Способ получения 6-дезокситетрациклинов

1 т 556724 Союз Советских Социалистицеских Республик(51) з осударстоеииый комит Совета Министров ССС оо делам изооретенийи открытий 53) УДК 547.02(088.8) Авторы изобретения Иностранцы Мотт Бреннан и Ге(США) Иностранная фирм Пфайтзер ИнкметилентетИзобретение касается усовершенствого способа получения 6-дезокситетрацигидрированием соответствующих 6-мтетрациклинов или их солей,Известно восстановление водородом 6-деметил - 6 - дезокси- метилентетрациклинов,11 а-галоид-деметил-дезокси - 6 - метилентетра цикл инов в присутствии гетерогенногокатализатора 111, Как правило, в результате образуется смесь 6 а- и бр-дезокситетрациклинов. Для увеличения содержания в реакционной смеси 6 а-изомера описано использование отравленного катализатора на основе благородного металла 2. Гетерогеннокаталитический способ восстановления 6-метилентетрациклинов имеет следующие основные недостатки: при его осуществлении образуютсяпобочные продукты, например ангидротетрациклины; продукт реакции представляет собой смесь 6 а- и 6 р-изомеров, из которых 6 ризомер, присутствующий в значительныхколичествах, обладают низкой удельной активностьюю.Цель изобретения - устранение указанных,выше недостатков. Для этого предложено 6- 25метилентетрациклины восстанавливать водородом в присутствии гомогенного катализатора. Описывается восстановленрациклинов обтцей формулы или их солей,где т означает атом водорода или окспгруппу;Х - атом водорода, хлора или брома.В соответствии с изобретением в качестве гомогенного катализатора восстановления 6- метилентетрациклинов используют комплекс родия с третичными фосфттнами формулы Р (К КзКз), где К 1 и К, означают незамещенный фенильный остаток пли фенил, замещенный галоидом, алкилом, алкоксилом или диалкиламинорадикалом, содержащими 1 - 10 атомов углерода;Кз означает алкил-, содержащий 1 - 10 атомов углерода, бензилрадикал или Кз принимает значения, указанные для К 1 и К 2. Восстановление осуществляют в среде растворителя, в котором растворимы субстрат и катализатор (например, моноэфиры этиленгликоля, К,Х-дихтетилформамид, низшие спирты, смесь спирта с водой и т. д.), предпочтительно в спиртах при давлении водорода 1 - 50 ати, в45 4-СНзСвН 44-СНзОСвН 44-С 1 С,НвЗ-С 1 С,Н 42-С 1 СвН 42 "СНзСОсН 43.СН,СО,Н,2-СНзСвН3- СНЗСсН 44-Ме,МСсНв4- Е 1 зИСв НвСвН,С,НвС,Н,СсН,4-СНзСвН 44-СНзОС,Н 44- С 1 СсН 4З-СС,Н2-С 1 СвН 42 "СНзОСсН 43-СНЗОСвнв2-СНзС,Н 43 СНзСвН 44-Ме,ИСвН 44 Е 1 зСвНв4-Ме,МС,Н 44-С 1 СвНв4-В гСвН 44-СНЗОСвНв4-СНзСвНв 4-СНзСсН 44-СНзОС,Н 44.С 1 СвНв4-С 1 СвН 42-С 1 СсНв2-СНзОСвНв3-СН ОСсН2-СНзСвНв3 СНЗСвНв4-Мезе СсН 44-Е 1 зИСсНвС,НвСвНвСН 50 60 интервале температур 20 в 1, предпочтительно 45 - 85 С, в присутствии галогенида (йодида или бромида) металла, лучше щелочного.Концентрация катализатора в реакционной смеси составляет 0,01 - 10 мол. % в расчете на 6-метилентетрациклин. Количество галогенида щелочного металла 0,85 - 1,0% по весу в расчете на катализатор. При изготовлении катализатора оптимальное соотношение (молярное) родия и третичного фосфина составляет от 1: 2 до 1: 3. Скорость процесса восстановления и его стереоселективиость зависят от рН реакционной смеси, скорость восстановления свободного основания ниже скорости восстановления его соли.П р и м е р 1. 6 а-дезокси-окситетрациклин (родийтрифенилфосфиновый комплекс).Получение катализатора. Раствор хлорбис(этилен)-родий-(1)-димера (0,100 г) в 10 мл бензола вводят в токе азота с помощью шприца в 100-миллилитровую трехгорлую колбу, сообщающуюся с источником, водорода. Затем добавляют раствор 0,300 г трифенилфосфина в 10 мл бензола, заменяют азотную атмосферу водородом и смесь перемешивают в течение 20 мин при,комнатной температуре.Восстановление. К раствору катализатора добавляют 0,400 г 6-деметил-дезокси-метилен-окситетрациклина в 10 мл монометилового эфира этиленгликоля, и смесь интенсивно перемешивают под давлением водорода 1,1 атм в течение 18 час,Анализ реакционной смеси с помощью тонкослойной хроматографии показывает полное завершение реакции. Хроматографический жидкостной анализ показывает, что соотношение ба: 6 р-эпимеров составляет 92: 8, а их выход 85%.Реакционную смесь упаривают досуха при температуре 50 С и остаточном давлении 1 мм рт. ст., а остаток растворяют в смеси 10 мл этанола, 10 мл 1 н. соляной кислоты и 10 мл хлороформа. Водную фазу отделяют, промы,вают 10 мл хлороформа и затем обрабатывают 2 мл 10%-ного водного раствора сульфосалициловой кислоты. Смолоподобное твердое вещество, которое выделяют, перекристаллизовывают из водного метанола. Получают 6 адезокси- окситетрациклинсульфосалицилат, который, как устанавливают по УФ- и ИК- спектрам, а также хроматографически идентичен заведомому образцу.П р и м е р 2. Эксперимент примера 1 повторяют, но трифенилфосфин заменяют эквивалентным количеством дифенилметилфосфина. По истечении 60 ч реакции в результате ТСХ-анализа установлено, что соотношение эпимеров 6 а: 6 Р равно 71: 29, Выход сырых 6- дезокси-окситетрациклинов составляет 70%,Повторение этого эксперимента, но с использованием гидрохлорида 6-метилен-окситетрациклина позволяет получить сырой продукт, в котором а-эпимер является превалирующим компонентом. 5 10 15 20 25 30 35 40 П р и м е р 3. 6 а-дезокси- окситетрациклин (родийтрифенилфосфиновый комплекс).В 100 мл трехгорлую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником, трехходовым краном и пробкой, помещают в атмосфере азота 0,0272 г трифенилфосфина и 0,100 г хлор-бис-(этилен) - родиевого димера. Затем добавляют 20 мл обезгаженного бензола, после чего смесь перемешивают в течение 10 мин. Колбу присоединяют к атмосферному генератору водорода, продувают азотом, заполняют водородом и прибавляют раствор 2,49 г 6-деметил-дезокси- метилен - 5 - окситетрациклин-гидрохлорида в ооезгаженном Х,И-диметилформамидс, после чего смесь перемешивают и нагревают до температуры 75 С при давлении водорода 1 атм в течение 7 час.Газожидкостный анализ спустя 6,5 час указывает на присутствие приблизительно 95% 6 а- и 0,7% 61-эпимера.Смесь охлаждают до комнатной температуры и в атмосфере азота переносят в делительную воронку. Добавляют 20 мл хлороформа и 40 мл воды, смесь встряхивают и водную фазу удаляют, В органический слой добавляют дополнительно 20 мл хлороформа с последующей экстракцией 3 порциями по 40 мл воды. Водные экстракты собирают и экстрагируют 10 мл хлороформа с. последующим нагреванием в атмосфере азота с целью удалить следы хлороформа, В раствор в атмосфере азота добавляют 50 мл 10%-ного, водного раствора сульфосалициловой кислоты. Смесь перемешивают, охлаждают до,комнатной температуры и отфильтровывают сульфосалициловую соль продукта, которую сушат в вакууме. Получают 312 г.Пример 4. Эксперимент примера 3 повторяют, но с использованием трифенилфосфина следующих лигандов общей формулы РКЙ 2 ЙЗ56724 5 10 15 В каждом из примеров продукт содержит восновном ба-дезокси-окситетрациклин. П р и м е р 5. ба-дезокси-окситетрациклин (родийтрис-(4-хлорфенил) - фосфиновый комплекс).В заполненную азотом 500 мл склянку, снабженную клапаном из нержавеющей стали для отбора проб, загружают 0,05 г бис-(этилен)-родийхлорида и 0,19 г трис-(4-хлорфенил)-фосфина. После этого склянку присоединяют к источнику водорода и продувают азотом, В склянку шприцом добавляют 20 мл Р (РКРз) з Соль субстрата НВгНВгЦитратТози лат СвНс4-С 1 СвН 4Свз4-МеОС,Н 42-СНзС,Н 4СвНзС,Нз2"ССвН 44-МегХСвНв 4-СС НСвН,4-МеОС,Н 42-СНзС,Н,СвНв4-В гСвН 44-МегХСвН 42-С 1 СвН 44 МезМСвН 4 СвНв3 С 1 СвН 4СвНв4-МеОС,Н 42-СНзС,Н 4С,НСвНв2-С 1 СвН 44 Ме,ХСвН 4 Тозилат Сульфат Тартрат Иалат Този лат Тозилат СвНз4-НгХСвНз4. СНзСвН 44- СНзСвН 4С,Н,СвНв4-МегИСвНв4-РС,НСсНвСвНвСвНвСНС,НС,Н,СНСсН,4-СНзСсН 44- СНзСвН 4 4-НРсвН4- СНзСвН 44- СН,С,Нс4-ВгСвНв4-ВгСвН 44- СНзО СвН 44-Мег ХСв Нв4-РС НС,Нз4- СНзОСвН 44-СНзСвН 44-ВгС,Н 44.СНзСвН 44. СН зО СвН 44-СНзОС,Н 44- СНзОСвН 44- СН зСвНв4-СНзС,Н 4 4-МегСвН 4СН4-СНзОСсН 44-С 1 С,Н4-СНзОС,Н4-Ме,ИСвНв4-СНЗСвН 44-РС,НСНзСгНвСНСгНвС,Н,СгНзН-С Н,Н-С Н,СНзС 7 17СгНв 20 25 30 35 этанола и смесь встряхива.от в течение 15 мин в атмосфе;е азота. Затем шприцем добавля,от 12,45 г б-деметил-б-дезокси.б-мети.".ен-оксптетраииклингидрохлорида в с. еси 70 мл этанола и 10 мл воды и склянку трижды продувают азотом, Далее в склянке создают давление 3,5155 ати и нагревают ес содержимое до температуры 75 С (время на: ревания составляет 0,5 час) с последующей выдержкой при этой температуре в течение 18 час, аликвоты отбирают через интервалы 1,2 и 4 час и под,вергают ТСХ-анализу, в результате устанавливают, что степень конверсии реагента соответственно 30, 55 и 85 У. По истечениии 18 час путем тонкослойного и жидкостного при высоком давлении хроматографического анализа устанавливают, что реакция полностью завершается. Реакционную смесь охлаждают и подкисляют, пропуская ток хлористого водорода. Затем ее перемешивают в течение 0,5 ч, твердый продукт отфильтровьзвают, промывают раствором хлористого водорода в этиловом спирте и сушат в вакууме при температуре 60 С. Получают 10,5 г (82 У) б-а-дезокси-окситетраииклингидрохлорида в виде полугидрата полуалкоголята. В результате концентрирования фильтрата получают дополнительно 1,4 г (11%) продукта, общий .выход продукта достигает 11,9 г (95%) ЖХ-анализ при высоком давлении показьяает присутствие приблизительно 0.6 У р-эпимера и отсутствие исходного материала. П р и м е р 6, Повторение эксперимента примера 3, но с использованием солей 6-деметил-б-дезокси-б-метилен - 5 - окситетрациклина и фосфинов, перечисленных ниже, позволяет получить смесь эгимеров 6-дезокси-окситетрацик ина, в которой перевалирует аэпимер.556724 П р и м е р 7. Восстановление 11 а-хлор- деметил-дезокси- м етилен-окситетрациклина,В колбу, содержашую 50 мл метанола и соединенную с источником водорода, помещают в атмосфере азота 1,9545 г 11 а-хлор-диметил-дезок с и-м етил ен- окситетр а цикл инп-толуолсульфоната и 280,9 мг хлортрис-(трифенилфосфин) -родия. Колбу продувают азотом, заполняют водородом до давления 3,164 ати.Реакционную смесь нагревают до температуры 30 С и выдерживают при этой температуре со встряхиванием в течение 68 ч. ЖХ- анализ при высоком давлении указывает на присутствие в смеси от 1,5 до 2% р-эпимера.Реакционную смесь в атмосфере азота обрабатывают 10 мл 1 М раствора сульфосалициловой кислоты в метаноле. Затем добавляют воду до помутнения раствора и перемешивают в атмосфере азота в течение 2 ч. Твердое желтое вещество удаляют фильтрованием (1,5713 г) и промывают небольшим обьемом метанола. Из фильтрата после его концентрирования дополнительно извлекают искомый продукт. Выход а-эпимера 89%.П р и м е р 8. Повторение эксперимента примера 7, но с использованием бромтрис- (трифенилфосфин) -родняйодтрис (трифенилфосфин) -родия вместо хлорированного аналога позволяет получить идентичные результаты. 35 40 45 50 55 60 65 П р и м е р 9. В склянку для гидрирования в атмосфере азота помещают 5,00 г 6-диметпл-дезокси- метилен- окситетрапиклингидрохлорида, 25 мг (0,027 ммоль) хлортрис(трифенилфосфин)-родия, 12,5 мг бромида калия и 50 мл обезгаженной смеси этанола с водой (9: 1). Склянку продувают азотом и наполняют ее водородом, создавая давление 4,4998 кг/см, Реакционную смесь выдерживают при температуре 70 С в течение 15,5 ч с последующим охлаждением до комнатной температуры. ЖХ-анализ при высоком давлении указывает на присутствие приблизительно 2,5%р- и 97,5 а-эпимера, Через реакционную смесь пропускают ток безводного хлористого водорода и раствор перемешивают до образования осадка, Через 3 час твердый продукт отфильтровывают и сушат (3,65 г, 73%).5 КХ-анализ показывает, что продукт состоит из 81,74% а- и 0,81% р-эпимера, а также 5,77% исходного вещества,Повторение этого эксперимента, но с использованием йодида калия вместо бромида калия позволяет получить практически идентичные результаты. П р и м е р 10. Проведение экспериментов примеров 3 и 5 с использованием 6-деметил- дезокси- метилентетрациклингидрохлорида позволяет получить 6 а-дезокситетрациклин в качестве основного продукта.П р и м е р 11. Повторение эксперимента примера 7, но с использованием 11 а-хлор-деме 5 10 15 20 25 30 тил-дезокси-метилентетрациклина вместо соответствующего 5-окситетрациклина позволяет получить в основном 6 а-дезокситетрациклин.П р и м е р 12. 11 а-дегалоидирование.Смесь 20 мг хлортрис- (трифенилфосфин) - родня, 2,0 г 11 а-хлор-диметил-дезокси- метилен-окситетрациклингидрохлорида и 30 мл обезгаженного метанола помещают в склячку для Гдрирования и эту склянку присоединяют к встряхивающему устройству.Склянку продувают водородом и затем заполняют до давления 3,1640 кг,см, Смесь встряхивают и нагревают при температуре 70 С в течение 15 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры, а содержимое анализируют КХ. Основной продукт представляет собой 6-деметил-дезокси-метилен-окситетрациклип, При этом присутствуют следы 6 а- и бр-дезокси-окситетрациклина и отсутствчет исходный материал,Идентичные результаты достигаются в случае использования хлортрис-три-(4-хлорфенид)-фосфин)-родия вместо хлортрис-(трифенил)-фосфинродия.П р и м е р 13. Эксперимент примера 9 повторяют, но с использованием аппарата высокого давления, в котором можно проводить процесс гидрирования при избыточном давлении 126,56; 175,78 и 281,24 кг/см. П р и м е р 14. Восстановление 11 а-хлор- деметил-дезокси-метилен - 5 - окситетрациклина.В автоклав, содержащий 18 мл метанола и 2 мл воды, в атмосфере азота помещают 1,0 г 11 а-хлор-деметил-дезокси - 6 - метилен- окситетрациклингидрохлорида, 18 мг хлортрис- (трифенилфосфин) -родия и 10 мл йоди. да калия. Сосуд продувают азотом и затем заполняют водородом, создавая в нем избыточное давление 119,53 кг/см. Реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре 70 С в течение 4,5 час последующим охлаждением. Содержимое удаляют, разбавляют в атмосфере азота 50 мл метанола и добавляют 20 мл раствора сульфосалициловой кислоты (10%-ный раствор) в метаноле и 10 мл воды. Смесь тщательно перемешивают и фильтруют. Полученную таким образом сульфосалицилатную соль промывают холодной смесью 50 мл метанола и 30 мл воды исушат (1,048 г).Лнализ продукта с помощью УФ-спектра показывает, что выход 6 а-дезокси-окситетрациклинсульфосалицилатной соли составляет 88 29%. Формула изобретения 1. Способ получения 6 а-.дезокситетрациклинов посс ганов, епием 6-метилентетрациклинов об, й формулыСоставитель Б. ЧерновРедактор Л. Герасимова Техред Л. Котова Корректор Л. Брахнина Заказ 1121/17 Изд.421 Тираж 560 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открьгий 113035, Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 где У означает атом водорода или гидроксильную группу;Х - атом водорода, хлора или брома, или их солей водородом в присутствии катализатора в среде растворителя, от л ич а ющ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода 6 а-изомеров в качестве катализатора используют комплекс родня с третичным фоссрином формулы Р (ЙЙЛз), где Й и Й означают незамещенный фенил или фенил, замещенный галоидом, алкилом, алкоксилом или диалкиламинорадикалом, содержащими 1 - 10 атомов углерода, Йз означает алкил, содержащий 1 - 10 атомов углерода, бензилрадикал или Йз принимаетзначения, указанные для Й и Йь и восстановление ведут в инертном растворителе в присутствии галогенида металла,2, Способ по п. 1, отличающий ся тем,что восстановление ведут в спирте при молярном соотношении родия и третичного фосфинаот 1: 2 до 1: 3 при давлении водорода от 1 до50 атм и темперауре 20 в 1 С.10 3. Способ по и. 1 или 2, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что в качестве галогенида металла используют бромистый или йодистый калий вколичестве 0,85 - 1,0% по весу в расчете накатализатор.15 4. Способ по п, 1,отличающийся тем,что концентрация катализатора в реакционнойсмеси составляет 0,01 - 10 мол. %,в расчете на6-метилентетрациклин,Источники информации, принятые во вни 20 мание при экспертизе:1. Патент США 3 200 149, кл. 260 в 5, 1965.2. Патент США 3 444 198, кл. 260 в 5, 1969