Способ получения 6-дезокситетрациклинов или их солей

2) Заявлено3) Приоритет 04.74 (21) 2019355/04 (32) 20, 0 4 . 7 3 Государственный комнте Сонета Министров ССС но дедам изобретений н открытий(33) С 3) Опубликовано 300578. Бюллетень2 ата опубликования описания 160678 Й) Азтор изобрете Иностранец омас Артур Моррис (младш(США) Иностранная фирма Пфайзер Инк) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ б-ДЕЗОКСИТЕТРАЦИКЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ н ы 6 0 16 О О где %- вХ- вПроцесс г ся в среде о при 20-1 ООос от атмосфернОднако в смесь о- содержит доактивногоС целью уиэомера пре6-дезокситет одород или окснг"у одород, хлор или ф идрирования осущес рганического раств под давлением во ого до 140000 Н/мт таком способе полу и )З-б"дезокситетра 40 биологически м Д - изомера; величения выхода длагается способ по рациклина, который61) Дополнительный к нате Изобретение относится к усовершствованному способу получения б-дезокситетрациклинов, обладающих ценми антибиотическийи свойствами.Известен способ получения б-дезокситетрациклинов гидрированием вприсутствии каталитических колнчесродня 6-дезокси-б-диметил-б-метилентетрациклинов общей ФормулыСНй И(СЦз)з ит в том, что процесс гидрированиясоединений общей ФормулыХ ) или нхсолей ведут в присутствии каталитического количества родня, фосфина общейФормулымж,) РК,где Я,и Я одинаковые или различные в .Фенил или Фенил, замещенный хлором, низшей алкокси- или диметиламиногруппой или низшим алкилом;Йзымеет значения %1 и Я илнводород, низший алкилт кислоты илн хлорида двухвалентного олова.Фосфин используют в колищетве 2-10молей на 1 мс,ь родня, кислоту в количестве 1,Г 2,0 моля на 1 моль основания тетрациклина, хлорид оловаив расчета 0,1-1,0 моль на 1 мольсоли тетрациклина.Восстановление проводят в средерастворителя или смеси растворителей,инертных в условиях реакциИ, при 20-.100 С, предпочтительно при 70-95 С.Металлический родий, применяемый вкачестве катализатора, предпочтитель"но используют на носителе, Скоростьгидрирования соединений общей формулы(1) или нх солей и выход сС-б-деэокситетрациклинов повышаются в присутствиикислоты, преимущественно и -толуол609461с льфокислоты (ПТСК) или хлористо- нола, Смесь взбалтывтывают 0 5 ч присуль окислоты62 фС в атмосфере азота, после чеговодородной, взятой в количестве 1,1 обавляют раствор 3,39 г хлоргидрата2 0 моль на 1 моль основания тетра- добавляю РУб- еэокси-б-деметил-б-метиленциклина, или хлорида двухвалентного б-деэок - -д-Окситетрациклина в 37 мл метанола,содержащего 0,7 ммоля ПТСК. БутыльПри использовании в качестве исходсое инений Общей 5 заполняют Водородом под давление3 5 / бформулы ( ь ), де ф р, р,где Х - фтор,или хлор,первоначально дегалоидируют 11 а-галоидпроизводное в присутствии каталитического количества родня при 20-60 С, 0юС -б-дезокси-Окситетрациклин выделя"давлении водорода от атмосфеРного до ляют с выходом 78 в виде сульфосали 140000 Н/м с последующим гидрированием реакционной смеси в присутствии до- П р и м е р 5. Аналогично примеруполнительного количества родня и 21 гидрируют соли 6-деметил-б-дезокси 10 молей Фосфина Расче " 15 -б-метилен-окситетрациклина в приП Р и и е р 1. В бутыль арра эаПарра эа- сутстВии фосфина Формулы К(%ДРКЬ,Результаты приведены в таблице.П и м е р б, В бутыль Парра ем-,50 влажненного материала),трифенил- Ркостью 500 мл вводят Ъ -толуолсульфоос ин 0,55 г) и И -метил-пиррол он 10 мл). Смесь взбалтывают нат 12 а-хлор-б-деметил-б-деэокси-б-метилен-окситетрациклина (5,0 г)0,5 ч при 70 фС под давлением азота,0 7 кг сьР з р вводят хлор ный Родий на угле (100 мг, 50ВЛажНОГО МатЕриаЛ )0 7 кг см, затем шприцем вводят хлорл- - еэокси-б-метиленгидрат 6-деметил-деэокКолбу продувают азотом и заполняют-метил-пирБутыль взбалтывают при комнатной темРолидоне М-Мп (40 ) у40 мл)Бутыльпературе в течение нОчи ТСХ смесинаполняют водородом и д дпо давлениемпоказывает, что основным продуктом3,5 кг/см и взбалтывают рХ т ают 18 ч приявляется 11 а-дехлорпроиэводное.70 фС. Тонкослойная хрома р фх оиатографияСмесь содержащую 11 а дехлорпроиэ-б-дезоксидополнительное количество 5-ного ро-окситетрациклина.дия на угле (2,83 г материала с 50П 1 и м е р 2. В бутыль Парра эавлажностью) и трифенилфосфин (0,55 г).Затем вводят водород под давлением50 влажного матеРиала), твифенил 5 кг/смЬ и Взбалтывают при 75 С В теФосфин (0,113 г) и 1,26 мл конценчение ночи. Смесь охлаждают, добавляюттрированной соляной кислоты, добавля анол (30 мл) и газообразный хлористый водород 2(моль-экв). Осадок фильт-деэокси-б-.метилен-б-окситетрацикли 40 Руют и фильтрат разбавляют равнымна (3,39) в метаноле (35 мл), содеробъемом воды. К разбавленному фильтжащего 7,0 ммоля ПТСК. Бутыль заполняют водородом под давлением 3,5 кг/см 2 Рату добавляют сульфосалициловую киси взбалтывают 20 ч. ТСХ смеси пока- лоту (33 мл 10-ного водного раствора)эывает преимущественное содержание и полученный шлам перемешивают в тедС -6-деэокси-окситетрациклина и. чение ночи. Сульфосалицилат отфильтровывают и мокрый осадок на Фильтре вы 45Пример 3. В автоклав иэ не- сушивают (3,65 г), Жидкостная хроматоржавеющей стали загружаютгружают 5-ный ро- графия высокого давления (ЖХВД), покадий на угле (2,88 г; 50 влаги), три- зывает, что смесь содержит 55,5(33 9 ) в 360 мл метанола со- -метилен-окситетрациклина,держащего 70,0 ммоля ПТСК. В смесь подают газообразный водород под давлени- Пример 7.ем 14 06 кг/см доводят температуру до1 Ф55А. В бутыль Парра в атмосфере аэоСи перемешивают 17 ч. Анализ смесита загружают 5-ный родий иа углепоказывает присутствие 81 е-б-деэ- (2,88 г материала с влажностью 50),окси-окситетрациклина и 1,6 -эпи" трифенилфосфин (0,55 г) и Х-МП (13 мл)мера. й смесь добавляют 340 мл 10-но Смесь взбалтывают при 70 фС 0,5 ч, аго водного раствора 5 - сульфОСаЛИ- затем дОбавляют хлоргидрат 6-деметилциловой кислоты и выделяют сульфосали -б-дезокси-б-метилен-б-Окситетрациклицилат -б-дезокси-Окситетрациклина. на (3,7 г) в Я-МП (37 мл). СмесьП р и М Е р 4В бутыль Парра эа-продувают азотом, Вводят водород подгружают 5-ный родий на угле (2,88 г; давлением 3,5 кг/сии взбалтывают50 Влажного материала) и три-(4-хлор ч при 70 С. Анализ смеси показыфенил)-Фосфин (0,76 г) в 13 мл мета вает присутствие 55% (. в , 5 Ь-б-дезокси-окситетрациклина и 45 исходного материала,Б. Смесь отфильтровывают и добавляют 5-ный родий на угле (2,88 г материала с влажностью 50 и трифенилфосфин (0,55 г). Гидрирование в течение16 ч дает 82 аС-3 Я-иэомера и 158исходного материала.П р и м е р 8. Методику примера7 А повторяют, но к исходной загрузкедобавляют ПТСК (1,465 г, 7,72 ммоль) .МОГидрированием в течение 16 ч,как показал анализ, получают 82, Ы.-б-, 2 ф -6-дезокси-окситетрациклина и 16 исходного материала. Последующее гидрирование аналогично 15примеру 7 Б дает полное превращениеисходного материала и 95-ный выходоС -б- и 2-ный выход -б-дезокси-окситетрациклина.П р и м е р 9. Аналогично примеру 7 А, но в качестве растворителяиспользуя водный М-МП (1:1), получают55 оС-дезокси-окситетрациклина и45 исходного материала.П р и м е р 10, Аналогично примеру7 А, но в качестве растворителя используя смесь И -ИП-метанол (1:1), получают 80 д -6-деэокси-окситетрациклина и 20 исходного материала.П р и м е р 11, Аналогично примеру 7 А, но к исходной загрузке добавляя 0,68 ммоля эфира.та трехфтористого бора, получают 85 е-б-деэокси-окситетрациклина, 10 исходного материала и 5 продуктов разложения.П р и м е р 12. Аналогично примеру 8, но в качестве растворителяиспользуя тетрагидрофуран (ТГФ), через 16 ч получают 76 о-, 1 -б-дезакси-.5-.окситетрациклина и 23 исходного материала.П р и м е р 13. б-Деметия-б-дезокси-б-метилентетрациклин гидрируют аналогично примеру 1, получают преиму г,щественно о-б-.изомер,П р и м е р 14. 6-Диметил-б-дезокси-б-метилентетрациклин гидрируютаналогично примеру 3, получают преимущественно-б-дезокситетрациклин.П р и м е р 15, 11 а-Хлор-б-деметил-б-дезокси-б-метилентетрациклин гидрируют аналогично примеру б, получаютпреимущественно -б-дезокситетрациклин,55П р и м е р 16. Методику примераб повторяют, но к смеси, содержащей11 а-дехлорпроизводное, не добавляюттрифенилфосфин. Анализ смеси показывает что соотношение еС- к Ъ -изо 160меру превышает 5:1. П р и м е р 17. Раствор д-толуолсульфоната 11 а-хлор-дезокси-б-деметил-б-метилеы-окситетрациклина (10,0 г) в метаноле (52 мл) вводят в атмосфере азота в бутыль Парра, содержащую 5-ный родий на угле (0,20 г материала с влажностью 50). Бутыль продувают азотск, а затем водородом под давлением 3,87 кг/см. Смесь взбалтывают при 2 бфС 14 ч, ТСХ показывает, что смесь содержит 11 а-дехлор. производное и следы с-б-дезокси" -окситетрациклина. Давление в бутыли доводят до атмосферного и продува. ют азотом.В бутыль Пара, содержащую 11 а--дехлорпроизводное, вводят 5-ный радий на угле (0,429 г материала с влажностью 50), трифенилфосфин (0,226 г) и метанол (12 мл). Бутыль продувают водородом, вводят водород под давлением 3,5 кг/см 2 и взбалтывают при 68-72 С 8 ч, Смесь охлаждают и подкисляют концентрированной соляной кислотой (11,0 мл) затем Фильтруют, осадок промывают метанолом. К Фильтрату (100 мл) добавляют сульфосалициловую кислоту, осаждая 8,85 г соли. ЖХВД показывает наличие 59,9 о;1,33 -6-деэокси-окситетрациклина и 0,8 б-дезокси-б-деметил-б-метилен-окситетрациклина.П р и м е р 18. Смесь г -толуолсульфоната 11 а-хлор-б-деметил-б-деэокси-метилен-окситетрациклина (2,97 г), метанола (30 мл), воды (4 мл) и трифенилфосфина (1,205 г) взбалтывают 3 ч в бутыли Парра в атмосфере азота при комнатной температуре.В бутыль, содержащую 11 а-дехлорпроизводное, после продувки азотом загружают 5-ный родий на угле (1,69 г, содержание влаги 50) и триФенилфосфин (0,32 г, 1,23 ммоль) . Вводят водород под давлением 3,5 кг/см и взбалтывают смесь при 75 С в течение ночи. Смесь охлаждают, добавляют метанол (30 мл) и газообразный хлористый водород (2 моль-экв) . Шлам фильтруют, фильтрат разбавляют равным объемом воды, добавляют сульфосалициловую кислоту (33 мл 10-ного водного раствора) и перемешивают в течение ночи. Соль сульфосалициловой кислоты отфильтровывают и мокрый оса. док на фильтре высушивают. Основным продуктом реакции является оС-б-дезокси-окситетрациклин.М Ьо дОЮ дЖ-4 цЪ О О Л Ю Ю О г 4 Сч а О О О О О О а а.ю О О Оеаь Фв Ь ев Ь Ъ с ь С % с С вф ф Ь а ЪЬ Ье-Ф РЪ фФ фФ Рф 1"3 РЪЮ Ю фФфФ фВ ф) р т)чфщф СРФфффф Фф 4 ффФу Ф ча а ф О а. а 9 Щ ор Ж ф О ор р Щ сО сб СО Ф Ф Ф а еб цр а О ео Ф Юф,ю 1 в СЯ е ю 1 гФ у зЬ 3 фГЧ фФ е 4 гЧ 4 СЧ Ч СЧ Гф и Ч г 1 Ч ю 4 Щ е Ю сэ Ю щ ю Ю Ю СР сР щ Ю. СР Ю сР (р Ю ЮЮ Ф (Р Ю сЭ Ю Ю щФЮ фС 3, 3 ГФ 1ф Ж Ж, Ф Л Р Р, ЧР МЪ Сф Щ О Об Р" ц о х Х. О3( НЬ ф Щ Щф д О ф фф Ф фф ур фф Вр р, у р,йЙф ф Ци Жцо ЩЖХ ф Э е Ф ав, а ф ф Ф В Ю 1:1Оа Э рЦ ч ц .ц 1 1рФ чф чр ч4ю Ж ф О Ж Фц у ф ф О Ф О Фф Ф фф ьа фф ф 1 фф Эф Ж ф б Ж б ф Ж й Жу Ь 3 Ж а 3 И 3Яф 1 щ ц Ф 1 юФ ц Ф ФО ф. ф. - ф О М О. Тираж 559 Подписноеосударственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Рауакгкая наб., д. 4/5 Филиал ППП Патент, г. Ужгород,.ул, Проектная, 4 1. Способ получения б-деэокситетрациклинов или их солей путем гидрирования в реакционноинертной среде соединения тетрациклина общей ФормулыЬ фьН М.(:Нз)И где Я- водород или оксигруппа;х- водород, хлор или фтор, 5 или его соли в присутствии каталитического количества металлического ро- дня при 20-100 фС под давлением водорода от атмосферного до. 140000 Н/мф о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью увеличения выхода еС-изомера, реакцию ведут в присутствии Фосфина общей;формулыК 4(К 2)РНзгде Н и Кодинаковые или различные - фенил или фенил, замещенный хлором, низшей алкокси-, диметиламнногруппой или низшим алкилом;%имеет значениямии %2 или водовод, низший алкил, в количестве 2- 10 молей на 1 моль родня; кислоты,30 взятой в количестве 1,0-2,0 моля на 1 моль основания тетрациклина, или хлорида двухвалентного олова из расчета 0,1-1,0 моля на 1 моль соли тетрациклина35 2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, кислоту используют в количестве 1,1-2,0 моля на 1 моль основания тетрациклина.3. Способ по п.1, о т л.и ч а ю щ и й с я тем, что, родий применяют в.форме родий на древесном угле, температура находится в интервале 70- 95 С, а давление - в .пределах между атмосферным и 70000 Н/м.4. Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в соединении общей Формулы, (Х) Й "оксигруппа.5, Способ по п.1, о т л и ч а ю-. ,щ и й с я тем, что соединения тетрациклина общей Формулы (1), . где Х - фтор или хлор, или его соли гидрируют предварительно до полной замены атома галогена на атом водорода в присутствии каталитического количества родня при 20-60 фС, давлении водорода от атмосферного до 140000 Н/м с последующим гидрированием реакционной смеси в присутствии родня и 2-10 молей Фосфина в расчете на 1 моль родия.б. Способ по н,5, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в соединении общей формулЫ (7)в .оксигруппа; а Х- хлор.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:1. ЫерЬ,еъэ С.Я., ВсегеЬоощ Л.Л Ветси-а Е.Н 6 - сйехцИ 1 гасцспе з, (М. Ргерагы 1 щ с-е- ЫегеосЬетп 1 ьЫгц аале Вас(она. - " . атег. сией, Ьос,"1963, 85, 2543.