Способ получения производных 4, 5-дигидрооксазолов

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИРЕСПУБЛИК Ет НИЕ О И ПАТЕНТУ ен и перекиси те. Окисут 3-хлорреде хло э.п,Ф-лы водорода в укс снои кис тельно в слотоР в -10 С ление предпочтинадбензойноР кироФорма при -253 табл. пол гид 3 - СНФО ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИПРИ ГКНТ СССР(21) 4203301 /23-04 (22) 09. 09.87 (31) А 2437/86 (32) 10.09.86 (33) АТ (46) 23.06.90. Бюл. В 23 (71) Хеми Линц АГ (АТ) (72) Дитер Биндер, Франц Ров ски и Хуберт Петер фербер (АТ) (53) 547.787(088.8)(56) Европейский патент Р 201094 А, кл. С 07 0 495/04, опублик. 1986. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4,5-ДИГИДРООКСАЗОЛОВ (57) Изобретение относится к гетеро- циклическим соединениям и, в частности, к получению производных 4,5-дигидрооксазолов Формулып 2-- сн-ф зобретение относится к производоксазолов, в частности к способуучения новых производных 4,5-диооксазолов обптей Формулы О 157417 5 С 07 0 413/14., 235/ 263/10, 213/32 где А - СН=СН-; В.и. В - метил, Впнизший алкокси, которые могут наРтиприменение в медицине. Цель изобретения - выявление соединений, болееактивно влияющих на секрецию желудочного сока. Получение ведут реакцией замещенного оксаэолил,3-,дигидробензимидазол-тиона с замешеннымпиримидином гидрохлорида в присутствии по меньшей мере двух эквивалентов сильного основания в среде низшего спирта с последующим окислениемполученного соединения эквивалентным ичеством надкислоты где А - СН=СНВч,К- метил;В.- низшиР алкокси,соединения общеР Формулы (1) вызывают блокаду (Н + К )-аденозинтри+ +ФосФорной кислоты и поэтому могут быть использованы, например, для л чения или проФилактики язвы желудк и язвы двенадцатиперстноР кишки и других заболеваний в медицине, выз ванных повьппенной секрецией кислот желудочного сока.(ацетон) . СНЯМдО5Исходное вещество получают следующим образом.Амид 4-хлор в -(2-оксиэтил)-3-нитробензойной кислоты.64,4 г (0,39 моль) 4-хлор-нит робензойной кислоты замешивают в 400 млхлористого тионила и нагревают 3 чпри Флегме. Зат м выпаривают и остаток растворяют в 300 мл абсолютногохлористого метилена. Этот раствор при(0,670 моль) этаноламина в 400 млабсолютного хлористого метилена. в течение 2 ч . Еще 30 мин перемешивают,осадок отсасывают, дважды промывают 2 О 100 мл 0,25 н.НС 1 и один раз 100 млводы и сушат при 50 С/20 мбар. Выход83,1 г светло-желтого сырого продукта, содержит 1 моль кристаллизационной воды (99/ от теории), т.пл, 130- 25 133 С (диоксан) .Амид 4-хлор-И-(2-хлорэтил)-3-нитробензойной кислоты.101,0 г (0,385 моль) амида 4-хлор-Б-(2-оксиэтил)-3 - нитробензойной кис лоты с НО замешивают частями в 450 млхлористого тионила. Еще.30 мин перемешивают при комнатной температуре изатем выпаривают в вакууме.Выход 99,1 г желтоватых кристаллов(983 от теории), т.пл. 94-96 С (диоксан). П р и м е р 1 . 5-(4,5-Дигидро- -оксазолил/,;2- (3,5-диметил-метокси-пиридил)-метилтиоН-бензимидазол (Формула (1), где А - СН=СН, Ки К - СН К - ОСБ, К - Н, и= 0).6,00 г (27,4 ммоль) 5-(4,5-дигидро-оксазолил) -3,3-дигидробензимидазол-тиона (А - СН=СН) и 6,08 г40 (27,4 ммоль) 2-хлорметил-метокси- -3,5-диметилпиридингидрохлорида суспендируют в 1 20 мл метанола и в течение 12 мин закапывают 27,8 мл (55,6 ммоль) 2 н.водного раствора ИаОН. При этом температура повышает ся до 30 СПеремешивают еще 3 ч при комнатной температуре, выпаривают досуха и остаток поглощают в 140 мл воды, Добавкой ледяной уксусной кислоты подкисляют до рН 45 и трижды экстрагируют 200 мл хлороформа. Соединенные органические Фазы сушат над сульФатом натрия активным углем, Фильтруют и выпаривают. Остаток на 55 страивают с ацетонитрилом, отсасывают кристаллы и сушат при 50 С/ /20 мбар. Для дальнейшей очистки перекристаллизовывают из ацетона. Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений, обладающих более высокой активностью, влияющей на секрецию желудочного сока.Соединения могут быть использованы в см си с пригодным для кишечного или парентеральног о назначения, Фармацевтическим, органическим или неорганическим веществом-носителем, например вода, желатина, гуммиара 1 ик, молочный сахар, крахмал, стеарат магния, тальк растительные Масла, полиалкиленгликоли, вазелин и т.п . Фармацевтические препараты Могут существовать в твердой Форме, например как таблетки, драже, свечи, капсулы, или в жидкой форме, наприМер как растворы, суспензии или эмульсии, В случае необходимости их стерилизуют и/или содержат вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы или эмульгирующие средства, соли для изменения осмотического давления или буферные растворы, Они могут быть назначены также в комбинации .с другими терапевтически ценными веществами. 2-(4-Хлор-нитрофенил)-4,5-дигидрооксазол.99,0 г (0,376 моль) амида 4-хлор-Н-(2-хлорэтил)-3-нитробензойной кислоты нагревают в 800 мл этанола приперемешивании до 70 С и добавляюто217 мл (0,434 моль) 2 н.водного раствора ИаОН. Перемешивают еще 30 минопри 70 С. После этого выпаривают иостаток поглощают в воде. Отсасываютопромывают водой и сушат при 50 С/40 5 15741шивают сухой, измельченный в тонкийпорошок остаток в 20 мл 85 .-ной о-фос.Форной кислоты при 80 С. Перемешиовают 30 мин при 80 С. Затем охлажда-:,ют, разбавляют до 1 25 мл ледяной во 5дой, покрывают 15 мл этилацетата,при помощи аммиака доводят при охлаждении льдом до рН 8. 1 О мин интенсивно перемешивают и отсасываютосажденный осадок. Промывают водойи небольшим количеством этилацетатаи сушат при 50 С/20 мбар.Выход 5,7 г желтых кристаллов(метанол).5-(4,5-Дигидро-оксазолил)-бензимидазол-тион.1 0,0 г (48,3 ммоль) 2-(4-амино-нитрофенил)-4,5-дигидрооксазола 20растворяют в 80 мл диоксана и 400 млметанола и в аппаратуре среднего давления для гидрирования гидрируют припомощи И. -никеля Ренея до вычисленйного поглощения водорода при комнатной температуре. Катализатор отсасывают через Фильтрующее вспомогательное средство и фильтрат выпариваютдосуха. Остаток растворяют в 500 млэтанола, добавляют 9,4 г (72,2 ммоль) 30натрийметилксантогената и нагревают3 ч при флегме, После этого выпаривают в вакууме, остаток поглощают в200 мл воды и растворяют добавкой13 мл 2 н. НаОН. Смешивают с 2 ложками активного угля, перемешивают короткое время и отсасывают. черезфильтрующее вспомогательное средство,Фильтрат подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 4,5, осажденныйосадок отсасывают и трижды промываютводой. Сушат при 60 С/20 мбар.Выход 7,4 г буроватых кристаллов(частичное разложение от 200 С) . 45П р и м е р 2. 5-(4,5-Дигидро-оксазолил)2- (3,5-диметил-метокси-пиридил)-метилсульфинил 3-1 Н-бензимидазол (Формула (1), где А -СН=СН, К и К - СН, .К - ОСН, В - 50Н, и - 1) (соединение А),В раствор 6,5 г (17,6 ммоль) 5-(4,5-дигидро-оксазолил) -2- (3,5-диметил-метокси-пиридил)-метилтио 1-1 Н-бензимидазола в 200 мл хлоро.Форма закапывают при перемешиваниипри -12-10 С расттвор 3,65 г(18,0 ммоль) 85%-ной 3-хлорнадбензойной кислоты в 65 мл хлороФорма в 77 6течение 30 мин. Перемешивают еще 1 чопри -10 С и затем экстрагируют дважды всего 40 мл раствора бикарбоната натрия. Водные Фазы промывают один раз 50 мл хлороФорма и соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия при добавке активного угля, Фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из этанола и перекристаллизовывают из этанола при добавке активного угля.Выход 3,05 г желтоватых кристаллов (45,0 от теории), т.пл. 112 о114 С с разложением (этанол) .Биологическую активность определяют следующим образом.Влияние дозы на секрецию желудочного сока у крыс с наложенной лигатурой на привратник желудка (Ру 1 огцз 11 ЕаСиг).Вещество суспендируют в увеличивающихся дозах в 0,5 -ном водном раст. воре твина 80 и перорально вводят крысам за час до наложения лигатуры на привратник желудка. В качестве контроля служит 0,5 -ный водный раствор твина 80. Через 4 ч после наложения лигатуры определяют концентрацию и объем кислоты желудочного сока, а по ним вычисляют общее количество. кислоты и ЕЭ зо (ЕЭ р - концентрация, вызывающая 50 -ное торможение секреции желудочного сока) .Длительность торможения секреции желудочного сока у крыс с наложенной лигатурой на привратник желудка.Сравнение проводят с 5-ацетнл-1(4. - -метокси-.3,5-диметил-пиридил)-метилсульфинил 1-ЗН-тиено-(2,3,-ц)-имида. зол (соединение В). ЕРр для соединения А 340 мг/кг,а для соединения В 556 мг/кг, вводят крысам перорально за 14 ч до наложения лигатуры на привратник желудка. Через 4 ч после наложения лигатуры на привратник определяют концентрацию и объем кислоты желудочного сока и по ним вычисляют общее количество кислоты и торможение секреции желудочного сока.ЭфФект защиты клеток.С целью определения эФФекта клеток исследуемыми соединениями крысам через час после введения соединения А или В вводят перорально 1 мл 1 00 - ного этанола. Еще через час животных умерщвляют и производят измерение площади поврежденной слизистой оболочки желудкаОпределение сильной токсичности,Для определения последней перораль.во вводят мышам соединение А или Вотдельными дозами О (контроль) 1000,2500 мл и 5000 мг/кг. Каждую дозуиспытывают на 10 животных (на пятисамцах и 5 самках). Дважды в деньвсех животных исследуют на случайсмерти или признаки отравленияи через две недели подвергают вскрытиюРезультаты влияния дозы соединения А и В на секрецию желудочногосока у крыс приведены в табл.1 .В табл,2 показано влияние соединений А и В на секрецик 1 желудочногосока у крыс с наложенной на привратник желудка лигатурой через 18 ч.Результаты исследования защитного действия соединений А и В клеткипредставлены в табл.З,Результаты токсикологических исследований,Для соединения А:Ю р установить было невозможно,потому что , во время испытания непогибло ни одного подопытного животного. НаблюДением не было установя:но какото-либо различия в поведении контрольной группы животных игруппы животных, которым было даносоединение А. Никакого отличия вПриеме пищи от контрольной группыживотных. При вскрытии не удалосьобнаружить признаков каких-либо патологических изменений в органахумерщвленных животных.Для соединения В:Ы не удалось установить, потому что во время испытаний не погибло ни одно из подопытных животных.Наблюдением не бьцто установлено какого-либо, различия в поведении контрольной группы животных и групп животных, которым было дано соединение В, Никакого отличия в приеме пищиот контрольной группы животных, Привскрытии не удалось обнаружить признаков каких-либо патологических изменений в органах умерщвленных животных,Определяют тормозящее действие.омепразола и вещества А на Н К+- АТРазу и вычисляют ТСрОмепразол 28,0Вещество А 5,3Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать производные45-дигидрооксазолов с биологическойактивностью, влияющей на секрециюжелудочного сока в дозе ЕЭр, равной 61 мг/кг, (Ейр 155 мг/кг дляизвестного), При этом вещества, полученные предлагаемым способом, задерживают секрецию кислоты желудочного сока через 18 ч еше до 783 против 133 для известного,10 Что касается токсикологических исследований, то их результаты не указали на различия между соединениями А и В. Оба исследованных соединения нетоксичны. Не было обнаружено ни одного летального исхода, ни признаков отравлений. 15 формула изобретения 1, Способ полученияпроиэводных 4,5 дигидрооксазолов общей Формулы 20 0где А - СН=СНКи В ъ- метил;В. - низший алкокси,взаимодействием соединения мулы5 й фо 40 где А имеет указанное значенис соединением общей Формулы где Х - хлор) В-В. имеют у в присутствии и эквивалентов си азанное эначени и мере двухснования в мень ного по следующим соединения ирт среде низшего с окислением полу общей Формулы но1574177 оэквивалентным количеством надкислоты или перекиси водорода в уксусной кислоте.2. Способ по п.1, о т л и ч а ю5щ и й с я тем, что окисление ведут3-хлорнадбензойной кислотой в средеохлороформа при -25-10 С. Ь - СН 2150 0 50 7 8 0 8 В ляет 61 мг кг, для сое Примеч а ЕЭдинеЧо 1,Коп 2СБ нения А состмг/кг.млрация, млэквислота, млэкние от станд для соедия В 155- объем- концен л,Процент торможения П р и м е ч а н и е. Я - число подопытных животных, Е 1 - индекс поражения (указывает на пораженную площадь). Составитель В.Одинцова Техред И.Ходанич Корректор И.Самборская Редактор О. Головач Подписное Тираж 318 Заказ 1649 ВНИИХИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 1 1 303 5 р Москвау Ж 35 у Раушская наб у д 4/5