Способ получения производных 9-хлорпреднизолона

Сеюз Советских Сфциаиистических Республин(23) ПриоритетР 2645105.8 Р 2742982,9 С 07 Л 5/00 //А 61 К 31/57 осударстаенный комитет СССР о делам изобретений и открытийбликовано 5.06,80. Бюллетеи та опубликования оаисания 2106,80 ИностранцыКлаус Аннен, Хенри Лаурент, Хельмут Хофмайстер,Рудольф Вихерт, Ханс Вендт и Иоахим Фридрих Капп(72) Авторы изобретения Иностранная фир Беринг АГф( 5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВ 9-ХЛОРПРЕДНИЗОЛОНА ие относится к способу вых производных 9-хлор - известного кортикои системным противовосдействием.ся способ получ ных 9-хлорпредн ыСНгХ асширение ас-хлорпред- рмакологичесения но нзолона войной связи Ь 9,11формулы 1): 0 я 1 сн,хппа,содератомов уггде й - алканоильная гружащая от 2 до 5лерода;Х - атом фтора, хлора иканоилоксигруппа,содержащая от 2 до 7 атомовобладающих ценными фармаколокими свойствами (.13,Использование известной встероидов реакции получениягидринов путем присоединения69,11 двойной связи стерондановатистой или хлорноватнсто т вышеуказанные энаняют НОСС, после чеукты выделяют известли алглеродичесхимииалоидбром- кисИзобретен получения но преднизолона да с сильным палительным Описывает вых производ общей формуллоты позволяет получать новыепроизводные 9-хлорпреднизолона, об.ладающие ценными фармакологическимисвойствами.Цель изобретения - рсортимента производныхнизолона, обладакщих факой активностью,Для этого по дсоединения общей где Х и В имеючения, присоедиго целевые продными методами.Соединения, полученные предлагае мым способом, при топическом применении проявляют сильные противовоспалительные свойства, но при систем ном применении эти свойства проявляются слабо.Фармакологические свойства соединений были проверены следующими экс периментами.а) Противовоспалительные свойства при местном применении в уши крыс.Проверяемое вещество растворяют в раздражающем средствИ, состоящем из 4 частей пиридина, 1 части дистиллированной воды, 5 частей эфира и 10 частей 4-ного раствора кротонового масла в эфире. Этим экспериментальным раствором пропитывают полоски войлока, которые удерживаются внутренними сторонами пин- цета, а затем при легком нажиме выдерживают в течение 15 секунд на правом ухе самца крысы, массой 100- 160 г. Левое ухо служит контролем и обработке не подвергается. Через 3 ч после применения животных умерцвляют и из правого уха вырезают кружки диаметром 9 мм. Разница массы кружков из правого и левого ушей является показателем образовавшего-. ся отека.Определяют дозу проверяемого вещества, при которой через 3 ч наблюдается 50-ное торможение образования отека.б) Противовоспалительные свойства при субкутанном применении в лапу крысы.Крысам 5 РР массой 130 в 1 г для создания очага воспаления в заднюю правую лапу инъецируют 0,1 мл 5-ного раствора суспензии ИусоЬасйегцщ Ьусугсцв (получена от американской фирмы 0 ГМо). Перед инъекцией измеряют объем лапы крысы. Через 24 ч после инъекции объем лапы для опре" деления размера отека измеряют вторично. Затем крысам инъецируют субку таино различные количества проверяемых веществ, растворенных в смеси из 29 бензилбензоата и 71 касторового масла. Через следующие 24 ч объем лапы измеряют снова.Контрольные животные подвергают аналогичной обработке с той разницей, что им инъецируют смесь бензилбензо . ата с касторовым маслом без проверяемого вещества.Из получаемых объемов лап обычным путем определяют количество проверяемого вещества, которое необходимо для 50-ного заживления отеков лап.в) Тимолитическое действие после орального применения.У крысы 5 РГ массой 70-110 г под действием наркоза нарушается работа адреналинового аппарата. б животных в каждом случае образуют экспериментальную группу, которой через 3 дня перорально вводят проверяемое вещество. На четвертый день живот- . ных умерщвляют и определяют массу тимуса. Контрольных животных обрабатывают таким же способом, но получают только смесь бензилбензата и касторового масла без провер- мого вещества. Из полученных данныхо массе тимуса обычным путемопределяют количество проверя"емого вещества, при котором наблюдается 50-ный тимолиз.В качестве сравнительного вещества в этих экспериментах используют структурный аналог 9-хлорпреднизолона и его 21-ацетат, а такжебеклометазон,21-дипропионат( 9-хлор-гидрокси-метило,21-дипропионилокси,4-прегнадиен,20-дион).Полученные в этих экспериментахданные приведены в таблице.15 К аналогичным результатам приходят, если выясняют фармакологическое действие производных 9-хлорпреднизолона с помощью вазоконструкционных экспериментов и экспери ментов с удерживанием в организменатрия и калия.Эти новые соединения пригодны вкомбинации с используемыми в фармакологии носителями для местной д обработки контактных дерматитов,экземы различных видов, невродерматозов, эритродермии, ожогов.П р и м е р 1. а) 25 г 11 Я,17 Ы,21-тригидрокси,4-прегнадиен,20-диона обрабатывают с ангидридоммасляной кислоты, после чего получают 23,1 г 21-бутирилокси,8,17 а(-дигидрокси,4-прегнадиен,20-диона.щ б) В суспенэию из 24 г хлоридамеди в 480 мп абсолютного тетрагидрофурана в атмосфере аргона при 0 Спо каплям добавляют 100 мл 5-ногораствора метиллития в эфире. Затемохлаждают смесь до минус 30 С и об рабатывают ее раствором 22,3 г21-бутирилоксид,17(-дигидрокси,4-прегнадиен,20-диона. Смесьперемешивают в течение 4 ч до техпор, пока не перегруппируется перво начально образовавшийся 116-гидрокси-17 Ф,21(1-гидрокси-бутилидендиокси)1,4-прегнадиен,20-дион. Затем креакционной смеси добавляют водныйраствор хлорида аммония, экстраги руют метиленхлоридом, промываюторганическую фазу, концентрируютее под,вакуумом и получают 20,3 г17 с(-бутирилоксиФ,21-дигидрокои,4-прегнадиен,20,-диона в виде у сыоого продуктав) 20 г полученного сырого продукта обрабатывают уксусным ангидридом, после чего получают 14,2 г21"ацетоксиы-бутирилокси:.-гидрокси,4-прегнадиен,20-диона.40 г) 5,4 г хлорида метансульфоновойкислоты добавляют по каплям в раствор 10 г 21-ацетоксио-бутирилоксиЛ-гидрокси,4-прегнадиен,20-диона с 50 мл диметилформамкда 65 и 11 мл пиридина при комнатной тем 743581пературе, Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 85 С, затем после охлаждения выливают ее в ледяную воду, обрабатывают, как указано в примере 3, и получают 6,5 г 21-ацетоксио-бутирилокси- -1,4,9(11)-прегнатриен,20-диона в виде сырого продукта.д) 6 г полученного таким образом сырого продукта суспендируют в 80 мл диоксана и обрабатывают 5,6 г й-хлорсукцинимида. Затем в течение 10 мин при 20 С по каплям добавляюто42 мл 10-ного водного раствора перхлорной кислоты в смесь, перемешивают в ее в течение 3 ч при 20 С и выливают ее в раствор 2,5 г гидросульфита натрия и 400 мл воды. Выпавший в осадок продукт отсасывают, как описано в примере 3, обрабатывают и получают 3,1 г 21-ацетокси- -17-бутирилоксиЫ-хлорВ-гидрокси,4-прегнадиен,20-диона. Т.пл. 215 С.П р и м.е р 2. а) 9,5 г 17 с-бутирилоксиВ,21-дигидрокси,4-прегнадиен,20 диона обрабатывают триметилуксусным ангидридом и получают 6,3 г 17(-бутирилоксиВ-гидрокси- -21-триметилацетокси,4-прегнадиен- -3,20-пиона.б) 6,0 г 17-бутирилокси- -гидрокси-триметилокси,4-прегнадиен,20-диона обрабатывают хлоридом метансульфоновой кислоты и получают 3,4 г 17 Ы-бутирилокси-триметилацетокси,4,9 -прегнатриен" -3,20-диона в виде сырого продукта.в) 3,0 г полученного сырого продукта обрабатывают в условиях примера 1 д и подвергают 1,1 г 17 О(-бутирилоксио-хлорР-гидрокси- -триметилацетокси,4-прегнадиен- -3,20-диона. Т.пл. 259 С.П р и м е р 3. а) 14,1 г 17 о- -бутирилоксид,21-дигидрокси,4- -прегнадиен,20-диона в виде сырого продукта, полученного в примере 1 а, обрабатывают ангидридом энантовой кислоты и получают 8,2 г 17 О(- -бутирилокси-гептаноилоксиФ- -гидрокси,4-прегнадиен,20-диона.б) 7,6 г 171-бутирилокси- -гептаноилоксиВ-гидрокси,4-прег надиен,20-диона в условиях примера 1 г обрабатывают и получают 3,9 г 17 а-бутирилокси-гептаноилокси- -1,4,9(11)-прегнатриен,20-диона в виде сырого продукта.в) 3 г полученного таким образом сырого продукта обрабатывают й-хлорсукцинимидом и получают 950 мг 17 ц- -бутирилокси(-хлор-гептаноилоксиВ-гидрокси,4-прегнадиен,20- -диона.П р и м е р 4. а) В условиях ,примера 1 б 20 г 11,17 Ы-дигидрокср- -21-валерилокси,4-прегнадиен-диона обрабатывают диметилкупратомлития и получают 18,6 г 11 Я,21-дигидроксиа-валерилокси,4-прегнациен,20-диона в качестве сырогопродукта.5 б) 18 г полученного сырого продукта обрабатывают ангидридом пропионовой кислоты и получают 10,8 .г11 В-гидрокси-пропионилокси15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65-валерилокси,4-прегнадиен,20- -диона.в) 9 г 11 с(-гидрокси-пропионилоксис(-валерилокси,4-прегнадиен- -3,20-диона в условиях примера 1 г обрабатывают хлоридом метансульфоновой кислоты и получают 4,9 г 21-пропионилс-валерилокси,4,9(11) - -прегнатриен,20-диона в виде сырого продукта.г) 4,0 г полученного сырого продукта в условиях примера 1 д обрабатывают и получают 1,4 г 9 с-хлорЯ- -гидрокси-пропионилоксио-валерилокси,4-прегнадиен,20-диона. Т,пл. 242 С.П р и м е р 5. а) 17,2 г 11 ф,21- -дигидроксиМ-валерилокси,4- -прегнадиен,20-диона в виде сырого продукта обрабатывают ангидридом валериановой кислоты и получают 9,7 г 11 Я-гидроксис,21-дивалерилокси,4-прегнадиен,20-диона.б) 8 г 113-гидроксиа,21-дийалерилокси,4-прегнадиен,20- -диона в условиях примера 1 обрабатывают .хлоридом метансульфоновой кислоты, получают 4,6 г 17,21-дивалерилокси,4,9(1)-прегнатриен- -3,20-диона в виде сырого продукта.в) 4,5 г полученного сырого продукта обрабатывают в условиях примера 1 д и получают 1,8 г 9 о(- -хлорЯ-гидрокси,21-дивалерилокси,4-прегнадиен,20-диона. Т.пл, 254 С.П р и м е р 6. а) Суспенэию из 5,6 г 21-фторс(-гидрокси,4,9(11). -прегнатриен,20-диона в 80 мл . диэтиленгликольдиметилэфира перемешивают в течение 6,5 ч при 80 С с 10 г й,й-диметиламинопиридина и 6,4 мл уксусного ангидрида.Реакционную смесь разводят метиленхлоридом и промывают 2 Н. соляной кислотой. После отгонки с водяным паром производят зкстракцию метиленхлоридом, сушат над сульфатом натрия и выделяют 6,7 г 17 с-ацетокси-фтор,4,9(1)-прегнатриен- -3,20-диона.б) 2,0 г вышеупомянутого сырого продукта растворяют в 20 мл диоксана .и обрабатывают далее по примеру 1 д й-хлорсукцинимидом. Очистку продукта реакции проводят на 220 г силикагеля с добавленными метиленхлорид-ацетоном (О - 10 ацетона). Выход составляет 1,3 г 171-ацетокси-9 с(-хлор"21-фторЦ 3-гидрокси,4- -прегнадиен,20 риона. Т.пл. 232 Сазложение) (юО = +52 (хлороформ)Ю = 15100 (метанол).П р и м е р 7; 2 г 21-фторо(- -пропионилокси,4,9-прегнатриен"3,20 диона, полученных в аналогичных условиях примеру ба, из 21-фторгидрокси,4,9-прегнатриен,20- -диона, обрабатывают й-хлорсукцинимидом согласно условий примера 1 д. Сырой продукт очищают на 220 г сиющкагеля с добавкой метиленхлорид/ацетора (0-10 ацетона); Выход составляет 1,24 г М-хлор-фторЯ- -гидрокси-пропионилокси,4-прегнадиен,20-диона.Т.ул. 221 С (разложение) Ж = +48 (хлороформ) УК бзз = 15500 (метанол).П р и м е р 8. Обрабатывают 1,5 г 17 о-бутирилокси-фтор,4,9 -прегнатриен,20-диона, полученного по аналогии с примером ба из 21-фтора-гидрокси,4,9- -прегнатриен"3,20-диона и ангидрида масляной кислоты, с й-хлорсукцинимидом согласно методике примера 1 д. Очистку, сырого продукта производят на 150 г силикагеля с добавлением смеси метиленхлорид-ацетон (10-60 ацетона). Выход составляет 840 мг 17 ф-бутирилоксис(-хлор-.21-фтор- -гидрокси,4-прегнадиен,20-диона.П р и м е р 9. По аналогии с примером ба получают из 5 г 21-фтер- -1 М-гидрокси,4,9-прегнатриен,20-диона и ангидрида иэомаслянойкислоты 4,8 г 21-ФторМ-изобутирилокси,4,9прегнатриена,20-диона, которые обрабатывают в условиях примера 1 д с й-хлорсукцини мидом, Сырой продукт очищают на 350 гсиликагеля со смесью метиленхлоридацетон (0,10 ацетона). Выход составляет 3,5 г 9 а-хлор-фторР-гидроксис(-изобутирилоксн,4- 10 -прегнадиен,20-диона.П р и м е р 10. а) Смесь, состоя"щая из 6,0 г 21-хлорв-гидрокси,4,9-прегнатриен,20-дионаи 100 мл диметилового эфира диэтиленгликоля перемешивают с 10 гй,й-диметиламинопиридина и 6,4 млацетангидрида в течение 6,5 часовпри 80 С. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом и промывают2 Н. соляной кислотой, После перегон ки с водяным. паром экстрагируют ме. тиленхлоридом, высушивают посредством сульфата натрия и выделяютпосле выпаривания 6,1 г 17 ц(-ацетокси-хлор,4,9-прегнатриен -3,20-диона.б) 2 г вышеуказанного сырого продукта растворяют в 20 мл диоксана ианалогично примеру 1 д обрабатываютй-хлорсукцинимидом. Очистку продукта 30 реакции производят с 250 г кизельгеля смесью метиленхлорид-ацетон-прегнадиен,20-дион 0 связи а 9,11лы 11:снХС=О изобретения о о п я о войно й фор н Способ получения производных хлорпреднизолона общей формулы 1: сиг 20ОЗ О группа, со до 5 атом знакамхлорафтора. оставитель И. Федосееваехред Н. Бабурка Корректор И. Иуск Редактор В. Дибобес Подписноеомитета СССРоткрытийкая наб., д. аказ 3504/5 Тираж 495 ЦНИИПИ ГосуДаРс по делам изоб 113035, Москва, Женноготений5, Рауш 4 5 Филиал ПП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная,4 где Н - алкиноильндержащая о углеродаХ - атом фтораалканоилок содержащая от 2 до рода, отличаю хлора илиигруппа,атомов углещ и й с я тем, 35 де Х и й имеют вышеук ения, присоединяют НОСК им выделением целевых пр Источники информац ринятые во внимание при 1. Физер Л., Фиэер М. Мир, 1964, с. 691. Приоритеты по пр от 04.10.76 Х - атом от 21.0977 Х - атом