Способ получения производных прегнановой кислоты

(45) Дата опублико Государственинй оннтет Севета Мнннстров СССР е деяан нзаеретеннй в ютрытнй(53) УДК 547,689, ,6,07 (088.8) ания описания 06.06,7 Иностоандыанри Лаурент и Рудольф Вихер ФРГ) 2) Авторы изобретения Иностранная Фирм(7) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРЕГНЛНОВОЙенствова-тем окисления соединений1ых прегнаей формулыпо СООЕЙЫН СООС-О гд Й - атом водорода или метилРа - С - С 8 - алкил;а - Ц - представляет собой групН СН- или -СН:СН-, или -СС 1 СХ - атом водорода или фтораУ- атом водорода или галогЕ- оксигруппа или атом галковым или с меньшим атомн ена; роогена с одина весом, чемИзвесте прегааново У.способ получения проикислоты обшей формул одных 1 пуИзобретение касается усоверния способа получения производновой кислоты обшей формулы 73 (21) 1976253/04(33) ФРГ5.08.76.Бюллетень2 где Й Н-А-В-, Х,У и Ъ имеют указанные выше значения, окислами тяжелых металлов, обладающими окислитель- ными свойствами.Выход целевого продукта в таком способе не превышает 10-30";о от теории, Кроме того, применяемые в известном способе соединения общей формулы И с получают довольно длительным путем,С целью устранения указанных недостатков предложено в качестве исходного соединения для получения производныхпрегнановой кислоты обшей формулы 1 исполь25Хгде Я, -А-В, Х, У и Х имеют указанные выше значения, или гидрата, илигемиацеталя этого соединения проводят вприсутствии спирта и цианидных ионов, 30В приведенных выше формулах под атомами галогенов У и Е следует подразумевать преимущественно атомы фтора илихлора,Радикал Й, представляющий собой С -С -алкил, может иметь линейную и разветвленную структуру.Общий выход целевого продукта попредлагаемому способу, представляющемусобой двухстадийный процесс, 60-75% ив самых неблагоприятных случаях не менее50% от теории. Для проведения любой издвух стадий процесса требуется время, равное максимум 2 час в случае, если реакцию проводят при комнатной температуре,Для первой стадии процесса в качестведвухвалентной соли меди наиболее предпочтительно использсвать соли низших карбо -новых кислот, но можно применять такжеи медные ( 11 ) соли неорганических кислот, Из солей двухвалентной меди, например, можно использовать муравьинокислую,уксуснокислую, пропионовокислую медь илимедную соль масляной кислоты.В качестве спирта для этой стадии процесса можно использовать спирты обшейформулы ЯОН где Римеет указанныевыше значения. Наиболее подходящими спиртами являются низшие и средние первичныеи вторичные алифатические спирты, содержазовать стероидные спирты общей формулы где 2 -А-В-, Х, У и Е имеют указанные выше значения, которые подвергают взаимодействию со спиртом в присутствии соли двуквалентной меди, и дальнейшее окисление полученного стероидальдегида обшей формулы жашие 1-8 атомов углерода в спиртовомостатке, например метиловый, этиловый,пропиловый, изопропиловый, бутиловый, изобутиловый, вторичный бутиловый, амиловыйили изоамиловый спирт, гексанол, гептанолили октанол. Эти спирты одновременноможно использовать и в качестве растворителя. Однако к редакционной смеси в дополнение к спирту также можно добавить 0 другой инертный растворитель, напримертакие углеводороды, как бензол, циклогексан или толуол; такие хлорированные углеводороды, как хлористый метилен, хлороформ или четыреххлористый углерод; прос- Ь тые эфиры, например диэтиловый, диизопропиловый или гликольдиметиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, или диполярныеапротонные растворители, например диметилформамид, Й -метилацетамид или Й 3) -метилпирролидон.Первую стадию процесса наиболее предпочтительно осуществлять при температуреоот 0 до 40 С. Необходимое для проведения этой стадии время зависит от структуры применяемого 21-оксистероида общейформулы П и температуры реакции, Всреднем время реакции составляет 5120 мин. В большинстве случаев оптимальное время реакции нетрудно определить путем отбора проб из реакционной смеси через некоторые промежутки времени и исследования их с помощью хроматографиив тонком слое, Оптимальным временем реакции является время, в течение которого ЗЬ исходный 21-оксистероид полностью превращается.В зависимости от выбора отдельных условий реакции, а также от того, применяется ли для реакции содержащий воду или 40 безводный спирт, получают свободный стероидальдегид общей формулы П 1 его гидрат, гемиацеталь или смесь этих соединений. Но это не имеет значения для дальнейшего превращения полученного продукта.4 Ь Как показывают некоторые результатыопытов, превращение стероидальдегида обшей формулы 1 П в производное прегнаноЬ 0 вой кислоты обшей формулы 1 по предлагаемому способу можно осуществить с помощью самых различных окислителей.Так, например, стероидальдегид в присутствии кислоты можно ввести во взаимо- ЬЬ действие со спиртом и органическим окислителем, например с 5,6-дихлор,3-дицианобензохиноном или трифенилтетразолийхлоридом, с образованием производного прегнановой кислоты. Однако применяемые 60 окислители представляют собой дорогие ве-.шества и последующая очистка продукта реакции требует очень больших затрат.Стероидальдегид обшей формулы 1 П по предлагаемому способу можно окислить также окислами металлов, проявляющими окислительные свойства, или солями металлов, такими, как окись марганца, окись серебра, хромовая кислота, перманганат и т.д., в присутствии спирта и в некоторых случаях кислоты. Однако при этом реакция протекает относительно медленно и кроме производного прегнановой кислоты образуется значительное количество нежелательных побочных продуктов.Стероидальдегид также можно вводить во взаимодействие с кислородом воздуха в присутствии спирта и цианидного иона. Однако в этом случае реакция протекает довольно медленно и, кроме того, образуется значительное количество нежелательных побочных продуктов.Для достижения быстроты взаимодействия и получения более высокого выхода целевого продукта целесообразно на второй стадии процесса использовать окислы тяжелых металлов, обладающие окислитель- ными свойствами, и проводить реакцию в присутствии спирта и цианидных ионов.На второй стадии можно применять те же спирт и растворитепь, что и на первой стадии,10 В качестье окислов тяжелых металлов, обладающих окислительными свойствами, можно употреблять, например, окись серебра, окись свинца ( Ш ), сурик, окись ванадия ( 7 ), окись марганца (17 ) или окись хрома (И ), однако последнюю можно испо- пользовать бдишь в том случае, когда стероидапьдегид не содержит в положении И 3 гицроксильной группы. Окисеп тяжелого металла применяют в количестве 0,5-50 г, преимущественно 1-10 г на 1 г стероидальдегида. Катализатором на второй стадии процесса служат цианидные ионы, В качестве реагентов, дающих цианидные ионы, преимущественно используют цианиды щелочных метаппов, такие,как цианид натрия или калия, в количестве 0,01-10 моль, предпочтительно 0,1-1 моль цианида на 1 моль стероидальдегида, Если в качестве реагента, дающего цианидные ионы, берут цианид щелочного металла, то к реакционной смеси целесообразно дополнительно прибавить минеральную кислоту, например серную, фосфорную или хлористоводородную, сульфокислоту, в частности п-толуолсульфокислоту, или карбоновую кислоту, например муравьиную или уксусную, в количестве, необходи мом для нейтрализации цианида щелочного металла.Реакцию наиболее целесообразно провоодить при (-20)-(+100) С, предпочтительно при (О)-(+50) С. Время реакции зависит от температуры, при которой она проводится, и от выбора компонентов реакции. Это время в среднем составляет 15- 120 мин, Б отдельных случаях оптимальное время реакции можно легко определить также, как и для первой стадии способа,Преимушеством предлагаемого способа является то, что стероидальдегид оошей формулы Ш может быстро взаимодействовать с окислом тяжелого металла, проявляющим окислительные свойства, в присутствии цианидных ионов и спирта. Кроме того, такой способ характеризуется более высоким выходом целевого продукта, чем известный.П р и м е р 1. а) 1,0 г 6 сС -фтор/3, 21-диоксио. - метил,4 - прег.надиен,20-диона растворяют в 125 млметилового спирта и прибавляют раствор250 мг уксуснокислой меди ( 11 ) в125 мп метиловсго спирта. Через полученную смесь при перемешивании в тече -ние 15 мин при комнатной температурепропускают воздух, затем реакционнуюсмесь разбавляют хлористым метипеном,промывают 5% - ным раствором хлористогоаммония и водой, сушат над сернокислымнатрием, после чего отгоняют растворитель в вакууме при 40 оСВыход 6 сС-фтор - 11 3 -окси,20 - диоксосС -метил,4-прегнадиен-аля в виде неочищенного продукта 1,05.б) Полученный продукт растворяют в50 мп бутилового спирта и после прибавления 165 мг цианистого калия, 1,0 млуксусной кислоты и 5 г окиси марганца( 17 ) раствор перемешивают 30 мин прикомнатной температуре. Затем окись марганца (Б ) отфильтровывают, фильтратразбавляют хлористым метиленом, промывают водой и органическую фазу сушат надсернокиспым натрием, после чего растворупаривают в вакууме до получения сухогоостатка. Полученный остаток хроматографируют на силикагеле. Далее 12-15%-нойсмесью ацетон - гексан элюируют 840 мгпродукта, который после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан дает 735 мгбутилового эфира 6 об -фтор1 Ъ -окси - 3,20 - диоксосС -метил,4 - прегн но 5ен-овой кислоты, т.пл. 195 С ( сСо З-1,4-прегнадиен-аля в 20 мл метилового спирта окисляют в условиях примера 16, Неочищенный продукт хроматографируют на силикагеле. Элюированием 1822%-ной смесью ацетон-гексан выделяют 6после перекристаллизации из смеси апетонгексан 699 мг метилового эфира 6 о 6 --метил-прегнен,20-диона окисляют до6 с-фторф -окси,20-диоксос 6-метил-прегнен-аля, который в условиях; описанных в примере 16, переводятв бутиловый эфир бсср-фторЯ -окси,20-диоксо6 сС -метил-пре гиен1-овой кислоты. Выход эфира 596 мг,т.пл. 192 оС. ГАЗ в +175 (хлоРофоРм).ФЛ р и м е р 4, 1,6 г 6 с 6, 9-дифторр,21-диоксисх; -метил,4-прегнадиен,20-диона превращают в условиях примера 1 в бутиповый эфир 6 об,9-дифтор1 р .-окси,20-диоксо6 аб --16 сг, -метил,4-прегнадиен,20-дионаокисляют до 21-альдегида и полученныйпродукт при соблюдении условий, описанныхв примере 16, но в метиловом спирте сиспользованием окиси серебра (1 ) превращают в метиловый эфир 6 сс, -фтор-хлор3 -окси,20-диоксоо 6 -метил,4-прегнадиен1-овой кислоты, Выход(диоксаи). 1. Способ получения производных прег-нановой кислоты общей формулы50 01С=О П ри м е р 7. При соблюдении условий, описанных в примере,1 а, 750 мг 6, 11 ф -дифтор-хлор-окси- -16 с 6 -метил,4-прегнадиен,20-диона окиспяют до альдегида и полученный продукт в условиях примера 16, но в метиловом спирте с использованием окиси ванадия ( 7, ) переводят в метиловый эфир бс( 113 -дифтор-хлор,20-диоксо М--метил4-прегнадиен-.21-овой кислоты.ФоВыход поодчкта 510 мг, т.пл. 240 С.оС 3 + 138 о (хлороформ).П р и м е р 8. В условиях примера 1 а500 мг 6 аС-фтор-хлор,3 -21-диоксиоС -метил,4-прегнадиен,20-дионаокисляют до 21-альдегида и полученныйпродукт при соблюдении условий, описанных,в примере 16, в пропиловом спирте перево-,дят в пропиловый эфир бсср-фтор-хлорф -окси,20-диоксос 6 -метил,4-прегнадиен-овой кислоты, Выходоэфира 252 мг, т.пл. 165 С.,1 К 1 Р +107,:( хлооойорм) .П р и м е р 10 В условиях примера 1 а,750 мг 11 р, 21-диокси,4-прегнади-ен,20-диона сокисляют до 21-альдегидаи полученный продукт.при соблюдении условий, описанных в примере 16, в этиловом спирте переводят в этиловый эфир11 /3. -окси-.3,20-диоксо,4-прегнадиен-овой кислоты. Выход эфира 382 мг,т.пл, 190 С. сС + 174 (хлороформ).П р и м е р 11. При соблюдении условий, описанных в примере 1, 1,0 г 11 ф 31-диокси.сс -метил,4-прегнадиен,20-диона переводят в бутиловый эфир11 /3 -окси:а -метил,20-диоксосС -метил4-прегнадиен-.21-овой кисФолоты.Выход продукта 670 мг, т.пп. 149 С.сб 1 + 153 (хлороформ),Э Формула изобретения аХ где М - атом водорода или метил;Я -С алкил;524523 10 д д представляет собой группы -СН -СН- или -СН=СН-, или -СС 1- =сн-;- атом водорода или фтора;- атом водорода или галогена; б- оксигруппа или атом галогена с одинаковым или с меньшим атомным весом, чем у У, путем окисления соответствующего спирта прегнанового ряда окислом тяжелого металла, обладающим окисли 10 ОНО С=О тличаю - целью увеличения та, в качестве спиния общей формулы тельными свойствами, щийся тем,что,с выхода целевого проду та используют соедине бгде Р -А-В 1 ъ занные выше зн гемиацеталя это в присутствии с2. Способ по СН ОНС=О ийс т ета тяжелого твами, применяись. пятивале тельнымимарганцадия,о имеют е подвероставитель Т, ИлюхинаТехред М. Левицкая Корректор Н. 3 актор 3. Бородкина ая Заказ 4993/384ЦНИИПИ Тираж 575сударственного комитетпо делам изобретений и13035, Москва, Ж,Подписное инистров СССРСовета крытий наб., д. 4/5 аушс филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная где Й - А-В-, Х, У и 1казанные выше значения, ко гают взаимодействию со спиртом в присутствии соли двухвалентной меди, и окисление полученного стероидальдегида обшейформулы Х, У и 7. имеют укаачения, или гидрата, или го соединения проводят пирта и цианидных ионов.и, 1, отличаючто в качестве окисла ла, обладающего окислиют двуокиснтного вана