Способ получения 21-ацетокси-6 фтор-4-прегнен-3, 20-дионов

) 02.05.72 ооударственныи комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийн открытий 31) Р(45) Дата опубл ванин описания 07,06,7 транцырья Скибиньска, Иосиф Вайхт,ана Яворска, Ядвига Смолиньслецка ( ПНР ) Ино нжны, М рава, Ро реса Стш(72) Авторы изобретени Чеслава Данута Тереса Ушицкаое предприятиеацевтичнэго Варшава (ПНР Иностраыслу фар"Инстытут П АЦЕТОКСИсб -ФТОР-ОНОВ ПОЛУЧЕНИЯРЕГНЕН,20) СПОС 2 водород или гидро водород, С -С -а и й вместе обоз ся к способу пол ор- прегнен-З, в синтезе лека с Изобретение относит уче 1-ацетокси-бсср-фт 20 ов, используемых р тх средств,Известен способ получения 16,17-ацетонида 2 1-ацетоксиоС-фтор-пре гиен-З, 20-дионов путем бромфторирования двойнойсвязи в положении 5,6 соответствующегопрегнена с введенной заранее в положение21 ацетоксильной группой, окисления 3 Д-гидроксильной группы, дегидробромированияв положении 4,5 и изомеризации фтора,К недостаткам известного способа отногде Йдав лоид или В кил или чают к ния 2 -дион веннь род,который -дибром) обшей форму что 5 сб,2нан-он заключается в т -фтор/3 -окси процесса и низа (8%) 15 процесса и увеличеродукта предлагается цетоксио 6-фтор- обшей формулы,Осос)з где К - имеет указанные выше значения; 3 - водород илиК вместе обозначсляют трехокисьюелочного металла, илуч енный 5 К -2 1-дн,20-дион или обм галоидводородом и аом, по егна дны ФО сятся многостадийност выход целевого продукС целью упрощения ния выхода целевого п способ получения 21-а -прегнен,20-дионов С-С -алкил и ают кислород,хрома, или бихро ли реактивомДжибром)3 -фторрабатывают бези образующийся2 1-бромсб-фтор-прегнен,20-дион общей формулы Сн Вг1СО 5 10 И 3) 25 0 водят изомеризацию 2 1-ацетокси,/3 -ф условиях прложении 6нен,20-,дЗамешентоксильнуюпрегнентора в по- Яр-прегионе.ие бро в положении 21 на аце 2 1-бромсб -фторс помощью ацетата щегруппу в,20-дионе где 1 - как указано выше; Й водород,С -С-анкил или галоид, подвергают реакции с ацетатом щелочного металла с одновременным замыканием эпоксидного кольца,когда Я - гидроксил, а К, - галоид, илиподвергают взаимодействию с ацетатом щелочного металла, полученный 21-ацетокси3 -фтор- прегнен,20-дион обрабатывают безводным галоидводородом и выделяют целевой продукт известными приемами.Окисление гидроксила в положении З5 сС, 2 1-дибром/3-фтор/3-оксипрегнан - 20 - она проводят в среде органическогорастворителя, такого, как низший алифатический кетон, например ацетон, низшая алифатическая кислота, например уксусная кислота, третичный ароматический амин, напримерпиридин, при 20 оС или при температуре ниже10 С прииспользованииреактиваДжонса.Обычно на 1 моль стероидного соединения берут5-15 г - экв, окислителя. При проведенииреакции в ацетоневремяреакции 5-120 мин,при проведении окисления в уксусной кислоте или пиридине - 1-20 час.Дегидробромирование в положении 4,5с одновременной изомеризацией фтора в 5 с 21- . ибром)3 -фторпрегнан 3, 20-дионепроводят с помощью безводного галоидводорода, например газообразного хлористоговодорода, или раствора галоидводорода в ледяной уксусной кислоте, например растворабромистого водорода в ледяной уксусной кислоте,Реакцию проводят в среде органическогорастворителя, такого как галоидированныеалифатические углеводороды, например хлороформ или хлористый метилен, низшие алифатические кислоты, например уксусная кислота, низшие алифатические кетоны, например ацетон, или эфиры низшей алифатическои кислоты с низшим алифатическим спи- ем, например этилацетат, при (-18)-20 С.Время реакции 1 - 48 час. В аналогичных лочного металла, например ацетата калия, проводят известным способом в среде низщего алифатического кетона, например ацетона либо низшего алифатического спирта, наопример этанола, при 30-80 С, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси, в течение 1-5 час. В подобных условиях проводят реакцию одновременного замещения брома в положении 21 на ацетоксильную группу и дегидробромирования в положении 4,5 у 5 об1-дибром-фторпрегнан-З, 20-диона.Во всех примерах, кроме спициально оговоренных случаев, об определяют в хлоВроформе при концентрации 1%, а Уф-спектр снимают в метаноле.П р и м е р 1, 21-Ацетоксиф-фтор- -1 6 сС -метилоб -окси-прегнен,20- - дион.К раствору 2 г бихромата натрия в 20 мл уксусной кислоты добавляют 1 г 5 о 6,21- -дибромф -фторс -метил-ЗЪ, 1706 -диоксипрегнан-она, перемешивают 1,5 час при комнатной температуре, добавляют водный раствор сульфита натрия и 100 мл воды со льдом, отделяют осадок, промывают его водой, сушат и получают 0,95 г 5 ив 21-дибром/5 -фторбсср -метилсбо - окуипрегнан,20-диона, т.пл. 120-123 И = + 10,6 о. К суспензии 0,95 г полученного продукта в 9 мл ледяной суспензии кислоты добавляют 0,9 мл 40%-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, перемешиовают 5 час при 15 С, выливают на 100 мл воды со льдом, отделяют осадок, промывают его водой, сушат и получают 0,75 г 21- -бром-бсср-фторК -метилсС-оксио -прегнен,20-диона, т.пл. 167-171 С; оСр=+ 100; Л., 236 нм, Е 339.После кристаллизации из ацетона и бено о зина т.кип, 60-80 С) т.пл. 195-196 С; 0 С : + 110 ; 1 226 нм;Вычислено, %: С 59,87; Н 6,85.СНзоВ ГОз.Найдено, %: С 59,46; Н 7,17.0,75 г полученного соединения, 15 мл ацетона и 0,72 г безводного ацетата калия кипятят 3 час при перемешивании, добавляют 20 мл воды, отгоняют ацетон, отделяют осадок, промывают его водой, сушами и получают 06 г целевого продукта, сС =191,1мак 236 нм; Е344.макс ФсмПосле кристаллизации из смеси ацетонциклогексан получают 0,48 г чисгого проо го дуктат,пл, 184-186 С; с = + 99,1Общий выход целевого продукта в пересчете на 5 ас 21-дибром-б/3-4 торивгексан232 Сформ) ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте, перемешивают 1,5 час при комнатной температуре, выливают на лед, промывают осадок водой, сушат и получают3,2 г 6 об-фтор/3,21-дибром-окси- о-прегнен,20-диона. После кристаллизациииз этилацетата и этанола получают 2,1 гхроматографически чистого соединения,т.пл. 190-191 С; 1 ос 1 = + 92 4 мс,кс236 нм; Ео 322. 10смВычислено, %: С 49,82; Н 5,38.С,Н.,Б "в ГО,Найдено, %: С 49,97; Н 5,80.2,1 г полученного вещества, 2,1 г безводного ацетата калия и 21 мл ацетона 15кипятят 4 час, добавляют воду, отгоняютацетон, промывают осадок водой и получают1,62 г целевого продукта.После кристаллизации из ацетона и циклогексана получают 1,0 г хроматографичес- фки чистого соединения, т,пл. 200-205.С;макс 234 нм; Е 392. После кристаллизации из этилового эфира т,пл. 210 о п + 1 532 /ма кс 236 н1 счВычислено,%: С 68,4; Н 7,2.СНя ГО.Найдено, %: С 68,3; Н 7,2,Выход целевого продукта в пересчете на5 сС 1 - дибром(3 -фторс 17 об -эпок- Зси/3 -оксипрегнан-он составляет 36%.П р и м е р 6. 21-Ацетоксио 6-фтор7 аС-окси-пре гиен,20- дион,Из 2 г 5 сс,21-дибром/3 -фтор 3517 с -диокси-прегнан-она как впримере 4, получают 1,88 г 5 А,21-дибром -фтор-оксипрегнан 3,20-диона,Смесь 1,88 г полученного соединения и19 мл уксусной кислоты насыщенной хлористым водородом выдерживают 3 час прио-15 С, выливают в воду, отделяют осадок,промывают его водой, сушат и получают1,2 г 21-бромсб -фторс 6 -окси-прегнен,20-диона, После кристаллизации 45из 90%-ного водного раствора этанолат.пл. 206-207 оС И = + 1187Вйчислено, %: С 59,02; Н 6,60,С Н 8 Вг ГОЭ.50Найдено, %: С 58,85; Н 6,96.1,2 г полученного соединения 1,5 г ацетата калия и 36 мл этанола кипятят 3 час,добавляют воду, отгоняют растворитель, отделяют осадок, промывают его водой, сушат Ми получают 1,08 г целевого продукта. После кристаллизации из смеси ацетон-циклополучадт 0,83 г продукта, т.пл. 227 Пф 1,сС = 121,6 (с = 0,5%, хлором макс 236 нм; Е ф 363, 60Суммарный выход целевого продукта в пересчете на 5 с 21-диоромр -фторс 6- -оксипрегнан,20-дион составляет 52%,формула изобретения Способ получения 21 -ацетоксис-фтор-прегнен,20-дионов общей фор- мулы СН ОСОСПСО где К - водород или гидроксил; В 2 - водород, С-С -алкид или галоид или В и Ввместе обозначают кислород, о т л и ч аю ш и й с я тем, что, с целью повышениявыхода и упрощения процесса, 5 о(21-дибром/3 -фторр -оксипрегнан-он обшей формулы СН,Вг ногде Р имеет вышеуказанное значение; В4- водород или С -С-алкид или К и В вместе обозначают кислород, окисляют трех- окисью хрома, или бихроматом щелочного металла, или реактивом Джонса, полученный 5 ос 1-дибромр -фторпрегнан,20-дион или обрабатывают безводным галоидводородом и образующийся 21-бром-бсср-фтор- -прегнен,20-дион обшей формулыСНВгк,к,ано выше; Й - водород,галоид, подвергают взаиатом щелочного металла где Р - как ук С -С -алкил ил оде ствию с с одновременным замыканием эп кольца, когда Й - гидроксил, а лоид, или подвергают реакции с щелочного металла, полученный 2 -6 Д -фтор-прегнен,20-дион вают безводным галоидводородом ют целевой продукт известными ксидного К - гацетатом 1-ацетокси обрабатыи выделяиемами.