5-ацетиц,7- дигпдро 40 - , г Г, -( 2 - 4 -( О -метокспфешЛ)-, пипера;ц пп,) - эгнц-511-1,3- диоксоло- (4,.-)- =1;долг и 10 дц 6 н. расгвора соляной кис;Оги нагревают при кипячешп с Обрагным4хо 1:ОдплНи.о. в тече п.е 1 5 . 1 и РасгворзбрабагываОг ак ггвировакн 1,м уг.ее. фильгруюг и упаривагог нод вакуумом, СмоИсгыйсгусток Обрабагываюг несколько раз эганоцоми упаоиваюг, Полученный стекОвидн 1 п Остаток растворяют в эг шоле, обрабатнваюгак;нвировапным углем и раствоотель удаця от гОд вакуумом, Стеклов 1 дный остатокрастворяют в г.;оде, Водный раствоо подще,гачнваОт 10 н, раствором гпдроокпсп натрня и экстрагируют этицгнс."г гом, Этилауцетатный раствор уларваОг и щ вакуумоми по;учгнот 6,7- днгидро- ( 2- (4-(О -,9 .оП р и м е р 19, Получение 6 ю 7- ди- (перемешивают при кипячении с обратнымгидро -2 - 13- метил-(И слил холодильником в течение 15 мин, Кокщентл)- -пиперазинил- зтил) -5 Н,3- диоксоло рирование приводит к образованию ж лтого-(4,5-)-индола.масла, которое кристаллизуют из смеси меРаствор 5 Ю мг 5- ацетил,7- диид танола и этанола и получают дчхлоргидрат5-(4,5-)- индола и 10 мл 6 н, раствора зинил) этил -5- нитроиндолина с т,пл,243-246 С (разложение),соляной кислоты нагревают при кипячениис обратйым холодильником в течение 15 о П р и м е р 23, Получение 1- ацетилмин, Раствор обрабатывают. активирован- ( 2 - 4-( 0 -метоксифенил)-1- пипеным углем, фильтруют и упаривают под разинил ) -этил ) - 5- диметиламиноиндсвакуумом. Смолистый остаток обрабатыва- лина.ют несколько раз этанолом и упаривают.смесь из 0,39 г (0,0010 моля) 1 Стекловидный остаток растворяют в этано- ц -ацетил- ( 2 - ( 4- ( О -метоксифенил)ле, обрабатывают актлвированным углем и .-1-пиперазинил- этил -5- аминоиндсьрастворитель удаляют под вакуумом. Полу-,лина, 2,2 мл муравьиной кислоты и 0,23 млчают трихлоргидрат 6,7- дигидро-2- 37%-ного водного раствора формальдегида-( 3- метил- ( И, - топил)-.пиперазинил)- перемешивают при кипячении с обратным- этил -5 Н -1,3- диоксоло- (4,5-)- 20 холодильником в течение 5 час, Раствор-индола с т.пл. 219-224 С. разбавляют 1 н, раствором соляной кислотыи зкстрагируют смесью эфира с этилацетаП р и м е р 20, Получение 5-метоктом, Водный слой отделяют, подщелачиваютси-метил- 1 2- ( 4-фенил-пипервзи,с применением водного раствора гидроокисинил)-этил - индолина,Ю 25,натрия и экстрагируют этилацетатом, ЭксэАналогично примеру 17 из 1,86 г,ракт высушивают над безводным сульфатом(4,7 ммоля) 1-ацетил- метокси- ме,магния и концентрируют, Получают 1- ацетил- ( 2- (4-фенил-пиперазинил)-тил-2- 4-( о -метоксифенил)-1- пи-этил-индолина и ЙО мл 6 н, раствора перазинцл 1 - этил 1 -5- диметиламиносоляной кислоты получают 5- метокси ЗО -индолин и виде желтого смолистого мате-метил-2-(4- феннл- пиперазинил)- риала,-этйгу - индолин в виде белых кристалловос т,пл, 64-67 С П р и м е р 24, Получение 5,6-диме;токси- 1 2- 4- ( И -метоксифенил)-3 П р и м е р 23, Получение 5,6 ди -метил-пиперазинил -этил ) - индолина,метокси-2-(4- фенил- пиперази уАналогично примеру 19 раствор 1-аценил)- этил 1 - индолина,Раствор 0 32 г (О 00066 моля) 1-5 а диметокси 3 1 24 ( И-бензоил 5,6-диметокси- метил (4-ф 1 1-этил-пндолина в .6 н. растворе соляной2-( 4- фенил- пиперазинил)- этил- ,кислоты нагревают при температуре кипенияиндолина в 10 мл 6 н, раствора солянойв течение 15 мин, После удаления раствокислоты перемешивают при кипячении с об,рителя получают хлоргидрат 5,6 -диметоксиратным холодильником в течение ЗО мин,.т ил-пнперазпнил 3 -этнл 1 -индолин,льдом водный раствор бикарбоната натрия,Смесь подшелачпвают 10 н, раствором гид- б П р и м е р 25. Получение 5-метокроокиси натрия и экстрагируют дихлормета- си-метил- ( 2- (4-фечил-пиперазином. Экстракт высушивают сульфатом магния. нил)-этил) -ипдолина.и концентрируют до образования желтого 1 Айалогпчно примеру.17 1 расчтвор 1- (Вмасла. После кристаллизации из эфира полу-хлор-бензоил) 5 "метокси-метид-2чают 5,6 пиметокоа- метил- Э- ( 2- Н.(4 енип-пиперачинил)-итил 1 -инлопнна-(4-фенил -1- пиперазинил) - этила - ин- в 6 н ра:творе соляной кислоты нагревают .одолин с т,пла 112-113 С, .при температуре кипения в течение 15 мин.П р и м е р 22. Получение дихлоргид- Получают продукт в виде беол чают поо .кт в виде белых кристалловората 3-2- 4- ( О -метоксифенил)-1- бб с т.пл. 64-67 С,указанные значения,хлора, брома, низамидвмесуппа; где М, - вйордод, хлор, бром, низшая айкокси-, нитро-,амико-, ацетамидо- или диметиламинбгруппа;вие, .атом водородар низшая алкокси илинйтрогруйпа или Я и Й, вместе образуют метилендиоксигруппу,В- етом водорода или метил. 3.К - атом водорода или метил;4Я - атом водорода, хлора, метоксигруп 15 па, метил или трифторметил,или их солей, о т л и ч а ю ш и й с я теМ, что соединение обшей формулыа, метансульфонинилоксигруппа; ли бензоил,твию с соединениатом и- или Ю - то - низший алкодвергают взаи бщей формулы луолсульфоаноил имодейсй де ий казанные значени 4с последую идированием и соединения и у при необходимости гал трованием полученног ннем ацильной группы м утем гидролиза Архиповаемьянова Корректор Н. Бабурка Составитель Т,РеаввторН. Джврвтетти Теиреа А. ДЗевав 1103 ТиражЦНИИПИ Государственного компо делам изобре 529 Подписноеитета Совета Министров СССР тений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская набд.4/5илиал ППП Патент, Ужгород, ул, Гагарина, 101