Способ получения производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты

Номер патента: 1584749

Авторы: Одиль, Франсуа, Франсуаз

ZIP архив

Текст

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСНИ/ А 61 К 31/4 51)5 С 07 П 215 РЕТЕНИЯ САНИ АТ.ЕНТУ льзовано в мед что может быть ис цине. Цель - созд активных веществ у Синтез ведут посл боткой соединения ие но азанн х болеего класса.ьной обраов обще(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН 4-ОКСИХИНОЛИНКАРБОН (57) Изобретение ка лических веществ, в водных 4-оксихиноли лоты общей ф-лыОН Я ПРОИЗВОДНЫХВОЙ КИСЛОТЫается гетероцикчастности произкарбоновой кисС(0)-гаГСН(ОВ) згде Х - 8-СРз или тиазолил, К и К разные - Н, С -С 4 при К- С-С 4-ал (К+Кз) - остаток алкил, обладающих противовоспалител оген, К,наковые или-С (О) -Ки арил или одилкил ил нида, К 4, - С- толяющей и о нои активность и противовоспалипри хронических-окси- ладаювоспаления УДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМГКНТ СССР(72) Франсуа Клеменс, Одиль Ле Мартри Франсуаз Дельвалле (ГК)(56) Эльдерфилд Р. Гетероциклическиесоединения, Т.11. М.: И.Л. 1954,с.41,зобретение относится к способу учения новых производныхолинкарбоновой кислоты,4-СН(Х,)-СН(ОВ,)-Нгде Х и К- см. выше, Х - галоген,К - С -С 4-алкил, соединением ф-лыСН-С(О)-ИНК, где Кс - . см. выше,щелочным агентом (для циклизации),трет-бутилатом калия (повторная циклизация) в среде органического растгВорителя, кислотой для получения сое- Ядинения с К-Н и К з - С-С 4-алкил,и его выделением или превращением Кв водород, который может быть превра- (щен в простой или сложный эфир однойили двух гидроксильных групп, или об- йработкой ацетоном в присутствии кислого агента получают соответствующийацетонид, или обработкой кислотойК-С(О)1-ОН с выделением целевого продукта. Новые соединения активны при фартритах в большей степени, чем известный индометацин, и являются малотоксичными веществами. Так, эти ве- рщества в 40 раз лучше переносимы,чем индаметацин, и в 20 раз лучше,чем пироксикам.Цель изобретения - синтез новых соединений ряда 4-оксихинолинкарбоновых кислот, по своим противовоспалительным свойствам превосходящих применяемый препарат индометацин.П р и м е р 1. 4-Гидрокси-(1-гидрокси-метоксиэтил)-И-(2-тиазолил)- -8"(трифторметил)-3-хинолинкарбоксамид.Стадия А; 2- ь(2-хлор-метокси- "оксопропил)амино--оксо-И-(2-тиазолил)-3-трифторметилбензолпропанамид е15При ОфС вводят 350 см н-бутилли тия в растворе в гексане в суспензию34 г 2-ацетиламинотиазола в 1100 см тетрагидрофурана. Охлаждают до -70- 75 С и прибавляют раствор 36,78 г 2-(1-хлор-метоксиэтил)-8-трифтор 20 метилН,1-бензоксазин-она - продукта, полученного исходя из 2-хлор- -3-метоксипропановой кислоты и 2-амино"трифторметилбензойной кислоты в 250 см тетрагидрофурана.25Полученный раствор выпивают в водный раствор соляной кислоты, экстра-гируют эфиром, промывают 1 н.солянойкислотой, водой, сушат, концентрируют под уменьшенным давлением.ЗОПолученный остаток превращают в тесто в эфире, отсасывают, промывают эфиром, сушат под уменьшенным давлением и получают 33,35 г целевого продукта, плавящегося при 190 С. , 35Найдено, %: С 45,6; Н 3,4; В 9,0; Р 12,4; С 1 7,8; Я ,8.С 7 Н,ИэОФРэЯС 1 (449,845)Вычислено, %: С 45,39, Н, 3,36, М 9,34, Р 12,67; С 1 7,88, Я 7,13,Стадия Б; 2-(1-хлор-метоксиэтнл)-4-гидрокси-Б-(2-тиазолил)-8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид.В течение 30 мин нагревают с рефлюксом 33,35 г продукта стадии А и45 О г диметиламинопиридина в 300" см3 тетрагидрофурана.Охлаждают до комнатной температу 5 Оры, выпивают в смесь воды и 2 н, раствора соляной кислоты, экстрагируютэтиловым эфиром уксусной кислоты,промывают, сушат и концентрируют подуменьшенным давлением. Остаток сгу55щают в эфире, отсасывают, промывают,сушат при 600 С под уменьшенным давлением и получают 28,2 г целевого продукта, плавящегося при 186 С,ю Стадия В: .1,3-дигидро-З-(метоксиметил)-1- (2-тиазолил)имино-трифторметилфуро-(3,4 б)-хинолин-ол,В течение 30 мин нагревают с рефлюксом 23,9 г продукта стадии Б и 7,7 г третбутилата калия в 550 см диоксана. Диоксан удаляют под уменьшенным давлением, остаток забирают в смесь воды и 2 н. раствора соляной кислоты, нерастворимое вещество экстрагируют смесью этилового эфира уксусной кислоты и тетрагидрофурана (80 - 20), Органический слой.промывают водой и соединяют водные слои.Водный слой нейтрализируют прибавкой водного раствора (насыщенного) бикарбоната натрия, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой, сушат и концентрируют под уменьшенным давлением. Получают 22 г целевого продуктаСтадия Г: 4-гидрокси-(1-гидрокси-метоксиэтил)-И-(2-тиазолил)- -8-(трифторметил)-3-хинолин карбоксамидПри комнатной температуре перемешивают 16 ч раствор, содержащий 22 г продукта стадии В, 70 см воды, 130 см концентрированной соляной кислоты.Полученный осадок отсасывают, промывают его водой, забирают его в 200 см воды, экстрагируют смесью3этиловый эфир уксусной кислоты и тетрагидрофуран (50 - 50), органический слой промывают водой, сушат, концентрируют под уменьшенным давлением и получают 15 г продукта, который очищают хроматографическим способом на двуокиси кремния под давлением (элюант : этиловый эфир уксусной кислоты), Получают 12,5 г продукта, который сушат в эфире, отсасывают, промывают эфиром, сушат под уменьшенным давлением при 100 С.Получают 11,83 г целевого продукта, плавящегося при 216 - 218 С.Найдено, %: С 49,5; Н 3,4; М 10,2; Р 13,9; Я 7,7.С р Н и ОаИР Я (413,384)Вычислено, %: С 49,39; Н 3,41;И 10, 16; Р 13,76; Я 7,76.П р и м е р 22-(1,2-Дигидроксиэтил)-4-гидрокси-И"(2-тиазолил)-8- -трифторметил-З-хинолинкарбоксамид.В инертной атмосфере медленно вводят 6,7 см иодида триметилсилана в смесь, содержащую 6,5 г продукта при5 15мера 1 и 120 смэ ацетонитрила, перемешивают 16 ч при комнатной температуре, выливают на 400 смэ воды, содержащей 50 см бисульфата натрия,Перемешивают 45 мин при комнатнойтемпературе полученную суспензию,прибавляют 100 смЭ этилового эфира,перемешивают 30 мин, отсасывают, промывают водой и сушат под уменьшеннымдавлением при 75 С в течение 16 ч.Получают 5,9 г продукта, которые растворяют в 75 см диметилформамида,отфильтровывают, к фильтрату прибавляют эфир, ледянят, отсасывают полученные кристаллы, промывают эфиром,сушат при 120 С под уменьшенным давлением и получают 4,86 г целевогопродукта, плавящегося при 255 С.Найдено, Е: С 48,0, Н 3,0, Н 10,4;Р 14,1; Б 8,0.СК,ю БРз 04 Б (339,356)Вычислено, l". С 48,12; Н.З,ОЗ; И10,52; Р 14,27, Б 8,03.П р и м е р 3. 2-(1,2-Дигидроксипропил)-4-гидрокси-И-(2-тиазолил)-8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид.Стадия А; Р-оксо(1-оксо-бутенил)-амино 1-Х-(2-тиазолил)-3-трифторметил бензол пропанамид.Действуют, как указано в СтадииА примера 1, но исходя из 19,44 г2-ацетиламинотиазола и 17,3 г 2-(1-пропенил)-8-трифторметилН-З, 1-бензоксазин-она, Получают 19,03;г целевого продукта, плавящегося при,206 - 208 цС.Стадия Б: 4-гидрокси-(1-пропенил-И-(2-тиазолил)-8-трифторметил-хинолин карбоксамид.17,5 г продукта стадии А в растворе в 175 см диметилацетамида прибавляют к смеси, содержащей 2,11 ггидрида натрия в 503-ной дисперсиив масле и 100 см диметилацетамида,Нагревают до 120 С и выдерживают приэтой температуре 30 мин,Охлаждают раствор, затем выливаютего на смесь воды и 2 н. соляной кислоты. Отсасывают полученный осадок,промывают его водой, сушат его при80 С под уменьшенным давлением и получают 16,7 г целевого продукта, плавящегося при 265 Ч:.Стадия В: 1-(1,2-дигидроксипропил)-4-гидрокси-И-(2-тиазоли)-. 8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид.В инертной атмосфере при 0 С перемешивают 1 ч смесь, содержащую 12,2 г 847496продукта стадии Б в 300 см хлористого метилена, 9,16 г хлористого метилбензиламмония и 6,32 г перманганатакалия.Прибавляют 150 см ледяной воды,а затем 150 см э раствора бисульфиданатрия, отсасывают полученное нерастворимое вещество, промывают его водой, частично растворяют его в тетрагидрофуране.Сушат органический раствор, концентрируют его под уменьшенным давлением и получают 5,8 г сырого продукта, который растворяют в теплом диметилформамиде. Полученный растворфильтруют, концентрируют его до40 см 3, прибавляют 60 смэ этилового эфира, ледянят, отсасывают крис 20 таллы, промывают их эфиром, сушат ихпри 100 С под уменьшенным давлением.Полученный продукт растворяется втетрагидрофуране.Фильтруют, концентрируют под25. уменьшенным давлением, сгущают остаток в этиловом эфире уксусной кислоты, отсасывают, промывают, сушат при100 фС под уменьшенным давлением и получают 3,04 г целевого продукта, пла. 30,вящегося при 275 фС.Найдено, 7: С 49,3; Н 3,3 ф Х 10, 1,Р 14,1; Б 7,8.С(уН 1 МзОРзБ (413,384)Вычислено, 7: С 49,39; Н 3,41;И, 10,16, Р 13,79, Б 7,76.П р и м е р 4, 2-1,2-Бис-(1-оксопропокси)этил 3-4-гидрокси-Ю-(2-тиа.золил)-8-трифторметил-хинолинкарбоксамид,При 20 С смешивают 2,15 г полученного в примере 2 продукта, 70 см фхлористого метилена и 0,96 см пропионовой кислоты. По истечении 5 мин,прибавляют 2,9 г дициклогексилкарбодиимида, а затем 2,4 г диметиламинопиридина и выдерживают при перемешивании 1 ч 30 мин. Фильтруют, промы.вают фильтрат насыщенным водным раствором карбоната натрия, водным раствором соляной кислоты, а затем водой.Сушат, упаривают досуха и остатокперекристаллизуют в ацетонитриле. Получают 1,34 г целевого продукта.Т,пл. = 206 фС,Найдено, Е: С 51,7; Н 3,9; Я 8, 1,Б 6,2; Р 11,1.СнаоРзвзоь Б (511,479)Вычислено, 7: С.51,66; Н 3,94,И 8,22; Я 6,27; Р .11,14.,в 15.смэ тетрагидрофурана. Прибавля,ют 0,3 смэ 5,7 н. раствора солянойкислоты в этаноле. Образованные кристаллы отсасывают и растворяют в смеси этилового эфира - воды, Экстрагируют этиловым эфиром уксусной кисло 35ты, сушат и концентрируют досуха. Остаток растворяют в тетрагидрофуране,прибавляют этиловый эфир, охлаждаютдо 0 С в течение 2 ч, отсасываюткристаллы и сушат их. Получают 0,33 г 40целевого продукта. Т.пл. 240 С.Найдено, I: С 59,2; Н 3,2; Х 6,9;Г 9,6, Б 5,.4.С ъ Н гьРэйзОьБ (607,568)Вычислено, 7.: С 59,31; Н 3,32,Я 6,91; Р 9,38; Б 5,28.П р и м е р 7. 2- 1,2-(Лиацетилокси)этил,1-4-гидрокси-И-(2-тиазолил)-8-трифторметил-З-хинолинкарбоксамид,50Действуют согласно способу, который описан в примере 4, исходя из2 г полученного в примере 2 продукта,0,7 см уксусной кислоты, 2,7 г дициклогексилкарбодиимида и 0,3 г диметиламинопирндина. Получают 0,9 г55сырого продукта, содержащего малоеколичество дициклогексилмочевины, которую удаляют промыванием тетрагидрофураном, перекристаллизацией в диметилформамиде, а затем образованиемхлоргидрата в тетрагидрофуране, ккоторому прибавляют этанолового раствора соляной кислоты, После перекристаллизации в уксусной кислоте получают 0,38 г целевого продукта, Т,пл.270 С.Найдено, 7: С 49,4; Н 3,2; М 8,4,Р 11,9;Б 68,С уН ь ГзИз 06 Б (483, 432)Вычислено, Ж: С 49,69, Н 3,34, И8,69; Р 11,79; Б 6,63.П р и м е р 8, 2-(2,2-Диметил,3-диоксолан-ил)-4-гидрокси-И-(2-тиазолил)-8-трифторметил-хинолинкарбоксамид.3 г полученного в примере 2 продукта вводят в суспензию в 80 смацетона. Нагревают с рефлюксом, азатем прибавляют 0,3 г паратолуол-.сульфоновой кислоты и выдерживаютрефлюкс в течение 5 ч. Охлаждают до20 С, отсасывают и сушат кристаллыпод уменьшенным давлением, Растворяют в 100 см тетрагидрофурана, нагревая до 40 С, фильтруют, концентрируют до половины объема, охлаждаютдо 20 С и прибавляют этиловый. эфир.Отсасывают кристаллы, промывают ихэтиловым эфиром и сушат. Получают1,2 г целевого продукта. Т.пл. 250 С,Найдено, 7.: С 51,8; Н 3,5; И 9,4;Г 12,8, Б 7,1.Ся НьГзИзОя.Б (439,417)Вычислено, Х: С 51,94, Н 3,67; М9,56; Р 12,97; Б 7,30.П р и м е р 9, 4-Гидрокси-(1 --гидрокси-метоксиэтил)-Н-(2-тиазолил)-7-хлор-З-хинолинкарбоксамид,Стадия А:2- (2-хлор-метокси-оксопропил)-амино 1- -оксо-Н-(2-тиазолил)-4-хлорбензолпропанамид.Действуют как и в стадии А примера 1, исходя из 2-(1-хлор-метоксиэтил)-7-хлорН,1-бензоксазин-она. Т.пл. 82 С. Получают целевойпродукт, плавящийся при 180"С с выходом 76 Х.Стадия Б: 2-(1-хлор-метоксиэтил)-4-гидрокси-И-(2-гиазолил)-7-хлор-З-хинолинкарбоксамид.Действуют как и в стадии Б примера 1. Продукт употребляется для сладующей стадии без его выделения.Стадия В: 1,3-дигидро-З-(метоксиметил)-1- 1(2-тиазолил)-имино 1-6-хлорФуро,4-б 1-хинолин-ол.9 15 ДДействуют аналогично способу, описанному в стадии Б примера 1 безпромежуточного выделения хинолинастадии Б, Реакцию ведут с рефлюксомс тетрагидрофураном в течение 24 ч.Получают целевой продукт с выходомв 65 Х, Т.пл. : 270 С,Стадия Г: 4-гидрокси-(1-гидрокси-метоксиэтил)-М-(2-тиазолил)-7-хлор-З-хинолинкарбоксамид.Действуют аналогично способу, описанному в стадии Г примера 1, выдерживая при перемешивании в 6 н. соляной кислоте Зб ч. Получают целевойпродукт. Т.пл.270 С.Предложенный продукт по крайнеймере в 40 раз лучше переносим, чеминдометацин, и в 20 раз лучше, чемпироксикам.. Фармакологическое изучение.Противовоспалительная активность:наведенный хроьический артрит (профилактическое лечение)Инъекция адъюванта типа Ггецпд,вызывающего артрит, в заднюю лапу вызывает у крысы быстрое появление первичного воспалительного заболеванияв этой лапе, затем после временискрытого периода 13 - 15 дн возникает вторичный артрит, приобретенныйдругой задней лапой. Тест осуществляют на самцах крыс в возрасте 42 -50 дн, которые получают .внутриподошвенную инъекцию 0,1 мл адъюванта тица Ргецпй (суспензия в вазелиновоммасле 6 мг на мл умерщвленных МусоЪасегшш Ьцйугхсцш).Животные получают изучаемый продукт перорально, начиная со дня 0(день инъекции адъюванта) вплоть додня накануне умерщвления животныхдля.опытов, осуществляемых в день 17.Артритные контрольные животные, нормальные (здоровые) контрольные животные получают только эксципиент. Кри 474910териями оценки активности изучаемыхвеществ являются увеличения объемазадних, в которые произведена инъекция (первичное и вторичное воспаление) и в которые не произведена инЪекция (вторичное воспаление) лап поотношению к среднему объему соответствующих лап контрольных животных.Определяют ДА 0, т.е. дозу которая снижает на 507. увеличение объемазадних лап обработанных животных посравнению с контрольными животными.Найденные величины ДА составля 15 ют около 2, 0,7, 3, 1 и 5 мг/кг соот"ветственно для продуктов примеров1 - 5.Найденные значения ДА б соответственно для индометацина и пироксикама20 составляют 0,6 и 0,8 мг/кг,Желудочный ульцерогенный эффект.Эффект исследуют на самках крысвесом 120. - 150 г при водной диетеначиная с 24 ч с момента обработкии распределяя их по блокам.Продукты вводят перорально. Спустя 7 ч животных умерщевляют, и их желудки, вскрытые по большой кривизне,промывают изотоническим раствором30 хлорида натрия и расширяют путем обтирания ватным тампоном, пропитаннымтем же самым раствором.Значительность язвенных пораженийпо числу,и высоте оценивают согласношкале 0-3 двумя постоянными наблюдателями обработок: оценка 1 указываетна наличие подлинной язвы или нескольких точкообразных изъязвленнй,Для того, чтобы также учитывать40 процент крыс, имеющих язвы (степеньизъявления выше 0,5: оценка, которой приписывается гиперемии или пете-.хии, часто встречающимся у контроль-,ных животных, взятых натощак, индекс45 изъязвления рассчитывается для каждой группы согласно формуле55 степень изъязвления Х число крыс имеющих язвучисло крысДоза, соответствующая индексу изъ ф о Р м у л а и з о б р е т е н и я язвления 100 или ДИ 100 определяется Способ получения производных 4-окграфически (индекс изъязвления макси- сихинолинкарбоновой кислоты общей мально составляет 300) формулыПродукт примера 2 ДИ 100 мг/кг0 иоген г соединемодеист ют рмуль Н - СО 11 НК де К .тмеет й полученное казанные значения,оединение общей формулы Со -(:0ВИ-С-СНХ 110 Хгде Х, КХ 1 КЭ К 4 про анные имеют ука значения, в присутс соединеводородсутстви подвергают циклизации щелочного агента с об динения общей формулы вии сое- ао овани ния соо с обраб для пол де Х,ния, Кэоставцтель Г Жукова ехред Л. Олийнык Кор тор М. Максимипинец едактор В.Данко Заказ 2266РИИПИ Госуд ираж 323 Подписноеобретениям и открытиям прРаушская наб., д. 4/5 КНТ СССР ственного комитета по н 113 О 3 5 Москва, ЖПроизводственно-издательский комбинат Патент", г,ужгор ул. Гагарина, 1 О 11 158474- трифторметил в положении 8или галоген в положении- тиазолил,и К - одинаковые или различ 5ные и означают водород,Сс-С 4-алкил или С - Ря0где К - С-С 4-алкил илиарил, или К и К образуютостаток ацетонида,водород или С 4-С 4-алкилч а ю щ и й с я тем, чтоние общей формулы 912где Х, К Х К 4 Кз имеют указанныезначения, которые циклизуют в присутствии трет-бутилата калия в среде органического растворителя с получением соединения общей формулыгде ХК 4 К К 4 имеют указаннзначения,которые обрабатывают лиоо кислотои для получения соединения формулы (1), где Х, Ки К 4 имеют указанные значения; К- водород; В. - С-С 4-алкин с выделением целевого продукта или с превращением соединения формулы (Е), где К , - С-С 4 -алкил в соединение формулы (1), где. К э - водород, с выделением целевого продукта или с превращением соединения формулы (1), где К , - С -С 4-алкил в соединение формулы (1), где К - .водород, с выделением целевого продукта или с превращением в простой или сложный эфир одной или двух гидроксильных групп для получения соединений формулы (1), где К и/или К з - одинаковые или разные и означают С-С 4-алкил арил или группу - С - К с выделением целево кта илй при необходимости, ие формулы (1), где К и К- обрабатывают ацетоном в прикислого агента для получеветствующего ацетонида, или ткои кислотои формулы К СООН чения соединений формулы (1),К 4 имеют указанные значе- С -С 4-алкил К --- С - . К выделением целевого продукта.

Смотреть

Заявка

4027833, 23.07.1986

Руссель-Юклаф

ФРАНСУА КЛЕМЕНС, ОДИЛЬ ЛЕ МАРТРЕ, ФРАНСУАЗ ДЕЛЬВАЛЛЕ

МПК / Метки

МПК: A61K 31/4709, A61P 19/02, C07D 215/26

Метки: 4-оксихинолинкарбоновой, кислоты, производных

Опубликовано: 07.08.1990

Код ссылки

<a href="https://patents.su/6-1584749-sposob-polucheniya-proizvodnykh-4-oksikhinolinkarbonovojj-kisloty.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения производных 4-оксихинолинкарбоновой кислоты</a>

Похожие патенты