Хлоргидрат 1-метил-2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4 диметиламинометил-5-окси-6-броминдола, обладающий противовирусным действием, и способ его получения

ОЮЗ СОВЕТСКИХОЦИАЛИСТИЧЕСКИЕСПУБЛИК 51)5 С 07 О 209/ ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ОМУ СВИДЕТЕЛЬСТ В изким по структуре к преиз известных соединеНий -2-фенилмеркаптометилметиламинометил-оксищийся от арбидола отсутстложении 6,Н аратиболее барбидолся 1-метиокси-диотличаюрома в по му хими-метил- метиларбидолу ого ряда, ому сое- еркулезинтез со- ирусной ар э ин ви Способ ег том, что натри подвергают вз тоуксусным эф этил ов ы Й эфй сусной кислот вию с метилам эфир у-фенил тоновой кислот имодействию ся заключается в фенилмеркаптана ию с у -бромацеченный при этом меркаптоацетоукют взаимодейстлучают этиловый -метиламинокроподвергают взаноном. о получениевую сольаимодействиром, полур у-фенилы подвергаиком и помер капто ы, которыйи-бензохи ЖС 11 з)2 11 С 1СООС,11, С 1 1 ЗСе 11ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(71) Всесоюзный научно-исследовательскийхимико-фармацевтический институтим. С.Орджоникидзе и Научно-исследовательский институт медицинской радиологииАМН СССР(54) ХЛОРГИДРАТ 1-МЕТИЛ-ФЕНИЛТИОМ ЕТИЛ-КАР БЭТОКСИ-ДИМ ЕТИЛАМИ НОМЕТИЛ-ОКСИ-Б РОМИ НДОЛА,ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВИРУСНЫМДЕЙСТВИЕМ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ(57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к хлоргидрату 1-метил-фен илтиометил-карбэтокси-диметиламинометил-окси-броминИзобретение относится к ново ческому соединению, хлоргидрату 2-фен илтиометил-карбэтокси-ди минометил-окси-броминдолу (а и способу его получения,Известны соединения индольн близкие по строению к предлагаем динению, обладающие противотуб ной активностью,Целью изобретения является с единения, обладающего противов активностью, формулы110 дола, обладающему противовирусным действием, что может быть использовано в медицине, Цель - создание нового способа получения нового активного соединения указанного класса, Синтез ведут бромированием 1,2-диметил-З-карбэтокси-ацетоксй-броминдола бромсукцинамидом, лучше в среде СС 14, в присутствии катализатора - инициатора радикального процесса (перекиси бензоила) при нагревании в инер- тном органическом растворителе, Затем полученный продукт обрабатывают тиофенолом в присутствии катализатора - основания щелочного металла, в среде органического растворителя и далее гидролизуют раствором минеральной кислоты в органическом растворителе, Полученное соединение подвергают реакции с бис-(диметиламино)метаном в органическом растворителе и переводят основание в хлоргидрат. 2 с. и 5 з,п.ф-лы, 16859335 10 15 20 25 ЗО 35 П р и м е р 1. 1-Метил-бромметилка рбэтокси-а цетокси-б-б роми ндол,Смесь 6,37 г (0,018 моль) 1,2-диметил-Зкарбэтокси-ацетокси-б-броминдола,3,56 г (0,02 моль) бромсукцинимида и 0,18г перекиси бензоила в 5 О мл сухого четыреххлористого углерода кипятят 6 ч при освещениилампой ЗОО Вт, находящейся на расстоянии 10 см от реакционной колбы. От горячего раствора отфильтровываютсукцинимид, промывают его горячим четыреххлористым углеродом. После частичногоупаривания фильтрата в вакууме и охлаждения осадок отфильтровывают и сушат, Выход 6,5 г (83,4;), т.пл, 176-177 С (изчетыреххлористого углерода). ВГ 0,70 в системе бензол-ацетон (9:1) на пластинкеЯ цто ОНг 54,Найдено, : С 41,50,41,67; Н 3,50,3,73;Вг 36,97, 36,79,С 14 Н 15 ВггМО 4Вычислено, ,4: С 41 60 Н 3,49; Вг 36,90.Положение атома Вгдоказано методомПМР. 40 45 50 55 В качестве исходного соединения длясинтеза 1-метил-фенилмеркаптометилкарбзтокси-диметиламинометил-оксииндола используют у-бромацетоуксусныйэфир, практически недоступное вещество.Способ синтеза арбидола совершенно отличается от известного способа и в качествеисходного вещества используют доступный1,2-диметил-З-карбэтокси-ацетокси-броминдол.Способ состоит в следующем,1,2-Диметил-З-карбэтокси-ацетокси 6-броминдол бромируют бромсукцинимидом, лучше в среде четыреххлористого угле. рода, в присутствии катализатора -инициатора радикального процесса, например перекиси бензоила, при нагревании винертном органическом растворителе, образующийся при этом 1-метил-бромметил-карбэтокси-ацетокси-броминдолподвергают взаимодействию с тиофеноломв присутствии катализатора - основаниящелочного металла в органическом растворителе, например в спирте или смеси спирта с ароматическим углеводородом.Полученный 1-метил"2-фенилметил-карбэтокси-ацетоксиброминдол гидролизуют водным раствором минеральнойкислоты в органическом растворителе,обычно в смеси спирта и ацетона, Полученноепри этом 5-оксипроизводное подвергают взаимодействию с бис-(диметиламино)-метаномв органическом растворителе, например в диоксане. Полученное основание переводят вхлоргидрат обычным способом. П р и м е р 2, 1-Метил-фенилтиометил-карбэтокси-ацетокси-б роми ндол.К раствору 0,39 г (0,007 моль) едкого кали в 15 мл абсолютного спирта при перемешивании прибавляют 0,77 г(0,007 моль) тиофенола, а затем раствор 3 г (0,007 моль) 1-метил-бромметил-карбэтокси-ацетокси-броминдола в смеси 20 мл бензола и 20 мл абсолютного спирта. Через 4 ч реакционный раствор нагревают до 50 С и от-, фильтровывают осадок бромистого калия, промывают его спиртом. После охлаждения маточного раствора выделившиеся кристаллы отфильтровывают. Выход,2,4 г Р 7,4 б ), т.пл. 156 - 157 С (из смеси спирта с ацетоном). ВУ 0,71 в системе бензол-ацето 1 н (9;1) на пластинкеЯЮо ОНг 5 л Рмакс см: 1760, 1700 (СО).Найдено, б : С 54,83,54,59; Н 4,55,4,46.Сг 1 НгоВгй 04 ЯВычислено, : С 54,54; Н 4,37.П р и м е р 3. 1-Метил-фенилтиометил- З-карбэтокси-окси-броминдол.Суспензию 1,84 г (0,004 мол ь) 1-метил- фен илтиометил-ка рбэтокси-ацетокси- -броминдола в растворе 7,5 мл концентрированной соляной кислоты, 40 мл спирта и 10 мл ацетона кипятят 1 ч. Охлаждают, разбавляют водой, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 1,6 г (95, т.пл. 196 - 197 С (из смеси абсолютного спирта с ацетоном), Ю 0,52 в системе бензол-ацетон (9:1) на пластинке Яц 1 о ОНг 54; макс, см, 1660 (СО); 3270 - 3240 (ОН).Найдено,;6: С 54,03,54,14; Н 4,24,4,44.С 19 Н 1 в Вгй ОзЯВычислено, ф : С 54,30: Н 4,32. П р и м е р 4, Хлоргидрат 1-метил-фенилтиометил-кар бэтокси-диметиламинометил-окси-б-броминдола,К раствору 1,26 г (0,03 моль) 1-метил- фенилтиометил-ка рбэтокси-окси-броминдола в 10 мл диоксана прибавляют 0,45 мл бис-(диметиламино)метана, Реакционную смесь кипятят 3 ч. Затем охлаждают, разбавляют 3-4 объемами воды. Выпавшие кристаллы отделяют, промывают водой и сушат. Выход 1 г (70 ), т,пл. 125-126"С (иэ абсолютного спирта). В 1 0,73 в системе бензол - абсолютный спирт(10:1) на окиси алюминиястепени активности по Брокману.Найдено, : С 55,53,55,55; Н 5,35,5,44; й 6,01, 6,10.Сгг.Нг 5 Вгй зЯВычислено,: С 55,34; Н 5,29; й 5,87, Хлоргидрат получают при добавлении спиртового раствора хлористого водорода к раствору основания в ацетоне с последую35 бладающий2. Способил-фен илт отивовирусным действием.олучения хлоргидрата 1-меметил-карбэтокси-димтор И.Дербак Техред М.Морген л Корректор О, Кравцова Заказ 3573 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ ССС 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 атент", г, Ужгород, ул,Гагарина, 101 роизводственно-издательский комбинат щим раэбавлением эфиром, т.пл. 134135 ОС.Арбидол обладает выраженным химиотерапевтическим действием при гриппозной пневмонии мышей, вызванной вирусом 5гриппа А 2 (Англия) 42/72, в дозе 125 мг/кг,и введенный через рот один раз в день, в течение 5 дней достоверно (Р0,001) защищаетот гибели 50-60 мышей, зараженных10 О 70, При заражении мышей 10 1.0 80 10арбидол достоверно (Р0,01) защищает отгибели 30-49 животных, Кроме того, применение арбидола в дозе 125 мг/кг значительно увеличивает продолжительностьжизни леченных мышей. Эффективность арбидола подтверждена патоморфологическим излучением легких мышей иустановлением угнетания накопления вируса гриппа в легких леченных мышей в сравнении с накоплением вируса в легких не 20леченных (контрольных) мышей,Максимально переносимая доза арбидола для мышей составляет 125 мг/кг привведении внутрь ежедневно 1 раз втечение5 дней. 25Формула изобретения1. Хлоргидрат 1-метил-фенилтиометил-карбэтокси-диметиламинометил-окси-броминдола формулы тиламинометил-окси-б-броминдола, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 1,2-диметил-карбэтокси-ацетокси-броминдол бромируют бромсукцинимидом в присутствии катализатора - инициатора радиального процесса при нагревании в инертном органическом растворителе, образующийся при этом 1-метил-бромметил-карбэтокси- ацетокси-броминдол подвергают взаимодействию с тиофенолом в присутствии катализатора -основания щелочного металла в органическом растворителе, полученный 1- метил-фенилтиометил-карбэтокси-ацетокси,б-броминдол гидролиэуют водн ым раствором минеральной кислоты в органическом растворителе, полученное 5-оксипроизводное подвергают взаимодействию с бис-(диаметиламино)-метаном в органическом растворителе и полученное основание переводят в хлоргидрат обычным способом;3. Способ по п.2, отл и ча ю щи й с я тем, что в качестве катализатора-инициатора радикального процесса используют перекись водорода.4. Способ по и. 2, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве растворителя на стадии бромирования используют четыреххлористый углерод.5. Способ по п.2, отл ич а ю щи йс я тем, что в качестве растворителя на стадии взаимодействия 1-метил-бромметил-карбэтокси-ацетокси-броминдола с тиофенилом используют спирт или смесь спирта с ароматическим углеводородом.6. Способ по п.2, отл и ча ю щи й с я . тем, что гидролиз минеральной кислотой проводят в смеси спирта и ацетона.7. Способ по и. 2, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что взаимодействие с бис-(диметиламино)-метаном проводят в диоксане.