Способ получения 4-хлор-3-сульфамоилбензойной кислоты

20 19 1736339 Найдено, ь: С 44,70; Н 3,69;И 14,70; С 1 7,53; Ь 6,79.В) 5 г 10"ь-ного палладия на углев качестве катализатора добавляютв суспензию 61 г нитросоединения,полученного по методике А примера 15в 40 мл 963-ного этанола. Смесь вьюдерживают при 60-70 С и по каплямпри той же температуре добавляют250 мл 30 ь-ного водного растворагипофосфита натрия с такой скоростью,цтобы избежать интенсивного пенообразования, После завершения операциидобавления. смесь перемешивают в течение дополнительных 30 мин при 6070 С. После охлаждения смесь фильт"Рруют, твердый продукт смешивают с250 мл диоксана, фильтруют и фильтрат выпаривают под пониженным давлением, осле растирания остатка в200 мл 50-ного водного раствора этанола кристаллы фильтруют с вакуумом,промывают 50-ным этанолом и высушиОвают при 80 С, Таким образом, в Формекристаллов цвета масла получают 40 г-хлор"(И-диметиламинометилиден)"сульфамоилбензоил-амино-метоксикарбонил-метилбензимидазола перемешивают в 150 мл 2 н, раствора гидрата окиси натрия при 50 С до преокращения процесса образования аммиака. В этот период времени образовался желтый раствор, После охлаждения раствор подкисляют до рН 1добавлением 2 н, соляной кислоты,Осадок Фильтруют с вакуумом, промывают водой и высушиваютПолучаютв виде белого порошкообразного про(дукта 1-(4 -хлор-сульфамоилбензоил) -амино-карбокси-метилбензимидазола с.т,пл.293-296 С (с разложением) после перекристаллизациииз 504-ного водного раствора этанолаВычислено, 4; С 47,00; Н 3,20,И 13 71 С 1 8167 8 7 85Сд 11 С.И 405 В Найдено, оо: С 45,80 н 3,71;И 3,93, С 8,80; Я 7,74.П р и м е р 17, Методику примера14 повторяют за исключением того,цто в данном случае в качестве исходного соединения используют 10,63 г1-амино-метоксикарбонилбензимидазола, В результате в виде бледножелтого порошка получают 21,1 гОт1 1(выход 82 ио) 1-4 -хлор-(И-диметилеминоэтилиеен)-сулнбемоилбензоил 1- -а ми но-мет окси ка р бон ил бенз имидж з ола с т.пл. 249-252 С (с разложением).Вычислено, : С 49,19; Н 3,9 1,И 15,10, Б 6,91,С 1 НЩ С 1 И 5 БНайдено, Ф: С 49,62, Н 4,36;И 15,30; Я 6,68,20 Получение исходных продуктов.А) 2,5 г 104-ного палладия на угле в качестве катализатора добавляют в раствор 25,3 г 4-метоксикарбонил-нитро-И-ацетилфенилгидра 25 зина в 380 мл метоксиэтанола и смесьподвергают гидрогенизации в аппаратедля встряхивания до прекращения процесса поглощения водорода. Послеотфильтровывания катализатора Фильт рат выпаривают под пониженным давлением и остаток смешивают с 100 млводы, Выделившиеся кристаллы Фильтруют с вакуумом, промывают водой ивысушивают при 80 С, Таким образом,в виде бежевого кристаллического35 твердого вещества получают 19,1 г.(выход 85,6) 2-амино-метоксикарбонил-И-ацетилфенилгидразина с т.пл.175-178 С. После перекристаллизациииз метанола температуру плавления40 удается повысить до 180-182 С,Выцислено, Ж: С 53,80, Н 5,87;И 18,82,СР "З ЪОЗНайдено, Ф: С 53,17; Н 5,94,45 И 18,93.В) Кипятят с обратным холодильником 22,3 г фенилгидразинового производного, полученного по методикеА примера 17, в 150 мл безводной муравьиной кислоты в течение 5 ч, прозрачный раствор фиолетового цвета выпаривают под пониженным давлением.В .результате приливания 250 мл воды к55остаточной смолоподобной массе получают раствор, из которого вскоре начинают выпадать белые кристаллы, После выдержки в течение нескольких ча-,сов кристаллы отфильтровывают с ва(выход 76%) 1-ацетиламино-метоксикарбонил-бензимилазола с т. пл. 210212 С (с разложением).Вычислено, 1: С 56,65, Н 4,75,.И 18,02,С он 1 НзОэНайдено, 1: С. 56,55; Н 4,67;И 18 28.С 32,б г банаимидааолового лроизводного, полученного по методике Впримера 17, кипятят в 140 мл 2 н,соляной кислоты в течение 5 ч, Послеосветления раствора активированнымуглем, фильтрования и охлаждения выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают с вакуумом, промывают неболь;шим количеством воды и высушивают при80 С. Таким образом, в виде снежнобелого кристаллического твердого ве щества получают 23,2 г (выход 783)1-амино-карбоксибензимидазолгидрохлорида с т,пл, 325-330 Г,Вычислено, Ф: С 44,98; Н 3 77;.М 19,67; С 1 16,60.СНС 1 изОНайдено, 4: С 44,49; Н 3,80;Ы 19,68; С 1 16,52.0) 26 г бензимидазолового производного, полученного по методике Спримера 17, используют для реакциис 270 мл метанола, содержащего хлористый водород, аналогично методикеР примера 5, Рля разложения полученного таким образом гидрохлоридаиспользуют 220 мл нормального раствора бикарбоната натрия. В результатеполучают 19.,3 г (выход 83) 1-амино-метоксикарбонилбензимидазола с.т,пл, 194-195 С,Вычислено, 4 ь; С 56,54", Н 4,75;И 21,98.С 9 НВИЗО гНайдено, Ф: С 56,95, Н 4,63;И 21,62,П р и м е р 18 а 28, г 2-аминоУ -4-метоксикарбонил-И хлор-(Б- -диметиламинометилиден)-сульфамоилбензоил-фенилгидразина кипятят в 200 мл безводной муравьиной кислоты в течение 6 ч, После выпаривания раствора под пониженным давлением остаток растирают в воде, выделившиеся кристаллы отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают, Получают в виде желтовато-бежевого п)рош 36339ка 1 Э г (выход бд 4) 1-д -хлол--(Ы-риметиламинометилиден)-сульфамоилбвнвоил 1-амина"5-мвтоксикаобонилбензимидазола с т,пл, 240-253 С (сразложением), По всем аспектам этотпродукт оказался идентичным продуктупримера 17П р и м е р 19, Осуществляют методику примера 16 за исключением того, что в качестве исходных материалов в данном, случае используют 6,5 гГ1-(Й -хлор-(О;диметиламинометилиден)-сульфамоилбензоил-.амино-метоксикарбонилбензимидазола и 40 мл2 н, раствора гидрата окиси натрия,Таким образом, после перекристаллизации из 50"ь-ного водного раствора этанола получают 5,1 г (выход 924) 11Ю -(4 -хлор-сульфамоилбензоил)-амино-карбоксибензимидазола с т,пл,290-291 С (с разложением),Вычислено, Ф: с 45,63, н 2,81;Я 14,19; С 1 8,98; Б 8,12.25 С д НС 1 ИОуЯНайдено, ь: С 45,27 Н 2,79;и 13,85; С 1 8,93; Я 7,71П р и м е р 20, Повторяют метоаику примера 1 за исключением того,что в данном случае в качестве исходных материалов используют 2,32 гУ У2-амино-циано-И-(4 -хлор-сульфамоилбензоил) -дисульфида, 1,07 ггидрата окиси калия и 4,5 мл абсолютированного этанола, Реакционнуюсмесь подкисляют добавлением 24 млуксусной кислоты, Таким образом, получают 2,32 г (выход .97) сырогопродукта, который очищают хромато-.графической обработкой в колонке ссиликагелем с использованием в качестве элюента смеси бензола с ацетоном в соотношении 1:1. Таким образом,Уполучают 1-(4 -хлор-сульфамоилбензоил)-амино-цианобензимидазол-тиона с т.пл, 315 С,Вычислено, Ф: С 44,16 Н 2,47и 17,17; с 1 8,69 В 15,72,СН С 1 В ОззНайдено, : С 4440, Н 2,67;о Ы 16,94, С 1 8,96; Б 15 б 33Получение исходных продуктов,А) Повторяют методику В примера1, используя в качестве исходных материалов 8, г 4-циано-нитрофенилгидразина, 114 мл диоксана, 46 млводного раствора 2,4 г кристаллического карбоната натрия и 11,6 г 4-хлор-З-сульфамоилбензоилхлорида, раство"1736339 ренного в 53 мл диоксана.После выпаривания реакционной смеси. остатоктщательно смешивают с водой, выпавший желтый осадок отфильтровывают свакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С, Таким образом, послеперекристаллизации из уксусной кислоты получают 3,75 г (выхор .654) 24-циано-нитро-И- (4 -хлор-сул ьфа.моилбензоил)-фенилгидразина с т,пл.292-295 С. (с разложением),Вычислено, 4: С 40,63 ,Н 2,92;и 1692; с 1 8,57, я 7,78.С Н 1, С 1 ИОБ0,5 СНзсООННайрено, Ф: С 40,06; Н 2,52и 16,85; С 1 8,23; я 7,65,В) 1 г никеля Ренея в качествекатализатора добавляют к 8,54 г нитросоединения, полученного но методике А примера 20, растворяют в 500 млметоксиэтанола, а затем смесь подвергают гидрогенизации пор атмосфернымдавлением при комнатной температурев аппарате для встряхивания до прекращения поглощения водорода. Послеотфильтровывания катализатора и выпаривания фильтрата под пониженнымдавлением остаток растирают в воде,выпавшие белые кристаллы осадкафильтруют с вакуумом, промывают водойи высушивают при 80 С, Таким образом,получают 6,62 г (выход 80) 2-амино-циано-(4 -хлор-сульфамоилбензо 1ил) -фенилгидразина с т,пл, 205 С (соразложением),Вычислено, ь: С 45,96; Н 3,31;И 19,15, С 1 9,69; Б 8,77,С 9 Н С 1 ИуОэяНайдено, Ж: с 46,06; Н 3,28;и 19,21, С 1 9,81; Б 8,80,П р и м е р 21 Методику примера1 повторяют с использованием 2,9 г2-амино-бензил-И-(4 -хлор-сульфамоилбенэоил)-фенилгидразина, 10 млметанола, 2,8 мл сероуглерода и .1,2 г гидрата окиси калия, растворенного в 4,5 мл абсолютированногоэтанола, в качестве исходных материалов. Для подкисления реакционнойсмеси добавляют 24 мл уксусной кислоты, После перекристаллизации сырого продукта в вире влажного фильтровального пирога из 96-ного этанолаполучают 1,7 г (выход 573) 5-бензоил-(4 -хлор-сульфамоилбензоил)-аминобензимидазол-тиона с т,пл,233 Г (с разложением),Вычислено, 1: С 51,79; Н 3,11,и 11,51; с 1 7,28; Я 13,17,СН ь. С 1 И,0 чяНайдено, 1: С 51,30; Н 3,74;И 11,39; С 1 7,40; Б 13,50.Получение исходных продуктов.А) 20 мл гидраэингидрата добавляют в суспензию 52,33 г 4-хлор"1 О -нитробензофенона в 200 мл абсолютированного этанола при перемешивании, Реакционную смесь перемешиваютпри комнатной температуре в течение75 мин, а затем осторожно нагреваютдо температуры кипенияПосле завершения бурной реакции смесь кипятятс обратным холодильником в течениедополнительно 1 ч. После охлаждениякристаллы отфильтровывают с ва 20 куумом, тщательно промывают водой иовысушивают при 80 С, Таким образомв виде оранжево-красных кристалловполучают 38,62 г (выход 753) 4-бензоил-нитрофенилгидразина с т,пл,25 163-164 С . Вычислено, 3: С 60,89; Н 4,31;И 16,33.30 Найдено, ь: с 60,60; Н 4,15;И 16,40,В) Повторяют методику В примера 1используя в качестве исходных материалов 28 г 4-Гензоил-нитрофенилгидразина, 272 мл диоксана, 5,8 гбезводного карбоната натрия, растворенного в 217 мл диоксана, В результате после перекристаллизациииз метанола получают 29,1 г.(выход613) 4-бензоил-нитро-И-(4 -хлор 1-3 -сульфамоилбенэоил)-фенилгидразина с т,пл, 148 С,Вычислено, Ф: С 50,58; Н 3,18;и 11,80; с 1 7,47; Я 6,75.С в Н у С 1 Иа Об яНайдено Ф С 49,59; Н 3,15;И 11,46; С 1 7,71; Б 6,46,С) Повторяют методику В примера20, используя в качестве исходныхматериалов 23,7 г нитросоединения,полученного по методике В примера 21и 500 мл метанола. В результате по)лучают 19,7 г (выход 88 5 г) 2-амино-бензоил-И-(4 -хлор -сульфамоил 55 оГензоил)-фенилгирразина с тпл.162 С (с разложением),Вычислено, Ф; С 53,99 Н 3,85И 12,59; С 1 7,97; Б 721.Снп С 1 ИаоаяНайрено, 4: С 53,80) Н 3,94; и 12,87, С 1 7,71; Б 7,43П р и м е р 22. Повторяют методику примера 16 с использованием в, качестве исхорных материалов 6,2 гг ) 1-4 -хлор-(и-диметиламинометилиден)-сульфамоилбензоил -аминобензимидазола и 40 мл 2 н, раствора гидрата окиси натрия. В результате после перекристаллиэации из 96-ного зтанола получают 6 г (выход 87,6 хо)) ) 1-(4 -хлор-сульфамоилбензоил) - -аминобензимидазола с т,пл. 162 С (с разложением),Вычислено, 3: С 47,93; Н 3,16; и 15,97; С 1 10,11 Б 9,14, С Н)1 С 1 и Оз Б Найдено, : С 47,50, Н 3,08, и 15,70; С 1 9)95) Б 8,96. Получение исходного продукта. Повторяют методику примера 14 с использованием в качестве исхорных материалов 4 г 1-аминобенэимиразола, 7 мл пиририна и 9,3 г 4-хлор-(и- -диметиламинометилиденсульфамоилбензоилхлорида). В результате после перекристаллизации из нитрометана получают 11,1 г (выхор 911) 1-4-хлор-(и-диметиламинометилирен)-сульфамоилбензоил 1-аминобенэимидазола с т,пл, 258-261 С.Вычислено Ф С 50,30, Н 3,97; и 17,26 С 1 8,74; Б 7,90, СаН)б С 1 ИОЗБ Найдено, Ф: С 50,13; Н 4,01; и 1727; с 1 8,90; Б 8,03,.П р и м е р 23, Повторяют методику примера 16 с использованием в качестве исходных материалов 5,1 г 1-рхлор-О)-Лииетилаиииоиетилиден)-сульфамоилбензоил-амино-метилбенэимидазола и 30 мл 2 н, раствора гидрата окиси натрия, В результате после перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 1:1 получают 3,7 г (выход 873) 1-(4 -хлор-сульфамоилбенэоил)- -амино-метилбензимидазола с т,пл, 300 С (с разложением),Вычислено, Ф: С 49,38; Н 3,59, и 15,36; с 1 9,72; Б 8,79, с,ц нс 1 и 10 д Б Найдено) оо С 49 18 Н 3)56, и 15,20,с 1 9,72, Б.8,98, Получение исходного материала. Повторяют методику примера 14 сиспользованием 4,1 г 1-амино-метилбензимидазола, 15 мл пиридина и)9 3 г 4-хлор-(и-диметиламинометилиден)-сульфамоилбензоилхлорида. В результате после перекристаллиэациииз 963-ного водного раствора зтанолаполучают 10,2 г (выход 77)6"ь) 1-4 "-хлор-(и-диметираминометилиден)- -сульфамоилбензоил-моно-меилбенз"имидазолгидрата с т. пл166 С (сразложением), После перекристаллизации из ацетонитрила температура плавления достигла 232-235 С,. Вычислено, 4: С 49,36; Н 4,60;и 15,99; С 1 8,10, Б 7,01,С д Н) С 1 И 50 э БНайдено, 4. "С 49.,25, Н 4,61;.20 и 15,72; с 1 8,10, Б 7,10,П р и м е р 24, Повторяют методику примера 16 с использованием в качестве исходных материалов 2,4 г 1-4 -хлорв (и-диметиламинометил 25 иден)-сульфамоилбензоил 1-амино-сульфамоилоензимидаэол-тиона и12 мл 2 н, раствора гидрата окисинатрия, В результате после тщательного кипячения в этаноле получают-сульфамоилбензоил) -амино-сульфамоилбензимидазол-тиона с т,пл,326 С (с разложением),Вычислено, Ф: С 36,40; Н 2,62;и 5,16, с 1 7,68; Б 20,82,З 5 Сц Н, С 1 ИОБНайдено, 4; С 36,31; Н 2,45.;и 15,66) С 1 7,36; Б 20,80,Получение исходных продуктов,А) 20 мл гирраэингидрата робавляют в суспензию 47,33 г 4-хлор-нитробензолсульфонамира в 20 мл абсолютированного этанола, Смесь кипятят с перемешиванием в течение 30 мин,а затем охлаждают, Кристаллы фильтруют с вакуумом и тщательно промываютводой. Получают 43,38 г (выход 93)4)2-нитро-сульамоилфенилгирразина ст.пл 217-218 С (с разложением),Вычислено, ь: С 31,08; Н 3,47и 24,13, Б 13,81.С,НИ,ОБНайдено, : С 31,50; Н 3,48,и 24,37; Б 13,57.55В) Повторяют методику В примера 1с использованием 65,7 г нитросоединения, полученного по методике А примера 24, 700 мл диоксана) 15 г безводного карбоната натрия, растворен 27 173633ного в 280 мл воды, и 87,5 г 4-хлор-(Г"диметиламинометилиден)-сульфамоилбензоилхлорида, растворенного в560 мл диоксана, После выпаривания5реакционной смеси под пониженным давлением остаток тщательно смешивают сводой, твердый продукт Фильтруют свакуумом и влажный Фильтровальный пирог кипятят в 600 мл метанола. Пос"ле фильтрования и сушки получают121,5 г (выход 85;) 2-нитро-сульфаГмоил-И -хлор-(Н-диметиламинометилиден)-сульфамоилбензоил-Фенилгидбразина с т,пл, 248 С (с разложением),После перекристаллизации из ледянойуксусной кислоты температура плавления продукта 252 С (с разложением),Вычислено, 3: С 38,06 Н 3,39",и 16,64 с 1 7,02; Я 12,70. 20С 16 Нг С 1 Г 160 яНайдено, : С 3810; Н 342;и 16,59; С 1 7,00; я 12,68,С) Повторяют методику В примера 15с использованием в качестве исходныхматериалов 5 г нитросоелинения полученного по методике В примера 24,60 мл абсолютированного этанола,0,5 г 103"ного палладия на угле вкачестве катализатора и 30 мл 30 ь 30ного водного раствора гипосульфитанатрия, Таким образом, получают 4,2 г-1 -хлор-(М-диметиламинометил-,ден)-сульфамоилбензоил-фенилгидразина с т,пл, 152 С (с разложением), 35В) Повторяют методику примера 3 с использованием в качестве исходных материалов 4,75 г фенилгидразинового производного, полуценного по ме тодике С примера 24, 20 мл пиридина и 1,6 г этилксантаната калия. Таким образом полчают 3,2 г (выход 62) 1-1 -хлор-(И-диметиламинометилиден)-сульфамоилбензимидазол 1-2-тиоона с т,пл, 124 С (с разложением) .1П р и м е р 25. Повторяют методику примера 3 с использованием в качестве исходных материалов 6,3 г 2-амино-метилсульфонил-Г 1-(4 -хлор-сульфамоилбензоил)-фенилгидразина, 35 мл пиридина и 2,4 г этилксантаната калия. В результате после перекристаллизации из 50/-ного водно 55 го раствора получают 5 г (выход 733) 1-(4 -хлор"3 -сульфамоилбензоил)-амино-метилсульфонилбензимидазол-тиона с т,пл, 298-300 С,СЖВычислено, : С 39,08; Н 2,82;Г 1,16, с 7,69; я 20,87,С 15 Н/ С 1 Н 40 яэНайдено, 1: С 38,90, Н 2,70,и 2,2; с 1 7,98; я 2 о,бо,Получение исходных продуктов.А) Повторяют методику А примера24 с использованием 12,5 г 4-метилсульфонил-нитрохлорбензола, 50 млабсолютированного этанола и 5,3 млгидразингидрата. В результате полуцают 11 г (выход 92) 4-метилсульфонил"нитрофенилгидразина с т,пл.188-190 С,Вычислено Ф: С 36,36," Н 3,92,и 18,17, я 3,87.С,нзйо,Я Найдено, Ф: .С 36,23; Н 3,36;и 18,17; я 13,97.В) Повторяют методику В примера 1с использованием в кацестве исход"ных материалов 11 г фенилгидразинового производного, полученного по методике А примера 25, 120 мл диоксана2,5 г безводного карбоната натрия,растворенного в 47 мл воды, и 12 г4-хлор-сульфамоилбензоилхлорида,растворенного в 95 мл диоксана. Таким образом, после перекристаллизации из уксусной кислоты полуцают19,5 г (вьход,9 й) 4-метилсульфонил(с разложением),Выцислено, 4: С 35,73; Н 300;Г 12,82, с 1 8,1, я 14,67,С з НЦ 3 С 1 И О ЯНайдено, Ф: С 35,75; Н 2,90;Г 12,49; с 1 7,91; я 1424,С) Методику С примера 1 повторяютс использованием 14,8 г нитросоединения, полученного по методике В примера 25 250 мл метоксиэтанола и 2 гникеля Ренея в качестве катализатора, В резульгате после перекристаллизации из этанола получают 14,1 г .-хлор-(Н-диметиламинометилиден)-сульфамоилбенэоил-амино-трифторметилбензимидазола и 80 мл 2 н, раствора гидрата окиси натрия, Послеперекристаллизации сырого продукта исмеси бензола с ацетоном в соотношении 1:1 получают 14 г (выход 77741-(4 -хлор-сульфамоилбензоил)-амино-трифторметилбензимидазола .с т,пл, 164 С,Вычислено, 4: С 43,01 Н 2,41;и 13,38; Я С 1 8,47.С)у Н)о С 1 Р И О, ЯНайденсС 43,82, Н 2,78;Н 13,56; Я С 1 8,11,Получение исходных материалов,А) 64 г 2-нитро-трифторметилфенилгидразина выдерживают при повышенной температуре в 200 мл 853-ноймуравьиной кислоты на водяной банев течение 90 мин, После охлажденияжелтый раствор выливают в 250 мл воды, Выпавшие в осадок кристаллыотфильтровывают с вакуумом, проомывают водой и высушивают при 80 С, Врезультате получают 70 г (выход 984)2-нитро-трифторметил-И-формилфенилгидразина с т,пл, 152-153 С,Вычислено е. С 38,56, Н 2,43;ы 16,86.С 8 Н 6 Г ЧЗОНайдено, 3;. С 38,38, Н 2,48,и 16,98,В) б г 10-ного палладия на углв качестве катализатора добавляютв раствор 65,45 г нитросоединения,полученного по методике А примерав 780 мл абсолютированного этанолаа затем смесь подвергают гидрогени.зации при комнатной температуре допрекращения процесса поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора фильтрат выпаривают. Получают 55,8 г 2-амино-трифтормет-И-формилфенилгидраэина с т, пл.121-122 С,Е) Повторяют методику примера 14 е З 5 с использованием в качестве исходныхматериалов 8,69 г бензимидазоловогопроизводного, полученного по примеру 26, 26, 10 мл пирипина и 1335 г 4-хлор 40-3-(И-диметиламинометилиден)-сульфамоилбензоилхлорида. Таким образом,после перекристаллизации из метанолаполучают 20,27 г (выход 1001 "И-хлор-(Н-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоил -амино-трифторил- ф 5 метилбензимидазола с т,пл, 266-270 С,Вычислено, Ф: С 45,62; Н 3,19и 14,78; Я 6,77.СН-С 1 ГУОз50 найдено, Ф: с 45,70; Н 3,94и 14,35 Я 6,98.П р и м е р 27, Повторяют методику примера 16 с использованием в качестве исходных материалов 7,4 г)551-/4 -хлор-(И-диметиламинометилиден)-сульфамоилбензоил-аминаметилтрифторметилбензимидазола и20 мл 2 н, раствора гидрата окисинатрия, В результате после перекрисВычислено, Ж: С 43,84; Н 368;и 19,18.СнзНОНайдено, Ф: С 43,25; Н 3,94;и 19,19,С) После кипячения 44 г фенилгидразинового производного, пслученного по методике В примера 26,в 200 мл 853-ной муравьиной кислотыв течение 5 ч полученный красный 736339раствор выпарйвают под пониженнымдавлением, После растирания остатка в 200 мл воды кристаллический осалок отФильтровывают с вакуумом, проомывают водой и высушивают при 80 С,з В результате после перекристаллиза"ции из смеси ацетона с водой в соот) ношении 1:2 получают 40,8 г (выход10 88,7 В) 1-Формиламино-трифторметилбензимидазола с т, пл, 209-210 С,Вычислено, Ь С 47,17; Н 2,64,и 18,34.С 9 Н 6 3 1 эОНайдено, В: С 47,69; Н 2,59;Ы 18,51,Э) После кипячения 15,11 г бенэимидазолового производного, полученного по методике С примера 26, в20 68 мл 2 н. соляной кислоты в течение5 ч полученному раствору придают щелочную реакцию добавлением 2 н, растворагидрата окиси натрия. Кристаллический осадок отфильтровывают с25 вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С с получением 11,7 го311таллизации из смеси бензола с ацетоном В соотношении 1:1 полчают 53-4-трифторметил-И-ацетилфенилгидразина в 120 мл уксусной кислоты и 20 млуксусного ангидрида в течение 6 чполученный оранжево-красный растворвыпаривают под пониженным давлениеми остаток растирают в воде, Выделившиеся кристаллы отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушиваютпри 80 С, В результате после перекристаллизации из ацетона получают23,2 г (выход 90) 1-ацетиламино-метил-трифторметилбензимидазолас т.пл, 214-216 С,Вычислено, о: С 5136; Н 3,92;И 16,34,СНГР,ОНайдено 3: С 51,43, Н 3,98;И 16,38,В) После кипячения 71,14 г бензимидазолового производного, полученного по методике А примера 27, в300 мл 2 н, соляной кислоты в течение 5 ч желтый горячий раствор осветляют активированным углем и фильтруют, Фильтрат нейтрализуют до величинь 1 рН 6 добавлением 10 н, раствора гидрата окиси натрия. Снежнобелый кристаллический осадок фильтруют с вакуумом,. тщательно промываютводой и высушивают при 80 С, В результате получают 53,2 г (выход8953) 1"амино-метил-трифторметилбензимидазола с т, пл. 190192 С,Вычислено, 3: С 50,23; Н 3,75;И 19,23СНАГ,И,Найдено, 4: С 50,35; Н 3,97;И 19,63.С) Повторяют методику примера 14с использованием в качестве исходныхматериалов 18,02 г бензимидазолового производного, полученного по методике В примера 27, 25 мл пиридинаи 25,9 г 4-хлор-(И-диметиламино 736339метилиден)-сульфамоилбензоилхлорида,г В результате получают 34,4 г (выход84") 1-(4 -хлор-(И-диметиламино 5метилиден)-сульфамоилбензоил)-амино-метил-трифторметилбензимидазола с т,пл 300 С,П р и м е р 28, Повторяют методи 1 О ку примера 16 с использованием в кацестве исходных материалов 11,33 гг1- 4 -хлор- (И-диметиламино-метилиден)-сульфамоилбензоил-амино-трифторметилбензимидазол-тиона и 50 мл2 н, раствора гидрата окиси натрия,Таким образом, после перекристаллизации из 503-ного водного раствораэтанола получают 7,92 г (выход 7773)20 1-(4 -хлор-сульфамоилбензоил)- -амино-трифторметилбензимидазол-тиона с т. пл. 282-283 С (с разложением),Вычислено, Ф: С 39,96, Н 2,24;25 И 12)43; С 1 7,86,С): - НГ,С 1 Й, О,З,Найдено, 4: С 39,09; Н 2,12,И 12, 20") С 1 7, 11.Получение исходных продуктов,А) Методику примера 14 повторяютс использованием в качестве исходныхматериалов 884 г 2-нитро-трифторметилфенилгидразина, 50 мл пиридинаи 12,36 г 4-хлор-(И"диметиламинометилиден)-сульфамоилбензоилхлорида.35 В результате после перекристаллизации из уксусной кислоты полуцают 17 г" И 14,09,В) Повторяют методику В примера 2с использованием в качестве исходныхматериалов 17 г нитросоединения, по 50 лученного по методике А примера 28,1,5 г 101-ного палладия на угле в качестве катализатора, 100 мл 963-ногоэтанола и 60 мл 303-ного водного раствора гипофосфита натрия, Таким об 5 оразом, после перекристаллизации из964-ного этанола получают 11 45 го36339 3317зина с т, пл, 199-200 фС (с разложением),Вычислено у: С 4401, Н 3,69И 15,10; С 1 7,64.СЭ Нц С 1 рзиыозБНайдено, 4: С 43,98; Н 3,62;И 14,98; С 1 7,27,С) Повторяют методикУ пРимеРа 3с использованием в качестве исходныхматериалов 10,4 г фенилгидразинового производного, полученного в соответствии с методикой В примера 2845 мл пиридина и 36 г этилксантатакалия, Таким образом, полуцают11,33 г (выход 1004) 1- 4 -хлор-(И-диметиламинометилиден) -сульфамоилбенэоил-амино-трифторметилбензимидазол-тиона, Этот продукт используют без дополнительной очистки,П р и м е р 29, Повторяют методику примера 14 с, использованием в качестве исходных материалов 5,55 г1-.амино-фенил-трифторметилбензи-мидазола, 15 мл пиридина и 6,2 г4-хлор-(М-диметиламинометилиден)-сульфамоилбензоилхлорида. В,результате попуцают 9,1 г 1 в-хлор-(И-диметиламинометилиден)-.сульфаиоилбензоил 1-анино-фенин-трнфторметилбензимидазола, который. далее гидролизуют 50 мл 2 н. растворагидрата окиси натрия аналогично примеру 16, Таким образом, после перекристаллизации из бутанола получают7 г (выход 984) 1-(4 -хлор-сульфамоилбензоил)-амино-фенил-триФтометилбензимидазола с т, пл, 282284 С (с разложением), Полученноесоединение содержит 1 молекулу бутанола,Вычислено, 4: С 52,76; Н 4,25;и 9,84,С 1 Н 4 С 1 зЗзтООЗВ С 4 НЭОННайдено оо: С 52,35; Н 4,37Б 9,66,Получение исходных продуктов.А) Повторяют методику примера 14с использованием в качестве исходных материалов 66,5 г 2-амино-трифторметил-Н-ацетилфенилгидразина, 70 мл пиридина и 32,9 мл хлористого бензоила. В результате после перекристаллизации из 963-ного этанолаполучают 90 г (выход 936) 2-бензоиламино-трифторметил-И-ацетилфенилзгидразина с т.пл, 212-214 С,Вычислено, Ф: С 56,97, Н 4,18;.И 12,46,Си 114 Р ИОНайдено, 4: С 57,15 Н 408;И 12,48,В). После кипячения 52,2 г фенилгидразинового производного, полученного по методике А примера 29, в270 мл ледяной уксусной кислоты втечение 6 ч полученный раствор выпаривают под пониженным давлением иостаток растирают в воде, Кристаллыотфильтровывают с вакуумом, промываютводой и высушивают при 80 С, В ре-.зультате после перекристаллизации из50-ного водного раствора этанола по"лучают 46,3 г (выход 88,54) 1-ацетиламино-фенил-трифторметилбенз-,имидазола с т.пл, 150-154 С,Вычислено, Ф: С 60,19; Н 3,79;20 и 13,16,С,Нд Г,ИОНайдено," : С 59,98; Н 3,74Б 13,04,С) После кипячения 45 г бензими 25 дазолового производного, полученного по методике В примера 29, в смеси 100 мл 96-ного этанола с 300 мл2 н. соляной кислоты в течение 8 чгорячий раствор осветляют активированным углем и фильтруют, После подщелачивания фильтрата до величиныРН 10 добавлением раствора гидратаокиси натрия осадок отфильтровываютс вакуумом, промывают водой ивысушивают при 80 С, В результате35 после перекристаллизации из 964-ногоэтанола получают 34,1 г (выход 874)1-амино-фенил-трифторметилбензимйдазола с т.пл, 200-203 С,Вычислено, 4: С 6065 Н 3,64,40 И 15,16.СИ Н гоз 1 зНайдено, 4: С 60.25; Н 3,24,и 15,58П р и м е р 30, Повторяют методику примера 14 с использованием в качестве исходных материалов 9,88 г1-амино"метилтио-трифторметилбензимидазола, 20 мл пиридина и12,2 г 4-хлор-(Н-диметиламинометилиден)-сульфамоилбензоилхлорида, Таким образом, получают 194 г (выходо Г984) 1- 4 -хлор-(И-диметиламиноме.тилндент-оупьфаиоипбензоил 1-анино-метилтиобензимидазола который гидролизуют с использованием 100 мл .2 н,раствора гидрата окиси натрия аналогично примеру 16, После перекристал.лизации из этилацетата прлучают, калия в 300 мл абсолютированного этанола в смесь при ее перемешиваниипо каплям добавляют 20,5 мл сероуглерода. Красный раствор, который об"разовался,.кипятят с обратным холодильником в тецение 5 ц, Горячий раствор осветляют активированным углеми Фильтруют, После добавления 370 млводы, а затем 70 мл смеси уксуснойкислоты с водой в соотношении 1:2 вфильтрат кристаллицеский осадок отФильтровывают с вакуумом, промываютводой и высушивают при 80 С, Послеперекристаллизации из 504-ного водно"го раствора этанола получают 55,5 г(выход 673) 1-ацетиламино-трифтор"метилбензимидазол-тиона с тпл.294-295 С.Вычислено 3: С 43,63", Н 2,93;И 15,27.С,НР,И ОВНайдено, Ф: С 43,52, Н 2,95;И 15,40.В) 10 мл диметилсульфата добавляют в суспензию, содержащую 27,5 гбензимидазолового производного, полученного по методике А примера 30,в 200 мл нормального раствора гидрата окиси натрия. Внацале суспензиютрудно перемешивать, однако это явление. продолжается в течение всегонескольких минут, Смесь перемешиваютна горячей водяной бане в тецение30 мин, затем ее охлаждают, Осадокфильтруют с вакуумой, промываютводой и высушивают при 80 С, В результате после перекристаллизации избензола получают 27,2 г (выход 9 М)1-ацетиламино-метилтио-трифторйметилбензимидазола с т, пл. 175-178 СВычислено,С 45,67; Н 3,48,И 14,52.Сл Нр э 13 ОВНайдено, 4: С 45,36; Н 3,76;Ы 14,27,36С) 22,2 г бензимидазолового производного, полученного по методике Впримера 30, кипятят в 80 мл 2 н, соляной кислоты в течение 6,5 ч, а затем выпаривают досуха под пониженнымдавлением, Твердый остаток диспергируют в 80 мл нормального растворакарбоната натрия и выдерживают приповышенной температуре до прекращения выделения пузырьков, После ох"лаждения кристаллический осадок отфильтровывают с вакуумом, промываютфводой и высушивают при 80 С, Такимобразом, после перекристаллиэациииз 503-ного водного раствора этанола получают 16,88 г (88,5) 1-амино-метил-трифтормтилбенэимидазола с т, пл. 170-1732 О Вычислено, о: С 43,72, Н 3,26,"и 16,99,С Н,Гэ ИВНайдено, 3 С 43,65; Н 3,17;И 16,64,25 П р и м е р 31. Повторяют методику примера 8 с использованием в ка"цестве исходного материала 11 25 г11"(4 -хлор-сульфамоилбензоил)- -амино-трифторметилбензимидазол-тиона, В. результате случают,10,8 г (выход 933) 1-(4 -хлор-сульфамоилбензоил)-амино-метилтио-трифторметилбензимидазола который во всех аспектах идентичныйпродукту, полуценному в примере 29.35 П р и м е р 32, После прикапы"вания 1,46 мл хлористого тионила в.раствор, содержащий 8,2 г 1-(4 -хлор-сульфамоилбензоил)-амино-метил-карбоксибензимидаэола в 50 мл40 метанола, с одновременным перемешиванием реакционную смесь кипятят собратным холодильником в течение 5 ц.Полученный прозрацный раствор выпаривают досуха под пониженным давлеф нием и твердый остаток растираютв нормальном растворе бикарбонатанатрия, После декантации растворанад твердым продуктом остаток перекристаллизовывают из смеси диоксана50 с водой в соотношении 1:1, Таким об-;разом, получают 6,35 г (выход 754)1-(4 -хлор-сульфамоилбензоил) -4 736339 13 гМ) где К 4 и К имеютчения, с производнлоты общей формулы вышеуказанные зна-м карбоновой кисачение,занное 3Цель изобретения - синтез новых бензимидаэолов с использованием известного способа получения аминов иэ аминов и галогенпроизводных, по своим свойствам превосходящих известные диуретики бензимидазольного типа,Поставленная цель .достигается согласно способу получения соединений общей формулы (1), заключающемуся во взаимодействии 1-аминобензимидазолового производного общей формулы где К имеет вышеуказн,Х - хлорК и К - водород или совместнообразуют группу-СНИ(СН,),; защитную группу удаляют в щелочной среде и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли,П р и м е р 1, 105 мл сероуглерода добавляют в суспензию, которая содержит 100 г 2-амино-метокФ (сикарбонил-И-(4 -хлор-сульфамоил" бензоил)-фенилгидразина в 400 мл метанола, Затеи по каплям в реакционную смесь при температуре ниже 20 С с перемешиванием и охлаждением холодной водой добавляют гидрат окиси калия, растворенный в 190 мл абсолютированного этанола. После завершения операции добавления смесь ки" пятят с обратным холодильником с перемешиванием в течение 2 ч, а затем прозрачный коричневый раствор оставляют стоять в течение ночи, На следующий день в раствор добавляют 145 мл уксусной кислоты и перемешивают в течение 1 ц, затем выпаривают до половины объема, Остаток выливают в 1500 мл воды с перемешива.нием, Бежевый осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают, Сырой продукт растворяют вкипящей смеси диметилформамида с во 5дой в соотношении 1:1 горячий раста увор осветляют активированным углеми профильтровывают в горячем состоянии. После охлаждения кристаллический бежевый осадок отфильтровываютс вакуумом, проомывают водой и высушивают при 100 С под пониженным давлением, В результате получают 75 г(681-ный выход) 1-(4 -хлор-сульфамоилбензоил)-амино-метоксикарбонилбензимидазол-тиона с т,пл.242-245 С (с разложением).После перекристаллизации из смесидиметилформамида с водой в соотношении 1:2 его температура плавления2 О составляет 252-261 С (с разложением),Вычислено, Ф: С 43,59, Н 2,97;И 12,71, С 1 8,04; Я 14,55.Сы Н,з С 1 И Оэ Б аНайдено, 1,: С 43,80; Н 2,78;25 И 12)57; С 1 8,62, Б 14,60.48,4 г сложного эфира, полученного по описанному способу, перемешивают совместно с 330 мл 2 н, растевора гидрата окиси натрия при 50 Св течение 4 ч, Прозрачный желтыйраствор охлаждают и подкисляют довеличины рН 3-4 робавлением 2 н,соляной кислоты, Осадок отфильтровывают с вакуумом, ройывают водойи высушивают при г 0 С, Полученный35 сырой продукт перекристаллизовываютиэ смеси диметилформамида с водокв соотношении 1:1 с осветлением раствора активированным углем. Таким образом, получают 1-(4 -хлор"3 -сульфафо моилбензоил) -амино-карбоксибензимидазол-тион, содержащий 1 молекулудиметилформамида, в виде снежно-белых оцень мелких кристаллов,Продукт, сорержащий диметилформамид, кипятят с 430 мл дистиллированной воры в течение 30 мин, Послеохлаждения с вакуумом отфильтровывают белые кристаллы, которые промываютводой и высушивают при 80 С под пониженным давлением, В результате в виде(с разложением)Вычислено 4: С 48,28, Н 3,58;и 13,25; с 1 Р 39; Я 758,СН С 1 ИОЯНайдено Ж С 4798 Н 3,38;Ы 12,95; С 1 8,12; Я 7,52,П р и м е р 33, А) 44,5 г моногидрата в (4 -хлор-сульфамоилбензоил)"амино-карбоксибензимидазол"тиона при перемешивании небольшимипорциями добавляют в 200 мля. раствора гидроокиси натрия. После того, как энергичное вспенивание уменьшилось, смесь нагревают на водянойбане до тех пор, пока не получитсяпрозрачный раствор. Раствор упаривают на водяной бане при пониженномдавлении досуха, Получают 44,4 г белоснежной натриевой соли 1-(4 -хлор"3 -сульфамоилбензоил) -амино-карбоксибензимидазол-тиона.Вычислено, Ф: Ма 5,12.С цНи С 1 М 10 уЯ злаНайдено, Ф: Иа 5,15.Полученная таким образом натриеваясоль растворяется в воде, образуя про"зрачный раствор с рН = 7,В) 44,5 г моногидрата 1"(4 "хлоро-сульфамоилбензоил)-амино-карбоксибенэимидазол-тиона при перемешивании небольшими порциями добавляют к.200 мл раствора, 6,9 г карбоната калия в дистиллированной воде, Послетого, как энергичное вспениваниеуменьшилось, смесь нагревают на водяной бане до тех пор, пока не получится прозрачный раствор, Раствор упаривают на водяной бане при пониженномдавлении досуха. Получают 46 3 го(995 ь) калиевой соли 1-(4 -хлоро-сульфамоилбензоил)-амино-карбоксибензимидазол-тиона в виде белоснеж ного порошка. Вычислено, Ж: К 8,41,СН, С 1 НОЯ,КНайдено, 3: К 8,25,Полученная таким образом калиеваясоль растворяется в воде, образуя прозрачный раствор, с РН = 7.Следуя примеру А и исходя из подходящего производного карбоновой кис 0 лоты, получают следующие натриевыесоли.1-(4 -Хлоро-сульфамоилбензоил)- -амино-метилтиобензимидазола нвтриевая соль,Вычислено, 4: Иа 4,97,Суб Нр С 1 И.ОБЯ 1 цаНайдено, Ф: Иа 485,1-(4 -Хлоро-сульфамоилбензоил)- -амино-карбокси-бензилтиобензими 2 О дазола натриевая соль,Вычислено, Ф: Иа 4,27.СгНб С 1 ИОуЯгНайдено, : Иа 4,40,1-(4 -Хлоро-сульфамоилбензоил)25 -амино-карбокси-метилбензимидазола натриевая соль,Вычислено, 4: Иа 5,34.Сб Нц С 1 ИОИа денофа 5 30З 0 1-(4 -Хлоро-сульфамоилбензоил)- -амино-карбоксибензимидазола натриевая соль,оВычислено, 4: Ма 5,39,С Но СЩОЯ 1 аНайдено, о: Иа 5,45.Следуя примеру В и исходя из подходящего производного карбоновой кислоты, получают следующие калиевыесоли,1-(4 -Хлора-сульфамоилбензоил)"30 Исследование салидиуретицескогодействия на собаках,Соединение, описанное в примере 1,исследует на перинеотомиэированныхсамках собак, Предварительно собакнаблюдают в течение 2 недель без .какого-либо их лечения, а затем Ьхподвергают хирургической обработке,Для адаптации, нациная с четвертойнедели после операции, моцевой пузырьживотных освобождают с помощью катетера или обрабатывают физиологическим раствором с помощью желудоцногозонда, В ходе эксперимента собак держат на стандартной диете, давая имнеограниченное количество воды, В 45экспериментальные дни собакам пищине дают, они получают только по20 мл/кг воды, С пищей вводят7,7 ммоль/кг натрия и б, 02 ммоль/кгкалия. 50В день эксперимента освобождаютмочевые пузыри животных и из веныноги отбирают пробы крови, после чего с помощью желудочного зонда в дозировке 10 мл/кг животным вводят5соответственно раствор диуретика или "растворитель (контрольная группа).Животных размещают индивидуально по 35 41 17363-амино-карбоксибензимидазола калиевая соль,Вычислено, Ф: К 9,03.сНс щ 4 о икНайдено, : К 8,95.Биологическое действие солей соответствует действию адекватных кислот,Исследование салидиуретицескогодействия на крысах,Классификационные испытания проводят на самках крыс БАТ 1 СРУ среднего живого веса 240 г. Животныхсодержат на стандартном корме длякрыс и перед нацалом эксперимента имне дают есть в течение 16 ч, однакоих не ограничивают .в воде, Для оценки диуретицеского действия используютметод Липшица,модифицированный Ка- дгавой и. Каном,Действие одинарной пероральнойдозы предлагаемых соединений на диу. реэ воды, натрия и калия в течение24 ч в процентах от результатов одновременных измерений у контрольныхживотных, а также действие на соотношение между натрием и калием в выделяемой моце показано в табл, 1. 39 42клеткам для исследования метаболизма. По истецении соответственно 7и 24 ц в мочевые пузыри животных вводят катетеры и промыванием клетокдля исследования метаболизма собира-ют мочу, Через 24 ч после введениякатетера вновь берут пробы крови,Помимо выделенного объема определяют содержание в моче ионов нат-,.рия и калия, а также содержание глюкозы и холестерина в сыворотке.Излуцение антигипертоническогодействия на крысах,Эти исследования проводят на самках крыс Окамото (ЯН) с самопроизвольно развившейся гипертонией. Поменьшей мере за одну неделю до начала эксперимента животных индивидуально рассаживают по клеткам и содержат на воде и полусинтетицеском корме для крыс, которые им дают без ограничений, Одновременно с этим ежедневно у каждогоживотного измеряют кровяное давлениеи обездвиженным животным вводят желудоцные зонды, Из эксперимента исклюцают животных, кровяное давлениеу которых составляет менее 170 ммрт. ст, Основываясь на результатахежедневно измеряемого кровяного давления животных разделяют на экспериментальные группы, у всех особейкоторых среднее кровяное давление иотклонения приблизительно равны;В. начале эксперимента животным дают соответственно по 0,2 мл/100 граствора, содержащего испытываемоесоединение, и по 1 мл/100 г растворафуросемида. В ходе каждого эксперимента исследуют также животных групп,которым дают соответственно физиологический раствор и растворитель,Перед измерением кровяного давления животных помещают в свето- извуконепроницаемую камеру, а затемобездвиживают, У корня хвоста закрепляют надуваемую резиновую манжету (в .каждом случае на одном"и томже месте)., которая соединена с манометром,Материал и диаметр манжеты для хвоста стандартизированы, Измерение проводят в соответствии с принципом Рива-Рочци. Для измерения систолического кровяного. давления используют метод пульсаций. Частоту сердцебиения измеряют с помощью пьезоэлектрического кристалла, помещен43ного в резиновое кольцо. Измерениякровяного давления у каждого животного начинают через 2 мин после обездвиживания, повторяют по истечениикаждых 30 с и обычно за результатыпринимают те значения, которые получают повторно по несколько раз,Действие одинарной пероральнойдозы соответственно соединения примера1 или фуросемида на систолическоекровяное давление у крыс БН показанов табл,2,44 1736339 К - водоРод или трифторметил,карбоксигруппа, С-Сь-алкоксикарбонил или сульфамоил, или их фармацевтически приемлемых солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 1-аминобензимидазоловое производное общей формулы 11 1 Оетени где К 1 и Кимеют указанные зн вводят в реакцию с производным новой кислоты общей формулы 11 ения арбо 1 Ц К Ки Кд где К - водо нл продуктили в ви во лица Соединени примера Соотношениенатрий/калий атрии ии д онтрольныиксперимент 100 0 14 12 9 111736339 46 101 106 105 108 97114 29 30 115 121 32 117Гипотиазид 124 129 106 105 Фуросемид 107 Таблица 2 Соедийение и его доза 24 Растворитель 195 Фуросемид 100 мг/кг 1,5 51 201 20,1 4 г 30 13,8 216еж ее шж ееш еСоставитель Г,Жуковаедактор Н,Гунько Техред ,Кравчук Корректор С,йекмар Подписное Заказ 1825 Тираж ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, улГагарина,101 Соединение при-.мера 15 мгlкг Кровяное давление до вве дения лекар.ства, мм 2,9 3 0 3,23 у 5 2 7 Снижение кровяного давления. через время, ч 6 1 1225 Вычислено, Ж: С 42,01, Н 3,05,М 13,07;. С 1. 8,27, Б 7,48.С 5 Н З С 1 М 40 18Найдено,. 4: С 41,71;Н 3,38;М 13,06, С 1 8,01; Б 7,86,С) 10 г никеля Ренея в качествекатализатора добавляют в раствор, который содержит 60 г нитросоединения,5 173633Найдено, ь: С 40,22; Н. 2,80,М 12,20; С 1 7)70, Б 14,65,Получение исходного продукта.А) 80 мл гидразингидрата выливаютв суспензию 172,5 г метил-хлор-нитробензоата в 1600 мл абсолютированного спирта с перемешиванием. Затем реакционную смесь подвергают кипячению с обратным холодильником сперемешиванием в течение 45 мин, Ис"ходный материал растворяют, и началось выпадение в осадок прорукта.После охлаждения продукт отфильтровывают с вакуумом и подвергают последовательной промывке абсолютированным этанолом и ворой до полного освобождения от ионов хлора, Таким образом, в вире желтых кристаллов получают 143,6 г (85 ь-ный выход) 4-метоксикарбонил-нитрофенилгидразина ст,пл. 169-171 С,Вычислено, Ф: С 45,49, Н 4,29,М 19,89 .СВ Н 9 М 301Найдено, : С 45,58, Н 4,31;М 20,33,В) 127 г 4-хлор-.сульфамоилбензоилхлорида, растворенного в 500 млдиоксана, добавляют в суспензию105 г фенилгидразинового производного,полученного по методике А, в 1 л диоксана с перемешиванием. Затем всмесь добавляют 26,5 г безводного карбоната натрия, и эту смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником на бане с горячей водой в течение 5 ч, После охлаждения смесь профильтровывают и фильтрат выпариваютпод пониженным.равлением с получениемв вире остатка смолоподобной массы,которую перемешивают. совместно с1500 мл воры до тех пор, пока она непревратилась в. порошок, после чегоэтот послерний отфильтровывают с вакуумом, промывают ворой и высушивают при 80 С. Получают в виде желтогопорошка 203 г (выход 94,73) 4-меток 1сикарбонил-нитро-М-(4 -хлор-сул ьфамоил бензоил) -фенил гидразинас т,пл. 144-147 С. 50 6полученного в соответствии с методикой В, в 500 мл метоксиэтанола (зтиленгликольмонометиловый эфир), температуру которого поддерживают наюуровне 70 С, Затем смесь подвергаютгиррогенизации при 70 С под давлением 10 атм в машине для встряхивания,После прекращения поглощения водорода реакционную смесь охлаждают иотфильтровывают катализатор. Фильтратвыпаривают под пониженным давлениеми остаточную смолоподобную массу перемешивают в 500 мл воды до ее разрушения и превращения в Фильтруемыйпорошок, Продукт отфильтровывают свакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С, В результате полуоцают 52 г (91-ный выход) 2-амино(с разложением),Вычислено, Ж: С 45,17 Н 3,79;М 14,05, С 1 8,89; Я 8,04,Св Ну С 1 М 10 Г 8Найрено, 3: С 45,72 Н 3,17;м 13,75, С 1 9,29, Б 7;94.П р и м е р 2, 42 мл сероуглерода выливают в суспензию 38,5 г 2-амино-карбокси-М-(4 -хлор-сульфамоилбензоил)-фенилгидразина в 160 млметанола, а затем по каплям в указанную смесь при перемешивании добавляют 20,72 г гидрата окиси калия,растворенного в 105 мл абсолютированного этанола. Приготовленный ра"створ кипятят в течение 1 ц, затемохлаждают и величину рН доводят до4-5 добавлением 2 н, соляной кислоты,Осадок отфильтровывают с вакуумом,Р р,промывают водой и высушивают при 80 С,В результате получают 31,8. г (753-ный1выход) 1-(4 -хлор-сульфаиоилбензоил)-амино-карбоксибензимидазол-тиона, в вире бежевого порошка ст,пл. 290-295 С (с разложением), Посчле очистки по примеру 1 продукт идентицен продукту по примеру 1,Получение исходного продукта,А) 25,7 г, 4-метоксикарбонил-нитро-М-(4 -хлор-сульфамоилбени 1.зоил)-фенилгидразина перемешивают с120 мл 2 н, раствором гидрата окисинатрия при 50 С в течение 4 ч, После охлаждения величину рН темно-фиолетового раствора доводят до 5 добавлением 2 н. соляной кислоты. Желтыйосадок отфильтровывают с вакуумом,.В 14,56, С 1. 9,21; 8 8,33СЦ БЗ С 1 И 4 ОЗВНайдено, : С .3,83, Н 3,40, В 14,21; С 1 8,94; Я 8,10.П р и м е.р 3 Смесь, содержац 1 ую 8 г,г-амина-метоксикарбонил- -Н-(4 -хлор-сульфамоилбензоил)- -фенилгидразина и 3,2 г этилксантата калия в 30 мл пиридина кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего пиридин выпаривают под пониженным давлением, После растворения остатка в 40 мл ледяной уксусной кислоты раствор выливают в 160 мл воды, Осадок отфильтровывают с ,вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С. В результате в видефрозового порошка получают 8,2 г 7промывают водой и высушивают при 80 С)получив в виде желтого порошка 23 г(выход 92)Ф) 4-карбокси"2-нитро-Ив (4-хлор"3 -сульфамоилбензои)-фенилгидр,1 зина с т.пл, 273 "275 С.Вычислено, 2: С 40)53; Н 2,67;И 13,50, С 1 8,50, 8 7,.70,Сд 4 НР С 1 И 40 УВНайдено, ь: С 40,23, Н 2,88;и 13,76; с 1 8,54; З 7,66,В) 4 г 10 ь-ного палладия на углев качестве катализатора добавляют всуспензию 41,4, г нитросоединения,полученного по методике Я примера 2,в 500 мл 963-ного этанола) Затемреакционную смесь нагревают .с перемешиванием до 60 - 70 С и по каплям150 мл 30-ного водного растворагипофосфата натрия добавляют с такойскоростью, которая позволяет. избегатьинтенсивного пенообразования. Послеохлаждения смесь профильтровывают ифильтровальный пирог перемешивают с70 мл 2 н, раствора гидрата окиси натрия. Отфильтровывают катализатор ивеличину рН фильтрата доводят до 5)выход) 2-амино-карбокси-И-(4 -хлор"3 -сульфамоилбензоил)-фенилгидразина с т.пл, 240-244 С (с, разложеонием),После перекристаллизации из смесидиметилформамида с водой в соотношении 1;2 температура плавления этого продукта составляет 245"246 С (сФразложением),7363398(944-ный выход) 1-(4 -хлор-сульФамоилбензоил)-амино-метоксикарбонилбензимидазол"тиона с т.пл.5258-261 фС (с разложением) после егопредварительной перекристаллизациииз смеси диметилформамида с водой в соотношении 1;2,П р и м е р 4, 0,85 мл тиофосгена по каплям добавляют в раствор,который содержит 4 г 2-амино-метоксикарбонил-М-(4 -хлор-сульфамоилбензоил)-Фенилгидразина в 22 мл1 н, раствора. гидрата окиси натрия,с одновременным перемешиванием иохлаждением водой. Смесь перемешивают при комнатной температуре втечение 4 ч, после чего ее кипятят,с обратным холодильником в течение20 30 мин. После охлаждения величину рНсмеси доводят до 7 добавлением нор. мального раствора бикарбоната натрия, перемешивают в течение 30 мин,затем величину рН доводят до 5 добавлением уксусной кислоты, Осадокотфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С,получив в виде бежевого порошка4,35 г (выход - 98)Я) 1-(4 -хпор-сульфамоилбензоил) "амина-метоксикарбонилбензимидазол-тиона .ст,пл, 258-261 С (с разложением) посьле предварительной перекристаллизации из смеси диметилформамида с водойв соотношении 1;2,351П р и м е р 5. 2,54 г 4-хлор-сульфамоилбензоилхпорида добавляютпри перемешивании в виде небольшихпорций в. раствор 2,2 г 1-амино-ме 4 О токсикарбонилбензимидазол-тионав 8 мл диметилформамира и 1,4 три"этиламина, Реакционную смесь оставляют стоять на ночь) затем величину рН доводят до 5 добавлением уксус"ной кислоты и разбавляют смесь 100 млводы. Выделившийся смолоподобный про.дукт разрушается до порошкообразногосостояния, который отфильтровываютс вакуумом, промывают водой и вью50 сушивают при 80 С, Полученный сыройпродукт кипятят с 10 мл ледяной уксусной кислоты в течение 30 мин, азатем выливают в 50. мл воды. Выделившаяся смолоподобная масса при перемешивании разрушается с образованием17363301 имидазол-тиона с т. пл,304 С (с разложением),Вычислено, : С 45,92, Н 3,37;М 20,0 Р; Б 15,30.СНйБ.Найдено, 4; С 45,40; Н 3,34;Я 19,92; Б 15,70,Р) Суспензию, содержащую 20,5 гкарбоновой кислоты, полученной по ме 10тодике Е примера 5, в 250 мл метанола насыщают газообразным хлористым водородом, а затем кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 30 мин, постепенно 15вводят газообразный хлористый водород. После охлаждения кристаллы отФильтровывают с вакуумом и добавляют во влажном состоянии к с 0 млнормального раствора бикарбоната Онатрия при интенсивном.перемешивании, После перемешивания в течение30 мин кристаллический осадок отфильтровывают с вакуумом, промываютводой и высушивают при 80 С, Таким 5образом, в виде кристаллов костянойокраски получают 19,9 г (выход 91 ь)1-амино-метоксикарбонилбенэимидазол-тиона с т.пл. 239 С (сразложением) после предварительнойперекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении2:1.; Выцислено, 4: С 48,42, Н 4,06;И 18,82 Б 14,36,С 9 нзй,о,БНайдено, 4; С 48,16;Н 3,94;К 18 50; Б 14,61,П р и м е р 6, 12,7 г безводногокарбоната натрия, растворенного в . 4 р200 мл воды, добавляют в суспензию44,6 г 1-амино-метоксикарбонилбензимидазол-тиона в 400 мл диоксана,затем по каплям в укаэанную смесьпри перемешивании и охлаждении водойодо 15-20 С добавляют раствор, которыйсодержит 68 г 4-хлор-(И-диметиламинометилиден) -сульфамоилбензоилхлорида;в 400 мл диоксана. После завершениядобавления реакционную смесь переме Ошивают при 20 С в тецение 2 ц, а заотем ее фильтруют с получением прозрацного раствора, Фильтрат разбавляют 2 л воды, кристаллический осадокотфильтровывают с вакуумом, промывают водой и сушат при 80 С, 84,5 г полуценного сырого продукта растворяютв горяцем виде 1 л воды при интенсивном перемешивании, После охлаждения 3912кристаллический осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и сушат при 80 С, Получают в виде белогопорошка 74,4 г (выход 75,5 Ф) 1-4-хлор-(М-диметиламинометилиден)-сульфамоилбензоил 1-амино-метоксикарбонилбензимидаэол-тиона с т,пл,238-239 С (с разложением),Выцислено, 3; С 45,92, Н .3,85,Я 14,10; С 1 7,13, Б 12 90.С НС 1 М,О,уБНайдено, 4: С 45,45; Н 3,59;Б 13 95 С 1 7 10 Б 13 1686,8 г соединения, полученного повышеизложенному, перемешивают в500 мл 2 н. раствора гидрата окисионатрия при 50 С в течение 8 ч, а затем раствор осветляют активированнымуглем, профильтровывают и величинурН фильтрата добавляют до 6 добавлением 2 н соляной кислоты с одновременным охлаждением и интенсивнымперемешиванием, После добавления100 мл зтанола выпавший осадок отфильтровывают с вакуумом, промываютворай и сушат при температуре80 С с получением ЬО,И г выход81,М) 1-(4 -хлор-сульфамоилбензоил)-амино-карбоксибенэимидазол.-2-тиона с т.пл, 285-290 С (с разло-жением), После очистки, аналогичнометодике примера 1 оба вещества оказываются совершенно идентичными.П р и м е р 7, После добавления3,66 г М,И-ди-(метоксикарбонил)-метилиэомоцевины в раствор 2,06 г 2-амино-метоксикарбонил-(4 -хлор-сульфамоилбенэоил)-фенилгидразина в10 мл диметилформамида полуценныйраствор кипятят в течение 3 ч, азатем выпаривают под пониженным давлением, Остаток растворяют в 10.млтеплой ледяной уксусной кислоты,осветляют активированным углем,Фильтруют и фильтрат выливают в 100 млводы, Выделившиеся кристаллы отФильтровывают с вакуумом, промываютводой и высушивают при 80 С, В результате получают 3,7 г (выход87"ь) 1-(4 -хлор-сульфамоилбензоил) -амино-метоксикарбонилбензимидазолона с т,пл. 210-216 С (с разлоожением),3,7 г бензимидазолового производного, полученного по вышеизложенному, перемешивают в 37 мл 2 н, раствора гидрата окиси натрия при 60 Со в течение 5 ч, Затем смесь освет36339 П р. и м е р 10, 6,6 г 1-(4 -хлор-сульфамоилбенэоил) -амино-метокси карбонилбензимидазол-тиона5растворяют в растворе, приготовленномиз 0,35 г металлического натрия и60 мл метанола. После добавления2 мл хлористого бензоила реакционнуюсмесь подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 16 ч, азатем выпаривают под пониженным дав- лением, Остаток растирают в воде,твердый продукт отфильтровывают и подвергают после сушки хромэтографической обработке в колонке, В качествесорбента используют силикагель, а вкачестве элюента - смесь бенэола сацетоном в соотношении 2:1, Таким образом, в виде белого порошкообразно 2 О го твердого продукта получают 5,37 г(выход 67,8 Ф) 2-бенэилтио-(4 -хлор-сульфамоилбензоил)"амино-метоксикарбонилбензимидазола с т,пл. 111118 С (с разложением), Величина этого продукта равна 0,90, ее определя"ют тонкослойной хроматографией (ТСХ)с использованием для проявления системы хлороформ-уксусная кислота-метанол,Вычислено Ф С 52,02 Н 3,61И 10,55, С 1 6,68; 8 12,08СОН 1 С 1 Б 08 ъНайдено, Ж: С 52,32 Н 4,00;И 9,90; С 1 6,00, "8 12,00,П р и м е р 11, Суспензию, кото 35 рая содержит 5,3 г 2-бензилтио- -(4 -хлор-сульфамоилбензоил)-амино-метоксикарбонилбензимидаэола в30 мл 2 н. раствора гидрата окиси натрия, перемешивают в течение 4 ч при4 О 50 С, Тем временем растворяетсябольшая часть исходного вещества.После отфильтровывания нерастворимой части фильтрат нейтрализуютдобавлением 30 мл 2 н, соляной кис 45 лоты, Белый осадок отфильтровываютс вакуумом, промывают водой и высушивают с получением 4,9 г (выход 94,83)2-бензилтио-(4 -хлор-сульфамоил)- -амино-карбоксибензимидаэола с50 т,пл, 190-196 С (с разложением)1317ляют активированным углем, профильтровывают и фильтрат подкисляют 2 н. соляной кислотой, Кристаллический осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают водой и высушивают при 60 С,Таким образом, в виде бежевого твердого кристаллического продукта получают 2,6 г (выход 723) 1-(4 -хлор 1-3 -сульфамоилбензоил) -амино-карбоксибензимидазолона с температуройплавления после перекристаллизациииз 504-ного водного раствора этанола 339 СВычислено, Ф: С 43,85 Н 2,70;и 13,64, 8 7,80,С 15 Нв 1 С 1 Б 41068Найдено, Ж: С 43,57, н 2,86;И 13,58; 8 742,П р и м е р 8. 11 г 1-(4 -хлор 1-3 -сул ьфамоил бензоил) -ами но-метоксикарбонилбензимидазол-тиона растворяют в растворе, который приготовляют из 0,58 г металлического натрияи 10 мл метанола. После добавления1,56 мл иодистого метила растворкипятят с обратным холодильником втечение 3 ч, затем метанол выпариваюти остаток растирают в воде. Порошкообразные кристаллы отфильтровываютс вакуумом, промывают водой и высушивают при 80 С, В результате получают 10,8 г (выход 954) 1-(4 -хлор-сульфамоилбензоил)-амино-метоксикарбонил-метилтиобензимидазола ст,пл. 186-188 С (с разложением),Вычислено, Ф: С 44,88, Н 3,32 ф,И 12,32; С 1 7,79; 8 14,10,Сц Н, С 1008 гНайдено, Ф: С 44,75, Н 3,68;И 12,50, С 1 7,60 8 13,91.П р и м е р 9, 1 О г сложного эфира, полученного пб методике примера8, гидролизуют с использованием 50 мл2 н, раствора гидрата окиси натрияаналогично примеру 1, Таким образом,получают 9 г (выход 943) 1-(4 -хлор-сульфамоилбензоил)-амино"6-карбокси-метилтиобензимидазола, кото-.рый перекристаллизовывают из. 50-алоговодного раствора этанола, В результате получают вещество с 1,5 молеку- .лы кристаллогидратной влаги и т,пл,214-222 С (с разложением).Вычислено, Ф: С 41,06; Н 3,44;Я 11,97; С 1 7,57; 8 13,07.СЦ 6 нуэ С 1 И 40 э 8 г 1,5 нг 0Найдено, Ф: С 41,00; н 3,35;М 11,71 С 1 7 у 11; 8 13,15,. Вычислено 4: С 51,10, Н 3,31,В 10,84; С 1 6,86 у 8 12,40,СНу С 1 И 4 058 гНайдено, : С 49,23; Н 3,77;Я 11,00," С 1 6,84, 8 11,40,П р и м е р 12, 3,85 мл 354-ногораствора перекиси водорода по каплям при 20 С добавляют в суспензиюф15 1736339 г (4 "хлор-сульфамоилбензоил)-амино-метилтио-метоксикарбонилбензимидазола в 20 мл ледяной уксусной кислоты, Затем реакционную смесьперемешивают в горячеи воде в течеч 5ние 90 мин, После охлаждения твердыйпродукт отфильтровывают с вакуумом,промывают водой и высушивают, Получают в виде белого порошка 6,4 г (вы 1 10ход 65,74) 1-(4 -хлор"3 -сульфамоилбенэоил)-амино"5-метоксикарбонил-метилсульфонилбенэимидазола с т.пл.254-255 С. (с разложением) после перекристаллиэации иэ смеси циметилфор 15мамида с водой в соотношении 1:1.Вычислено, Ф: С 41,93; Н 3,103 11,50; С 1 7,28; Б 13,17.С 7 НСЩ 4 О,БНайдено, : С 42,01; Н 3,15;И 11 у 34; С 1 7,35, Б 13,01.П р и и е р 13, Суспензию, соФ 1держащую 5,4 г 1-(4 -хлор-сульфамоилбензоил)-амино-метоксикарбонил-метилсульфонилбенэимидазола в230 мл 2 н. раствора гидрата окисифнатрия перемешивают при 50 С в течение 4 ч, В результате получаютпрозрачный фиолетовый раствор, которыйосветляют активированным углем,фильтруют и фильтрат подкисляютдо величины рН 2 добавлением 2 н,соляной кислоты, Белый осадок отфильтровывают с вакуумом, промывают,водой и высушивают, Получают в виде.белого порошкообразного твердогопродукта 4 43 г (выход 85,74) 5-карбокси-(4 -хлор"3 "сульфамоилбензо)ил)-амино-метилсульфонилбензимидазола с т,пл. 222-225 С (с разложением), которая не изменяется после 49. перекристаллизации из смеси диметилформамида с водой в соотношении 3:2.Выцислено, В: С 40,64; Н 2,77; И 11,85; С 1 7,50; Б 13,56,С сб Н гзс 1 И 407 БаНайдено, 4: С 40,07; Н 3,01; В 12,02; С 1 7,65; Б 13,29.П р и м е р 14, 17,25 г 4-хлор- -3-(11-диметиламинометилиден)-сульфа- р моилбензоилхлорида добавляют в суспензию 11,45 г 1-амино-метоксикарбонил-метилбензимидазола в 25 мл пиридина. Затем реакционную смесь нагревают до 60-70 С с получениеможелтого раствора. Густую желтую смесь оставляют стоять на ночь, затем добавляют 200 мл воды, Выделившаяся желтая смолоподобная масса разрушает 9 16ся с образованием Сежевого порошкапосле перемешивания в течение нескольких минут, Продукт отфильтровывают с вакуумом, промывают водой ивысушивают с получением 23,9 г (выходо 1 /904) 1-4 -хлорв (И-диметиламинометилиден) -сульфамоилбенэоил-амино-метоксикарбонил-метилбенэимидаэола с тпл, 240-245 С (с разложением).После перекристаллизации из нитрометана температура плавления продукта 260-263 С (с разложением),Вычислено, 3; С 50,26 Н 4,22;Ы 14,65; С 1 7,42; Б 6,71,СНС 1 И 50 БНайдено, Ф: С 49,85; Н 4,31;И 15,12; С 1 7,44; Б 6,52,Получение исходных продуктов,А) 235 мл уксусного ангидрида добавляют в суспензию 97,5 г 2-амино"карбокси-М-ацетилфенилгидразина в450 мл дихлорметана с одновременнымперемешиванием, Эту смесь перемешивают при комнатной температуре втецение 3 ц, затем кристаллы отфильтровывают с вакуумом, промывают дихлорметаном и высушивают при 60 С.Таким образом, получают 101,2 г (вы- .ход Р 6,5) 2-ацетиламино-карбокси-И-ацетилфенилгидразина с т, пл.238 С (с разложением).Вычислено, Ж: С 52,58; Н 5,21;Я 16,93.С,НИ,ОНайдено, Ф С 52,82; Н 5,12;И 17,20.В) 101,2 г ацетилового производного, полуценного по примеру 14 А, кипятят в 800 мл уксусной кислоты втечение 13 ц, а затем выпаривают подпониженным давлением, После перемешивания остатка в 800 мл воды кристаллический осадок отфильтровывают свакуумом, промывают водой и высушиовают при 80 С. Получают в виде белого порошкообразного твердого продукта 73,13 (выход 78,53) 1-ацетиламино"карбокси-метилбензимидазола ст,пл, 293-294 С (с разложением),Выцислено, 4: С 56,65, Н 4,75;Ю 18,02,СН И 11 ЗС 3Найдено, 4: С 56,71; Н 4,62;и 17,89,С) 73,1 г бенэимидазолового производного, полученного по методике Впримера 14, кипятят в 310 мл 2 н,соляной кислоты в течение 5 и. Полу17 1ценный таким образом прозрачный раствор осветляют активированным углеми фильтруют, После охлаждения кристаллический осадок фильтруют с вакуумом, промывают небольшим обьемомводы и высушивают при 80 С, В результате в виде снежно-белых блестящихпластинок ролучают 68,9 г (выход964) 1-амино-карбокси-.2-метилбензимидазолхлорида с т,пл, 287-288 С/) 68,1 г гидрохлорида, полученного по методике С примера 14, суспендируют в 1 л метанола. Далее повторяют методику Р примера 5, получив48 г (выход 784) 1-амино-метоксикарбонил-метилбензимидазола с т.пл,220-222 С.Вычислено, 4: С 58,53; Н 5,40;И 20,48.Со НН Бзо аНайдено, Ж: С 58,10, Н 5,38Ю 20,25Е) В суспензию, содержащую 14,5 г4-хлор-(И-диметиламинометилиден)-сульфамоилбензойной кислоты в 50 млхлористого тионила добавляют 2 капли диметилформамида. Реакционнуюсмесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение2 ч, затем фильтруют, получив прозрачный раствор, Фильтрат выпариваютпод.пониженным равлением, В результате получают 12,7 г (выход 824)4-хлор-(И-диметиламинометилиден)-сульфамоилбенэоилхлорида в видеснежно-белого твердого вещества ст,пл, 140 С, После перекристаллиэаг/ции иэ бензола температуру плавленияоповышают до 154-155 С.Вычичлено, Ф: С 38,84; Н 3,26,В 9,06; С 1 22,93; Б0,37.с н. с 1 ггояНайдено, 4; С 38,28; Н 3,07; оИ 8,94; С 1 23,14, Б 10,58,П р и м е р 15, Смесь, содержащую 25 г 2-амино-метоксикарбос /нил-И -хлор (г-диметиламинометилиден) -сул ьфамоилбензоилг -фенилгидразина в 80 мл уксусного ангидрида, выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, а затемсмешивают с 250 мл воды. Кристаллы 736339 Фильтруют с вакуумом, промывают водой и сушат, Получают 26 г 2-ацетиламино-метоксикарбонил-И-хлор-(И-диметиламинометилирен)- -сульфамоилбензоил -фенилгидразина ст,пл, 216-220 С (с разложением),о26 г полученного таким образомпродукта кипятят в 200 мл ледянойуксусной кислоты в течение 5 ч, Прозрачный желтый раствор выпаривают подпониженным давлением и остаток растирают в воде, Выделившиеся кристаллы фильтруют с вакуумом, промывают ворой и высушивают, Таким образом, в виде бежевого порошка получают 24,5 г (выход 984 в пересчетена исхопное аминосоединение) 1-б --хлор-(М"диметиламинометилиден)- -сульфамоилбенэоил-амино"5-метоксикарбонил-метилбензимидазола сот.пл, 245-255 С (с разложением). Температуру плавления перекристаллизацией из нитрометана удается повыситьодо 260-263 С, Этот продукт оказывается идентичным продукту по примеру 14,Получение исходных материалов,А) 17,75 г кристаллического кар 30боната натрия, растворенного в 330 млводы, добавляют в. суспензию 70,76 г4-метоксикарбонил-нитрофенилгидразина в 670 мл диоксана, 103,6 г 4-хлор-(Б-диметиламинометилиден)- -сульфамоилбензоилхлорида, раство 35 ренного в 280 мл дйоксана, по каплямдобавили в вышеуказанную смесь с перемешиванием, в результате чего получают трюмный прозрачный раствор, Ве.личину рН реакционной смеси периоди 40 чески регулируют, поддерживая ее науровне приблизительно 7 периодическим добавлением нормального растворабикарбоната натрия, После завершенияоперации добавления смесь перемешива 4 ют в течение дополнительного 1 ч, азатем разбавляют 1 л воды, Осадокфильтруют с вакуумом, промывают водойи высушивают при 80 фС, Получают127,8 г (выход 78,8) 4-метоксикарбо 50 нил-нитро-И-хлор-(гг-метил"аминометилиден)-сульфамоилбензоил- -Фенилгидразина с т,пл, 243-247 С,После перекристаллизации из нитрометана температуру плавления повышают55 до 255-256 Сь С 44 68 и 14,47; С 1 7 е 33 т Я 6,63,С НСВ 5 О,В