Способ получения комплексов триарилфосфита с галоидами

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТИ НТУ ин 982545 союз СеветсннкСоцналнстнческнк(23) Приоритет: - (32) 01. 02. 79 Государственный. комитет СССР но делам изобретений и открытий. 07(088, 8) Дата опубликования описания 15. 12. 82 Иностранцы Е Лоуэлл Делосс Хатфилд, Ларри Крис Бласчак, . Джек Вейн фишер(72) Авторы изобретения Иностранная Фирма1) Заявитель 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОИПЛЕКСОВ ТРИАРИЛфОСФИТ С ГАЛОИДИЯ 2 г или,бром,ются высокореалоидирующими ционно. - оединенианы для. антибим мографен 0 1Изобретение относится к химии Фосфорорганических соединений, а . именно к способу получения новых комплексов триарилфосфитов с галоидами общей формулы 0 Р Хдород, галоид, низший алил или низшая алкоксигрупп Х - хяоркоторые явля акспособными г сями, и могут быть использовполучения цефалоспориновыхотиковИзвестен способ получения трифе ноксидигалоидфосфоранов, имеющих э пирическую формулу, идентичную формуле целевых соединений предлагаео способа, путем пропускания хлоили брома в охлаждаемый льдом триилфосфит, либо в раствор трифенил" фосфита в органическом растворителе 11.Трифенокслучают этимчески стабил Цель изобретения - разработкадоступного способа получения комплексов триарилфосфита с галоидами фор мПоставленная цель достигаетсятем, что согласно способу получениякомплексов триарилфосфита с галоидами формулы (1 ), заключающемуся в том, что триарилфосфит общей Формулы 3 3 .где 2 - водород, галоид, низший ал кил или низшая алкоксигруппподвергают взаимодействию с хлором или бромом в среде безводного орга" нического апротонного растворителя при температуре от минус 70 до 0 СПредлагаемый способ позволяет по" лучать комплексы триарилфосфита с галоидами, которые ранее не были выделены и являются промежуточными соединениями при получении трифеноксидигалоидфасфоранов.Хотя комплексы триарилфосфита с галоидами формулы (1 ) и известные ранее трифеноксидигалоидфосфорани имеют идентичные эмпирические формулы и получаются в результате од 1998254520Раствор кинетического комплексатри-о-толилфосфита с хлором получают в соответствии со следующей методикой: 3,91 г (11 миоль) три-о-толилФосфита прибавляют к 45 мл метиленхлорида и раствор охлаждают до -10 Сов атмосфере азота. Затем в этот раствор барботируют газообразный хлор допоявления неисчезающей желтой окраски, обусловленной созданием в реакционной смеси некоторого избыткахлора. Затем к реакционному раст вору для его обесцвечивания добавляют примерно О,5 ммоль три-толилфосфита. Далее, к полученномураствору прибавляют 4,84 г (10 ммоль) 154 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-З-метил-.З-цефем-карбоновой кислоты и 1,01 мл(12,5 ммоль) пиридина. Затем колбус реакционной смесью извлекают из 20охлаждающей бани и смесь перемешивают в течение 90 мин, после чего добавляют к ней 5,1 мл (55 ммоль) изобутанола. Продукт начинает кристаллизоваться спустя примерно 5 мин после барботирования в реакционную смесьгазообразного хлористого водорода.После 90-минутной выдержки реакционную смесь фильтруют. Отфильтрованный продукт промывают на фильтре 3025 мл метиленхлорида и сушат при пониженном давлении до постоянноговеса. Общий выход целевого гидрохлорида 4-нитробензилового эфира7-амино-метил-цефем-карбоновой кислоты 3,46 г (89,6), причем полученный продукт имеетт. пл, 184 аС (с разложением).ж). Из 4 -нитробензилового эфира7-феноксиацетамидо-метил-цефем-карбоновой кислоты при исполь,эовании кинетического комплексатри(п-метоксифенил)-фосфита с хлором,Раствор кинетического комплексатри(И-метоксифенил)-Фосфита с хлором,предназначенный для использования вкачестве. хлорирующего агента 1 получают в соответствии со следующейметодикой: раствор 4,6 г (11,5 ммоль)три(й-метоксифенил)-фосфита в 5 млметиленхлорида прибавляют по каплям к 45 мп метиленхлорида притемпературе в интервале от -10до - 20 фС с одновременным добавлением хлора до достижения обесцвечивания реакционного раствора в конечнойточке. После добавления всего количества фоафитного реагеита к реакционному раствору добавляют дополнительное количество хлора до по- фявления бледнр-желтой окраски 1 этотцвет, обусловленный созданием избытка хлора в реакционной смеси,быстро исчезает без добавления дополнительного количества фосфита. К ЬЗ полученному таким образом раствору прибавляют 4,84 г (10 ммоль) 4 -нитробензилового эфира 7-Феноксиацетамидо-метилЗ-цефем-карбоновой кислоты, который смывают в реакционную смесь 5 мл метиленхлорида. После этого к реакционной смеси прибавляют по каплям в течение 15-ми" нутного периода раствор 1,01 мл пн- ридина (12,5 ммоль) в 4 мл метнленхлорида. После перемешивания реакционной смеси в течение 15 мин при -10 С к ней добавляют 5,1 мл (55 ммоль) изобутанола. Далее в реакционную смесь барботируют газообразный хлористый водород и через короткое время после этого убирают охлаждающую баню. После 2-часового выдерживания при комнатной температуре реакционную смесь подвергают фильтрованию с целью выделения образовавшегося осадка кристаллического гидрохлорида 4 -нитробензилового эфира 7-амино-метил-цефем-карбоновой кислоты. Т. пл. полученного продукта 173-174 С.1П р и м е р 8. Получение гидрохлорида 2,2,2 -трихлорэтилового эфира 7-амино-метил-цефем-карбоновой кислоты при использовании бензола в качестве растворителя.а). К 45 мл бензола одновременно прибавляют барботированием газообразный хлор и 3,16 мл (12 ммоль) трифенилфосфита при температуре 10-15 С. Реакционная смесь сохраняет при этом бледно-желтую окраску до тех пор, пока последняя добавленная капля трифенилфосфита,не вызывает обесцвечивание раствора. К полученному таким образом раствору прибавляют 4,64 г (10 ммоль) 2,2 ф,2 -трихлорэтилового эфира 7-Феноксиацетамидо-метил-цефем-карбоновой кислоты. После перемешивания реакционной смеси в течение 5 мин при температуре 10-15 С к ней в течение 15-минутного периода прибавляют по каплям раствор 1,1 мл (12,5 ммбль) пиридина в 8 мл бензола. После перемешивания реакционной смеси в общей сложности в течение 45 мин к ней добавляют 5,1 мл (55 ммоль) изобутанода и затем в течение примерно 90 с барботируют через нее газообразный хлористый водород. При дальнейшем перемешивании реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 ч происходит самопроизвольная кристаллизация из растворацелевого продукта. Последующее фильтрование реакционной смеси приводит к полуМению 3;5 г (91,6 от теоретически возможного выхода) целевого гидрохлорида 2 ,2,2 -трнхлорэтилового эфира 7-амино-метил-цефем-карбоновой кислоты в виде кристаллиФормула изобретения где Е имеет указанные значения,подвергают взаимодействию с хлоромили бромом в среде безводного оргаческого вещества с т.пл. 179 фС(синглет, 3), 3,6 м.д. (ЛВ, 2,Э = 16 Гц), 5,00 м.д. (синглет, 2),5,12 м.д. (квадруплет, 2, 3 = 4 Гц,протон )Ь-лактама).в), Используя методику, описанную в примере 8 а, за исключениемтого, что все операции проводят прикомнатной температуре, а не при . 010-15 ОС, получают 3,26 г (85,4 оттеоретически возможного выхода),у /целевого гидрохлорида 2 , 2, 2 -трихлорэтилового эфира 7-амино - 3 -метил"цефем-карбоновой кислоты , ( 5имеющего т . пл . 1 79 С ( с разложением),П р и м е р 9, Получение гид"рохлорида 4-нитробензилового эфира 7-амино-метил-цефем-кар Обоновой кислоты при использованиикинетического комплекса три(И-хлорфенил)-фосфита с хлором.1К 5,17 г (12,5 ммэль) три(И-хлорфенил)-фосфита и 0,27 мл (3,28 ммоль)пиридина в 25 мл метиленхлорида прибавляют при -70 фС путем барббтирования газообразный хлор 1Для нейтрализации избытка хлорак реакционному раствору прибавляют ЗО0,40 мл амилена. Затем к полученному раствору добавляют 2,42 г (5 ммоль)4 -нитробензилового эфира 7-Феноксиацетиамида-метил"цефем-карбоновой кислоты и 0,79 мл (9,22 ммоль) 35пиридина в 4.мл метиленхлорида, причем прибавление осуществляют.иэ капельной воронки в течение 11 мин.После перемешивания реакционной смеси в течение 3 ч охлаждающую баню уби рают и к раствору добавляют 6,94 .млизобутанола. После того, как реакционная смесь самопроизвольно нагрелась примерно до -10 С, в нее пропускают в течение 1 мин ток газообразного хлористого водорода. Спустя15 мин после прекращения барботиро"вания хлористого водорода реакционную смесь Фильтруют и получают нафильтре 1,86 г (96 от теоретическивозможного выхода) целевого гидрохлорида 4-нитробензилового эфира7"амино-метил-цефем-.4-карбоновой кислоты в виде твердого продукта белого цвета, имеющего т. пл. 184185 С (с разложением).П р и м е р 10. Получение гидрохлорида 4 -нитробензилового эфира7-амино-метил-цефем-карбоновой кислоты при использовании кине,тического комплекса три(и-хлорфенил)-Фосфита с хлором.К раствору 10,34 г три(И-хлорфенил)-Фосфита н 0,53 мл (6,5 ммоль)пирндина в 50 мл метиленхлорида прибавляют при -70 С раствор хлора в65 15 мл метиленхлориде. Для нейтрализации избытка хлора к реакционнойсмеси добавляют 0,52 мп амнлена.Затем к полученному раствору Кинетического комплекса три(И-хлорфенил)Фосфита с хлором прибавляют 5,28 г4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-окси-цефем-карбоновой кислоты, используя 10 мл метиленхлорида для смывки указанногосубстрата в реакционную смесь. После этого к реакционной смеси прибавляют по каплям в течение 33 минраствор 1,57 мл (19,5 ммоль) пиридина.в 9 мл метиленхлорида, Спустя 2 чпосле этого реакционной смеси даютнагреться до 2 С. Далее смесь упаривают в вакууме до образования сиропа, к которому добавляют 50 ьщэтилацетата. Образовавшуюся приэтом смолу подвергают затиранию100 мл метанола. Образовавшееся врезультате твердое белое вещество,представлящцее собой три(И-хлорфе-.:нил)-фосфат, отделяют от маточногораствора Фильтрованием. Фильтратупаривают в вакууме досуха. К остатку прибавляют 15 мл смеси толуолэтилацетат (11) и такое количество,метанола, чтобы полностью растворился смолообразный остаток. Привыдерживании этого раствора примерно .через 5 мин начинается кристаллизация целевого продукта в виде твердогО белого вещества. Выделяют 0,97 ггидрохлорида 4-нитробензиловогоэфира 7-амико-метил-цефем-карбоновой кислоты, имеющего т. пл. 184186 фС (с разложением)., Способ получения комплексов триарилфосфита с галоидами общей ФормУ- лы где Е - водород, галоид, низшийалкил или низшая алкоксигруЬпа 1Х - хлор или бром,заключающийся в том, что триарилфосфит общей Формулы982545 24 Составитель М. КрасновскаяРедактор Н, Киштулинец Техред К.Мыцьо Корректор В. Бутяга Заказ 9751/80 Тирак 388 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, .Рауюская наб., д. 4/5филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул, Проектная, 4 нического апротонного растворителяпри температуре от -70 до ОфС.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе 1. йудоп Н.И. апд Топйе В Тпе паданг оЕ йЬе совроипдз оГ йг 1- агу 1 Рйоврйее апд ФЬе Ьа 1 о 9 епь, Э.СЬее. 56 с 1956, р. 3043-3056ной и той же реакции триарилфосфита с хлором или бромом, их физические и химические свойства указывают на существование двух различных молекулярных форм: кинетической формы, описанной в данном изобретении, и термодинамически стабильной Формы, описанной ранее, Показано, что предлагаемые соединения проявляют заметные отличия, как по своим Физическим характеристикам, так и по 10 химической реакционной способности;по сравнению с трифеноксидигалоидфосфоранами. Наиболее важным и зна" чительным обстоятельством является обнаружение того факта, что предла-; 15 гаемые комплексы триарилфосфита с галоидами значительно превосходят как галоидирующие агенты соответствующие трифеноксидигалоидфосфораны, описанные в литературе. 20Предлагаемые соединения отличаются от известных до сих пор трифеноксидигалоидфосфоранов тем, что представляют собой кинетически контролируемые продукты реакции трйарилфосфита с хлором или бромом, тогда как соединения, описанные ранее, представляют собой термодинамически контролируемые продукты взаимодействия тех же реагентов, т.е, 30 соединения формулы (1 ) могут быть описаны хак некие промежуточные соединения, которые ранее не были распознаны, образующиеся.при получении известных до сих пор трифенок сидигалоидфосфоранов из соответствующих триарилфосфитов и хлора или брома.Предлагаемые соединения формулы (1 ) могут быть использованы при получении известных антибиотиков ряда 3-галоид-цефем соединений.Термин кинетически обусловленный или кинетически контролируемый продукт относится к разряду специальных 45 терминов, который будучи использован применительно к реакциям, приводящим к образованию двух или более ) продуктов, относится к продукту, образовавшемуся быстрее, независимо от его термодинамической стабильности. Если такую реакцию остановить прежде, чем продукты достигнут термодинамического равновесия, то относительно такой реакции можно сказать, что она является кинетически контролируемой, поскольку в реакционной смеси будет присутствовать более быстрообразующийся продукт, В некоторых случаях, зависящих от скорости образования кине тического продукта и скорости установления термодинамического равновесия, кинетически контролируемый продукт химической реакции можно получить и использовать до того, как 65 сколько-нибудь значительное количество этого продукта иэомеризуется втермодинамически стабильный продукт.Обнаружено, что одним из таких случаев является реакция ряда специально подобранных триарилфосфитов схлором или бромом, проводимая в среде инертных органических растворителей. Так было найдено, что некоторые триарилфосфиты реагируют с хлором или бромом с образованием кинетически контролируемого продукта,который, хотя и является термодинамически нестабильным, все же можетбыть произведен в достаточном количестве и использован в последующихреакциях, Для того, чтобы оптимизировать в максимальной степени продуцирование кинетически контролируемого продукта и повысить в такойже степени его стабильность, условия проведения реакции подбирают таким образом, чтобы свести к минимуму потенциал установления термодинамического равновесия первоначального продукта реакции. Наиболее простые условия кинетического контролядостигаются как путем снижения температуры реакции и температуры кинетического продукта после его об -разования, так и путем сведения доминимума времени, отпускаемого на достижение термодиыамического равновесия, например, путем использованияобразовавшегося кинетического продукта в последующей реакции немедленнопосле его получения.Если предлагаемые соединения,полученные в результате кинетически контролируемой реакции триарилфосфита с хлором или бромом в средепрактически безводного инертного органического растворителя, оставитьстоять в растворе, то они превращаются в соответствующую термодинамически стабильную форму, причем этопревращение происходит с различнойскоростью, зависящей от ряда факторов: природы исходного триарилфосфита, природы галогена, природы растворителя, в среде которого проводитсяреакция, и температуры раствора.Таким образом, реакция специальноподобранного триарилфосфита с хлором,проводимая, например, в среде инертного органического растворителя вспециально подобранных условиях, можетбыть изображена схематически следую,щим образом,Реакционная схема 1982545 кинетический продуктРСЕ 39 ч. Как упоминалось выше, на наблю-, ,даемый период полураспада (скорость превращения ) любого описанного кинетического комплекса, существенное влияние может оказывать природа растворителя и присутствие галогенвододной кислоты ( НХ ) или из быт к а риарилфосфита. Так, например, боее короткий период полураспада бу" ет наблюдаться в том случае, .если астворитель для получения кинетического комплекса не был тщательно высушен, поскольку галогенводородная кислота, образующаяся в результате еакции кинетического комплекса с влагой, присутствующей в раствориеле, будет способствовать увелиению скорости его превращения в стабильную формуВ табл. 1 представлены в суммированном виде некоторые свойства кинетически обусловленного продуктатермодинамически обусловленного продукта реакции трифенилфосфитахлором. термодинамический продукт. 5Экспериментальные данные показыва- роют также, что присутствие галоген- тводородной кислоты или избытка три- ларилфосфита способствует повышению дскорости превращения кинетического 10 рпродукта в термодинамический (термодинамически стабильный ) продукт,При помощи спектроскопии ядерного магнитного резонанса на ядрах рфР определен период полураспада 15(полупериод существования ) кинеттически контролируемого продукта чреакции взаимодействия трифенилфосфита схлором в среде метилЕнхлоридапри комнатной температуре, который 20равен примерно 8 ч. Период полурас-,пада кинетического комплекса трифе-. иннлфосфита с бромом, полученного втех же условиях, составляет примерно с25 . Таблица 1 Продукт Кинетический Термодинамический 31 Р ЧИР (СН С 1 ) - 3,7 м.д.Период полураспада 1/2 = примерно 8 ч при комнатной температуре в метиленхлориде. 3 Р ЛИР (СН С 1 ) + 22,7 м.дф оСтабилен при комнатной температуре. ИК-спектр (в СНС 1 )1120-1190(очень сильная по интенсивностиполоса поглощения), 1070 (оченьсильная полоса), 1035 (сильнаяполоса), 1010 (очень сильная полоса), 990 (очень. сильная полоса),640 (средняя по интенсивности полоса поглощения), 625 (средняя полоса), 580 (слабая полоса), 510 (сильная полоса поглощения), 465 (слабая полоса поглощения),ИК-спектр (в СН С 1 ): 1130-1210(очень сильная по интенсивности полоса поглощения ), 1065 (оченьсильная полоса ), 1035 (сильнаяполоса ), 1010 (очень сильная полоса ), 980 (очень сильная полоса ),625 (очень слабая по интенсивностиполоса поглощения ), 590 (средняяполоса ), 505 (сильная полоса поглощения), 460 (сильная полоса поглощения ). Гидролизуется, давая среди продуктов НС 1, РЬОН(фенол) и(,РЬО) РС 1,Гидролизуется с образованием НС 1и (ВО) РО,Реагируют с Й-бутанолом, давая хлористый водород, фенол, н -бутилхлорид и (РЬО)с- (ВоО) РОС 1, гдеа, б, с = 0,1,2 или 3 и а+б+с = 3 Реагируют с и-бутанолом, давая хлористый водород (НС 1) н -бутилхлориди (РЬО) РО. Сигнал ядерного магнитного резонанса на ядрах зР ( з"Р ЛИР-сигнал ) для термодинамически обусловленного продукта оказывается идентичен сигналу для трифбноксидихлорфосфорана, полученного в соответствии с методиками, описанными в известном спо"собе (11.В табл. 2 представлены данныеЯИР-спектроскопии на ядрах Р"дляИнекоторых комплексов триарилфосфитас галоидамн. Относительно Р в НРО 4; (+) указывает на химический сдвиг в область выМсокого поля (-) указывает на химический сдвиг в область низкого поля..Таблица .2 еР ЯМР-термодинамичес-. кий продукт,ме де 3 Р ЛМР-кинети"31ческий продукт,Меде Период полурас" паЛа, ч Соединение Комплекс трифенилфосфита с хлором 22,7 3,7 Комплекс три(4-метоксифенил)фосфитас хлором 2,2 40 Комплекс три (4 хлорфенил)фосфита с хлором 23,5 6,8 Комплекс трифенилфосфита с бромом 39 3,7 22,4 П р и м е ч а н и е. Относите Для образования кинетически контролируемого продукта реагенты смешивают в практически безводном,. инертном органическом растворителе при температуре ниже примерно 30 С. Хотя кинетически контролируемые продукты изобретения образуются и при более высоких температурах, такие условия в большей степени благоприятствуют образованию известных до сих пор термодинамически контролируемых продуктов. Предпочтительно предлагаемые соединения формулы (1.) получать при температуре около ООС или ниже, Минимальная температура для про ведения реакции определяется температурой замерзания растворителя, используемого для получения желаемого продукта. Наиболее предпочтительные температуры реакции лежат в интервале от -70 до ОС.Для того, чтобы свести к минимуму возможность достижения равновесия с образованием менее реакционно- способного .термодинамического продукта, соединения Формулы (1) предпочтительно получать непосредственно перед их использованием. В оптимальном варианте целевые продукты получают в растворителе, выбранном для последующего процесса галоидирования; после получения комплекса триарилфосфита с галоидами к реакционной смеси добавляют вещество, подлежащее галоидированию.Обнаружено, что сам триарилфосфит до некоторой степени реагирует с кинетическим продуктом его реакции с хлором или бромом, эффективно повыаая тем самым скорость превращения этого продукта в соответствующий термодинамический продукт льно Р НзРО, в СН С 1Поэтому следует считать предпочтительным, хотя и не обязательным, чтобы в процессе образования,комплексов триарилфосфита с галоидами вреакционной смеси поддерживалсяизбыток галоида. Это может бытьдостигнуто .на практике путем прибавления триарилфосфита к растворуэквивалентного количества галоидаили путем одновременного добавления 35 галоида и триарилфосфита к определенномуколичеству инертного органического растворителя при желаемой температуре. Одновременное прибавлениереагентсв проводят обычно с такой 40 скоростью, чтобы в реакционной смеси сохранялась окраска, свойственная галоиду, причем такое положениеподдерживают до тех пор, пока отприбавления последней капли триарил45 фосфита не произойдет исчезновениеили изменение окраски. В альтернативном варианте избыток галоида,создаваемый .в реакционной смеси,можно ликвидировать, используя известные реагенты-поглотители галоидов, такие как различные производные ацетилена или олефинов, включая алкены, диены, циклоалкены илибициклоалкены, Предпочтительнымиакцепторами избыткагалоида являются алкены с числом углеродных атомов от 2 до 6, такие, например, какэтилен, прЬпилен, бутилен или амилен.Попытку выделить целевые продукты простым упариванием в вакууме растф ворителя, в котором проводят реакцию, приводят к получению бесцветного твердого продукта, который, будучи повторно растворен в метиленхлориде, показывает при исследова нии методом ЯМР-спектроскопии наядрах ИР, что он представляет собой смесь кинетически и термодинамически контролируемых продуктов исоответствующего триарилфосфита;этот продукт спонтанно. гидролизуется с образованием триарилфосфата приконтакте с влагой воздуха в лаборатории.Комплексы триарилфосфита с хлоромили бромом формулы (1) могут бытьстабилизированы в растворе путемдобавления 10-100 мол. % третичного амина, имеющего величину рКьв диапазоне б. Так, например,если к раствору кинетически контролируемого продукта взаимодействия 15трифенилфосфита и хлора в метиленхлориде добавить 50 мол. Ъ пиридина,то даже спустя продолжительное время после выдерживания такой системы при комнатной температуре в ней .2 Оудается детектировать (методом ЯЯРспектроскопии на ядрахР ) лишьследовые количества термодинамическиравновесного продукта. Третичныйамин (как органическое основание ) з 5может быть добавлен к раствору свежеприготовленного соединения формулы (1 ) или же, в некоторых случаяхон может быть использован в реакционной смеси триарилфосфита и галоида, с тем, чтобы сразу получить стабилизированный раствор кинетическиконтролируемого продукта. Использование такого способа стабилизациикинетических целевых продуктов позволяет применять более высокие температуры для получения и хранения их,В качестве триарилфосфитов можноиспользовать трифенилфосфит, три(п"метоксифе нил )Фосфит. три (о-хлорфенил )фасфит, три(И-хлорфенил )фосфит,три (л -толил) фосфит, три (о -толил) фосфит, три(м-бромфенил) фосФит, три(Ииодфенил) фосфит, три(и -м-пропилфенил) фосфит, три(и-Трет -бутилфенил) -фосфит, три(м-толил )фосфит, три(иизопропоксифенил) фосфит. Наиболеепредпочтительным триарилфосфитомиз этой группы в первую очередь яв ляется трифенилфосфит, поскольку онявляется коммерчески доступным веществом, т.е. производится в промышленном масштабе и имеется в продаже. Список подходящих растворителей, предназначенных для проведения реакции триарилфосфита с галоидом с целью получения соединений формулы (1 ), включает углеводороды, как алиФатические, так и ароматические, такие как пентан, гексан, гептан, октан, циклогексан, циклопентан, бензол, толуол, О в , м- и и -ксилол, мезитилен и т,д., простые эфиры, циклические и ациклические, такие, как диэтиловый эфир, бутилэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2- диметоксиэтан, и т.д.; сложные эфиры карбоновых кислот, такие как этилацетат, метилформиат, метилацетат, амилацетат, Н -бутилацетат,торбутилацетат, метилпропионатметил бутират и т.д,; нитрилы, такие как ацетонитрил пропионитрил, бутиронитрил и тд.; галоидзамещенные углеводороды, как ароматические, так и алифатические, такие как хлороФорм, метиленхлорид, четыреххлорис" тый углерод, 1,2-дихлорэтан (этилендихлорид ), 1,1,2-трихлорэтан, 1,1- дибром-хлорэтан, 2-хлорпропан, 1-хлорбутан, хлорбензол, Фторбензол, 0-, м- или и-хлортолуол, О в ,М " или ь-бромтолуол, дихлорбензол и т.д.; и нитросоединения, такие как нитрометан, нитроэтан, 1- или 2-нитропр -;пан, нитробензол и т.д В качестве среды для.получения целевых продуктов можно использовать любой из широкого ряда инертных органических растворителей. Под инертным органическим растворителем подразумевается. органический растворитель, который в условиях получе ния и использования целевых продуктов не вступает в реакцию нис одним из реагентов или продуктов взаимодействия триарилфосфита с галоидом.Поскольку целевые продукты чувстви тельны к взаимодействию с протонными соединениями, такие соединения, как вода, спирты, амины, тиолы,. органические кислоты и другие вещества, содержащие подвижный атом водорода (протон ), должны быть полностью исключены из реакционной среды.Предпочтения заслуживают практически безводные апротонные органические растворители, Термин практически безводный означает, что хотя, предпочтительными являются органические растворители, совершенно не содержащие воды, т.е, абсолютно безводные растворители, для целей изобретения допускается использованиерастворителей, содержащий следовые количества воды, т.е. такие количества, которые часто обнаружива 1 отся вкоммерчески доступных растворителях. Хотя кинетические целевые продукты будут реагировать с любой влагой, присутствующей в реакционнойсреде (в растворителе ), в реакционную смесь для компенсации этойпотери можно легко добавить дополнительные количества соответствующих реагентов. Предпочтительно, чтобы для осушки растворителей, используемых для проведения реакции, иисключения влаги из реакционной смеси применялись обычные методы, широко используемые в лабораторнйпрактике.12 982545 Хс=.м, 82ЮХСООТГ Я СООН2Ф уХ Следует отметить, что конкретнаяприрода и тип инертного органического растворителя, исйользуемого в качестве среды для получения комплексов триарилфосфита с хлором или вкачестве среды для использования таких комплексов в процессе галоидирования, не имеют существенного значения (не являются критическими факторами при определении реакционных условий ). Однако при выборе наиболее 10подходящего растворителя можно учитывать такие свойства растворителя,как его полярность (а, следовательно,и растворимость субстрата, подлежащего галоидированию ) и температуру . 15плавления, а также легкость выделения конечных продуктов.Предпочтительными растворителямидля получения соединений изобретенияявляются углеводороды, в особеннос рти ароматические углеводороды, игалоидзамещенные углеводородные растворители,Комплексы триарилфосфита с галоидами Формулы (1 ) яВляются сильными 25галоидирующими агентами. Подобноизвестным до сих пор. термодинамически стабильным трифеноксидигалоидФосфоранам кинетические комплексыизобретения реагируют с алифатическими спиртами, давая соответствующиеалкилгалогениды (но с различнымисопутствующими продуктами ). Однако,в отличие от известных трифеноксидигалоидфосфоранов, кинетические соединения изобретения способны эффективно галоидировать в мягких условияхкак енольные группы (с образованиемсоответствующих винилгалогенидов ),так и амидные функции (в присутствии основания ) с образованием со Оответствующих иминогалогенидов.Конкретно, комплексы триарилфосФита с галоидами могут быть использованы для получения .известных 3-галоид-цефемных антибиотиков формулы 45 СООН 50 где Х " атом хлора или брома;й СО - ацильная группа, являющаяся остатком карбоновой кислоты из соответствующих 3-окси-це 55 фемных,соединений. Реакцию галоидирования проводят в среде инертного органического растворителя, причем ее осуществляют при температурео ниже 30 фС, предпочтительно при 0 С или виве, используя примерно 10 мол.Ъ О избыток соединения формулы (1 ) и третичного амина в качестве основания, предпочтительно пиридина. Для прелотвращения нежелательных побочных реакций карбоксильную группу 65 в положении С 4 3-окси-цефемного исходного соединения блокируют с помощью одной иэ обычных защитных группировок карбоксильной функции. За ходом реакции галондирования мол" но следить с помощью метода тонкослойной хроматографии. Целевой продукт этой реакции (3-галоид-цефемное соединение ) может быть выделено иэ реакционной смеси и очищено с использованием обычных методов и приемов, применяемых в лабораторной практике, включая хроматографию, кристаллизацию и перекристаллиэацию, фильтрацию и растирание в порошок. Удаление защитной грцппы от С 4 карбоксильной функции и других защитных группировок, если таковые имеются, в частности, от С ациламиногруппы, приводит к получению биологически активных 3-галоид-цефемных соединений.В альтернативном варианте 7-ациламино-окси-цефемы подвергают взаимодействию с 2 эквивалентами соединения формулы (1 ) в среде инертного органического растворителя в присутствии третичного амина в качестве основания, что приводит к образованию соответствующих 3-галоид-цефемиминогалогенидов общей формулы где Х, В и Й имеют значения, охарактеризованные выше.При обработке полученных таким образом иминогалогенидов 3-10-кратным избытком спирта или диола получаются 7-амино-галоид-цефемные соединеюия формулы1 которые можно ацилировать, а затем деэтерифицировать (омылить сложно- эфирную группировку) обычными методами с. целью получения известных 3-галоид-цефемных соединений, обладающих антибиотической активностью.Следует отметить, что исходя из соответствующих ациламинопроизводных и используя одно иэ соединений формулы ( 1) в присутствии основания, можно получать иминогалогениды других цефалоспоринов и пенициллинов.П р и м е р 1. Получение кинетического комплекса трифенилфосфита с бромом.К раствору 1,6 г брома в 30 мл метиленхлорида прибавляют раствор3,1 г трифенилфосфита в 5 мл метиленхлорида. После того, как реакционный раствор нагреют до комнатнойтемпературы, его подвергают исследованию методом ядерного магнитного резонанса на ядрах фР. ПервоначальноАР ЯМР-спектр показывает наличие вреакционном растворе одного основного компонента, имеющего сигнал при-3,7 м.д. относительно резонансногосигнала ядерР фосфорной кислоты.Этот сигнал постепенно уменьшаетсяпо интенсивности по мере протеканиявремени, тогда как сигнал при "22,4 м,д. одновременно увеличиваетсяпо интенсивности. Изучая кинетику 15этого процесса с помощью данныхР ЯМР-спектроскопии, определяют.период полураспада (полупериод су"ществования) первоначального продукта реакции, который оказывается рав, ным примерно 39 ч.П р и м е,р 2. Получение кинетического комплекса трифенилфосфитас хлором.К раствору 20,0 г трифенилфосфита в 100 мл метиленхлорида, охлажденному до температуры от -15 до-20 С, прибавляют хлор до тех пор,опока реакционная смесь сохраняетслабую окраску, свойственную хлору, 30После того, Как реакцИонный раствор нагрелся до комнатной температуры, его подвергают исследованию методом ЯМР-. спектроскопии наядрах .гР, Первоначально ЗР ЯМР- З 5спектр реакционного продукта, содержащегося в растворе, показывает наличие одного основного компонента,имеющего сигнал при -3,7 м,д. относительно Р резонансного сигна Ола Фосфорной кислоты. Однако с течением времени этот. сигнал постепенно убывает по интенсивности,тогда как одновременно в спектрепоявляется новый сигнал при 22,7 м.д., 4интенсивность которого соответствующим образом возрастает. Оцениваякинетику процесса по этим даннымф"Р ЯМР-спектроскопии, определяютпериод полураспада первоначальногопродукта, который оказывается равен 50примерно 8 ч.П р и м е р 3. Получение 4-нитробензилового эфира 7-фенилацетамидо-хлор-цефем-карбоновой кис 55лоты.Через раствор 2,89 мл (11 мгюль)трифенилфоефита в 50 мл метиленхлорида барботируют при -15 С газообразный хлор до появления желтоватой окраски (что является свидетельством достижения в реакционной смесинекоторого избытка хлора). Для устранения этой окраски к реакционномураствору добавляют 2 капли трифенил-.фосфита. К полученному. таким обра зом раствору кинетического комплекса трифенилфосфита с хлором прибавляют 4,54 г (10 ммоль) 4-нитробензилового эфира 7-фенилацетамидо- окси-цефем-карбоновой кислоты и по каплям в течение 40-минутно" го периода раствор 0,89 мл (11 ююль) пиридина в 8 мл метиленхлорида. В . процессе прибавления раствора пири- дина температуру реакционной смеси поддерживают от -15 до -10 С; Пос" ле этого реакционную смесь перемешивают при температуре от -15 до -10 фС еще в течение 60 мин, по истечении которых реакционную смесь удаляют из охлаждающей бани. Затем к реакционной смеси добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты для гидролиза небольшого количества иминохлорида, образовавшегося в этих условиях, После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин при комнатной температуре ее разбавляют 100 мл абсолютного этанола, выдержанного над цеолитом марки ЗА, затем смесь перемешивают в течение 15 мин и после этого фильтруют, в результате чего на фильтре получают 2,67 ( 54,7 от теории) целевого продукта в виде белого кристаллического вещества, имеющего т. пл.214 аС ( с разложением). Вторую порцию кристаллов целевого продукта получают путем концентрирования фильтрата при пониженном остаточном давлении до объема, равного примерно 50 мл. При этом выделяют дополнительно 1,52 г ( 31,1) целевого 4-нитробензилового эфира 7"Фенилацетамидо-хлор 3-цефем-карбо" новой гислоты. Общий выход продукта 85,8.ЯМР-спектр снятый в полностью дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО Д: д 3.62 м.д (сииглет 2) 3,94 (АВ)., 2, Д18 Гц), 5,3 м.д. (дублет, 1, 3 5 Гц), 5,52 м.д. (синглет, 2), 5,82 м.д. (квадруплет, 1, 3 5 Гц и 8 Гц) и 7,2-8,4 м.д. (АгН).Вычислено, : С 54,161.Н 3,72 у М 8,ь 1; С 7,27; 5 6,57Сд Не И, 05 СНайдено,С 53 91; Н 392 й 8,ггпу С 1 7,27; 5 6,55.П р и м е р 4. Получение 4 г-иитробеизилового эфира 7-феноксиацетамидо-хлор-цефем-карбоновой кислоты.Следуя методике примера.З, гото-, вят хлорирующий.реагент на основе трифенилфосфита и хлора, исходя из 6,31 мл трифенилфосфита и соответствующего количества хлора в 45 мл метиленхлорида при -15 фС. К этому раствору, температуру которого поддерживают в диапазоне от -15 до5 10 35 20 25 30 35 40 45 50 55Газообразный хлор барботируют в раствор 3,91 г) (10 ммольу три-О- толилфосфита н 45 мл метиленхлорида при -10 С до появления неисчезающей желтоватой окраски, свойственной хлору, Для обесцвечивания реакционного раствора к нему прибавляют приблизительно 0,5 ммоль исходного фосфита. Затем к полученному раствору, температуру которого поддерживают на уровне -10 фС прибавляют 5,4 г (10 ммоль) 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-окси-цеФем-карбоновой кислоты, который смывают в реакционный раствор 5 мл метиленхлорида, Далее к этому реакционному раствору прибалвяют 1,01 мл (12,5 ммоль) пиридина. После перемешивания реакционной смеси в течение 90 мин при -10 С к ней прибавляют 1 ип концентрированной соляной кислоты. После дополнительного перемешивания в течение 30 мин .реакционную смесь последовательно промывают двумя 25 мп порциями воды и 25 мл-10 фС прибавляют 5,24 г (10 ммоль)4 -1 итробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-окси-цефем-карбоновойкислоты, который смывают в реакционную смесь 5 мп метиленхлорида. Затем к реакционному раствору прибавляют по каплям в течение 30 минраствор 1,01 мл (12,5 ммоль) пиридина в 8 мп метиленхлорида. Послеперемешивания реакционной смеси в течение 2 чпри -10 С к ней прибавляют1 мл концентрированной соляной кислоты. После дополнительного перемешивания в течение 30 мин реакционнуюсмесь трижды промывают в делительной воронке 100 мп порциями воды,органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затемупаривают в вакууме до получения востатке маслообразного продукта, который кристаллизуется из 100 млэтанола марки 2 В, В результате получают 4,19 г (832) целевого продукта, имеющего т.пл. 142,5-146 О С.ЛМР-спектр (в дейтерированном хлороформе СДС 1 ): д 3,7 м.д. (АВ 2,Э = 18 Гц), 4,60 м.д. (синглет, 2)5,12 м.д. (дублет, 1, 3 =. 5 Гц),5,4 м.д, (синглет, 2), 5,93 (квадруплет, 1, 1 = 5 Гц и 9 Гц) и 6,88,4 м,д. (АгН),Вычислено, 3: С 5244; Н. 3,60;й 8,34; 5 б 36; С 1 7,04.С 2.,Н,В Н 0.,5 С 1.Найдено, Ъ: С 52,67 Н 3)731М 8, 12; 5 б, 15; С 1 6)95,П р и м е р 5. Получение 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацет"амидо-хлор-цефем-карбоновойкислоты при использовании в качестве хлорирующего реагента комплекса три-о-толилфос)фита с хлором. разбавленного водного раствора хлористого натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем упаривают в вакууме до получейия н остатке маслообразного продукта, который кристаллизуют из 50 мл этанола марки 2 В. В результате получают 3,35 г (665 от теории) целевого продукта. По своему ЯМР- спектру полученный продукт идентичен продукту, синтезированному н примере 4.П р и м е р б. Получение 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-бром-цефем-карбоновой кислоты при использовании в качестве бромирующего агента комплекоа трифенилфосфита с бромом.К раствору 2,30 мл (4,5 ммоль) брома в 90 мл метиленхлорида, охлажденному до -70 С, прибавляют 12,22 мл (46,6 ммоль) трифенилфосфита до исчезновения окраски брома. К этому раствору прибавляют 10,6 г (20 ммоль) 4 -нитробензилоного эфира 7-феноксиацетамидо-окси-цефем-карбоновой кислоты, который смывают в реакционную смесь 10 мл метиленхлорида. Затем температуру реакционной смеси повышают до уровня, лежащего в интервале от -35 до -30 С, и прибавляют к ней по каплям при перемешивании в течение 35 мин раствор 3,64 мл (45 ммоль) пиридина в 16 мл метиленхлорида. Полученный раствор перемешивают в течение 0,5 ч. При этом отмечают образование трех несмешивающихся слоев. Метиленхлоридный слой, являющийся средним, промывают в делительной воронке 50 мл воды, затем насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель упаринают в вакууме, получают в остатке 29,7 г маслообразного продукта. Прибанление к этому продукту 150 мл метанола способствует кристаллизации целевого продукта, в результате чего выделяют 3,78 г кристаллического вещества с т.пл. 138-139"С.ЯМР-спектр (ДМСО Д): д 4,0 м.д. (АВ, С -Н), 4,65 м.д. (синглет, 2, протоны боковой цепи СН.) 5,28 м.д. (дублет, 1, 1 = 5 Гц) 5,47 м.д. (синглет, 2, сложноэфирная группа СВх) 5,8 м.д. (квадруплет, 1,;1 5 Гц и 8 Гц) и 6,9-8,4 м.д. (АгН).П р и ме р 7Лолучение 4 -нитробензилового эфира 7-амино-метил-цефем-карбоновой кислоты в виде гидрохлорида,а) Из 4 -нитробензилоного эФира 7-феноксиацетамидо-метил-цефем-карбоновой кислотыДля приготовления растнора хлорирующего реагента на основе трифеиид9825417фосфита И .хлора через раствор2,89 мл (11 ммоль)трнфеннлфосфитав 50 мл метиленхлорида барботируютпри -15 фС газообразный хлор. К полученному раствору прибавляют 5,02 г(64,8 ммоль).иэобутанола. Охлаждающую баню убирают и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры, что занимает 2 ч. 15Целевой гидрохлорид 4-нитробензнлового эфира 7-амино-метил-цефем.4-.карбоновой кислоты, который начинает кристаллизоваться из этогораствора, спустя прииерно 15 мнн, ,;щФильтруют, промывают метиленхлоридоми сушат до, постоянного веса. Получают 3,55 г (92 от теоретическивозможного выхода) целевого продукта в виде белых кристаллов с т.пл. з 5189 С (с разложением).в) Из 4 -нитробензилового эФира7-гептаноиламидо-метил-цефемкарбоновой кислоты.методику, описанную в примере 7 а,повторяют во всех деталях, используя4,61 г (10 ммоль) 4 ф -нитробензилового. эфира 7-гептаноил"3-метил-цефем-карбоновой кислоты в качествесубстрата. В итоге выделяют в общей сложности 6,32 г (93,8 от теоретически возможного выхода) целевого гидрохлорида 4-. ннтробензилового эфира 7-амино-метил-цефемкарбоновой, кислоты в виде снежно-белого кристаллического вещества с4 От пл, 188,5 фС (с разложением).с) Из 4 -нитробензилового эфира7-Феноксиацетаиидо-метил-цефем-карбоновой кислоты в тетрагидрофуране. 45Барботируя газообразный хлор враствор 11 ммоль трифеннлфосфита втетрагидрофуране при -10 С получаюют раствор комплекса трифенилфосфита с хлором. К этому раствору прибавляют 4,84 г (10 ммоль) 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамид-метил-цефем-карбойовойкислоты, Затеи к реакционной смесидобавляют при перемешивании 0,95 мл(11 ммоль) пиридина.Эту реакционную смесь оставляют перемешиватьсяпри -10 С на срок, равный 1 ч, посоле чего охлаждающую баню убирают исмеси дают возможность нагреться до окомнатной температуры за период,равный 2 ч. Затем к этой смеси добавляют 6,0 мл (65 ююль) изобутанола.Спустя 2 ч реакционную смесь Фильтруют. После высушивання отфильтрован 18 ного и промытого тетрагидрофураномкристаллического продукта получают 3,03 г (78,5 от теоретическивозюжного выхода) целевого гидрохлорида 4 -нитробензилового эфира7-амино-метил-цефем-карбоновой кислоты, имеющего т.пл. 151153 С (с разложением).д) Из 4 -нитробензилового эфира7.-феноксиацетаиидо-З-метил-З-цефем-карбоновой кислоты в ацетонитриле.Барботируя газообразный хлор враствор примерно 11 ююль трифенил- ,фосфита в 45 мл ацетонитрила при-10 фС, готовят раствор комплексатрифенилфосфита с.хлором, предназ"наченного для:,использования в качестве хлорирующего агента, К этому раствору прибавляют 4,84 г-10 фС. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при -10 Сф,охлаждающую баню убирают и спустяеще 2 ч к реакционной смеси добавляют 6,0 мл (65 ююль) изобутанола.Посйе Внесения в эту реакционнуюсмесь затравки для кристаллизации .целевого продукта смесь перемешиваютв течение 1.ч, по истечение которо-го кристаллический продукт, выпавший в осадок, отделяют Фййьтрова-нием, проьывают на Фильтре ацетонитрилом и сушат в вакууме доостоянного веса, Получают "2;55 г (66,1от теоретически возможногс выхода)Ф.целевого гидрохлорида 4 -нитробензилового эфира 7-амино-метил-цефем-карбоновой кислоты в, видекристаллического вещества с т. пл.184 С (с разложением).е). Иэ 4 -нитробензнлового эфира7-Феноксиацетамидо-метил-цефем-карбоновой кислоты в этилацетате.Методику, описанную в примере 7 д,повторяют с тем отличием, что вместо тетрагидрофурана в качестверастворителя кинетического комплекса, используемого в качестве хлорирующего реагента,.и среды для проведения последующего процесса расщепления, используют этилацетат. Вы"деляют 2,48 г (64,2) целевого гидрохлорида 4 .-нитробензилового:эфира 7-амнно-метил-цефем-карбоновой кислоты в виде кристаллического вещества, имеющего т.пл. 177179 С (с разложением). .ф). Из 4 -нитробензилового эфира7-феноксиацетаьыдоЗ-метил"3-цеФем-карбоновойкислоты при использовании комплекса три-о-толилфосфита с хлором.