Способ получения 2-карбалкокси-аминобензимидазол-5(6) фенилэфиров

(33) ФРГ Государственный комитет Совета Министров СССР(088.8) 5. Бюллетень М 42 делам нэобретени и открытий Дата опубликования описания 10.05,76(54) СПОСОБ ПОЛУЧ ЕН ИЯ 2-КАРБАЛ КОКСИАМИ НОБЕНЗИМИДАЗОЛ(6)-ФЕН ИЛЭФИРОВжащую 1 -ород или хло ючастся в то амина фора Х -то пры 11."Н; где Кв, К К, иния, конденсируютметилтиомочевпнь 1 имеют указанные зиач карбоксилатом алкил орм лы 111-Н . с 001,где К 1 -- алкуглерода,содержащии 4 атом- имеет 1 елевог казанные значения, с в прод кта известными п Фсноксибснзимидазолыгде К 1делением темами. Пример 1. 5 метплкарбамииат К 2 и КЗ нсзачают водород, ги,держащую 1 - 4 атфторметил, алкил висимо друг от д роксил, алкоксиг ома углерода, га с 1 - 4 атомами уга ознауппу, сооген, тритлерода,(61) Дополнительный к патент Изобретение относится к способу получения новых 2 - карбалкоксиаминобензимидазолпроизводных, которые могут найти применение в медицине.Известен способ получения 2-карбалкоксиамииобснзимидазолпроизводных, содержащихв положении 5 (6) алкил или ацил.Однако получаемые по предлагаемому способу новые соединения обладают более хорощими свойствами по сравнению с известными соединениями аналогичного строения.Г 1 рсдлагаемый способ получения 2 - карбалкоксиамииобензимидазол - 5(6) - фенилэфиров формулы 1 ли кароалкоксигруппу, соде тома углерода в алкоксигрупп К 4 - представляет собой водкислород или сера, закл оизводное о-фснилснди156 г сульфата -метилтцомочевццы растворяют в 200 мл воды и при помешивании в температурном интервале 5 - 15 С, добавляют по капле 100 мл метилового эфира хлормуравьиной кислоты, а также 340 г 26%-ного едкого натра.После персмешцвания г, течение 20 мпн реакпионую смесь разбавляют 600 мл воды и смешивают со 100 мл ледяной уксусной кислоты и 102 г 3,4-диаминодифенилэфира в 600 мл этанола.Затем церемсшцваот в течение 90 мин при 85 С для отщеплсния метилмеркаптана.После охлаждения и выдерживания в течение ночи из смеси отсасывают образовавшийся 5 - фепоксцбепзимидазол - 2 - метилкарбамицат, который получают в чистом виде растворением в 1 л нагретой ледяной уксусной кисы ц осаждслия с помощью 2 л метанола, с выходом 116 г и т. кип. 248" С (прц разложении) .Для получения 3,4-дна минодифенилэфиров, используемых в качестве исходного материала, пагревьцот 172,8 г 5-хлор-нитроанилина в 500 мл диметилформамида с 94 г фенола в присутствии 150 г безводного карбоната калия в течение 4 ч, После охлаждения разбавляют 1000 мл воды, отсасывают осажденный 3-амцпо-нцтродцфенцлэфир ц очищают его пере- кристаллизацией цз изопропанола. Выход 110 г, т, цл. 142 С.103 г полученных таким образом 3-амино- нитродцфенцлэфцров гцдрируют в 800 мл дцметилформамида в присутствии никеля Рецея при давлсццц 100 атм и комнатной температуре, затем отфильтровывают катализатор и раствор выпаривают в вакууме.Образующийся 3,4 - диаминодифенилэфир представляет собой темную, сиропообразную массу, которуо без дополнительной очистки выливают в этанол и, как указано выше, использлот з реакции. П р ц и е р ы 2 - 30. Аналогично получают следующие соединения:2. Из 3 - амино - 4 - нитро - 4 - хлордифенилэфира с т. пл. 135 С через 3,4-диаыино- хлордифенилэфир получают 3- (4 - хлорфеноксц) - бензимцдазол - 2 - метилкарбаминат с т. пл. 197 С.3. Из 3 - амцпо - 4 - нитро - 3 - хлордифе. нилэфира с т. пл. 114 С через 3,4-диамино-З- хлордифенилэфир получают 5-(3 - хлорфенокси) - бензимидазол - 2 - метилкарбамицат с т. пл. 230 С,4. Из 3-амино - 4 - нитро - 2 - хлордифенилэфира с т. пл. 161 С через 3,4 - диамино - 2- хлордифенилэфир получают 5-(2 - хлорфенокси) - бензимидазол - 2 - метилкарбаминат с т, пл. 206 С,5. Из 3 - амино - 4 - нитро - 2,5 - дихлордифенилэфира с т. пл. 140 С через 3,4-диамино,5 - дихлордифенилэфир получают 5- (2,5-дихлорфенокси) - бензимидазол - 2 - метилкарбаминат с т. пл, 244 С. 6. Из 3 - амцно - 4 - нитро - 3,5-дихлордифенилэфцра с т. пл. 162 С через 3,4-диамино,5 дихлордифенилэфир получают 5- (3,5 - дихлорфеноксц) - бензимидазол - 2 - метилкарбаминат с т. пл. 226 С.7. Из 3 - амино - 4 - нитро - 4 - бромдифецилэфира с т. пл. 129 С через 3,4 - диамино 4-бромдифецилэфир получают 8- (4 - бромфенокси) - бензимидазол - 2 - метилкарбаминат с, , 248 СС8. Из 3-амицо- нитро- бромдифенилэфира с т. пл. 127 С через 3,4-диамино - 3 - бромдифснилэфир получают 5- (3 - бромфенокси)- бензимидазол - 2 - метилкарбаминат с т. пл.232 С.9. Из 3 - амцно - 4 - нитро - 2-бромдифенилэфира с т. пл. 152 С через 3,4-диамино-бромдцфенилэфир получают 5- (2-бромфенокси)- бензимидазол - 2 - метилкарбаминат с т. пл.10. Из 3-амино - 4 - нитро - 4 - метилдифенилэфира с т. пл. 128 С через 3,4-диаминометилдифенилэфир получают 5- (4-метилфенокси)-бецзимидазол - 2 - метилкарбаминат сточкой плавления 251 С.11. Из 3 - амино - 4-нитро-метилдифенилэфира с т, пл. 110 С через 3,4-диамино - 3 метилдифенилэфир получают 5- (3-метилфенокси) -бензимидазол - 2 - метилкарбаминат сЗв т. пл. 228 С.12. Из 3 - амино - 4 - нитро-метил-дифенилэфира с т. пл. 137 С через 3,4-диаминометилдифенилэфир получают 5- (2-метилфенокси) -бензимидазол - 2 - метилкарбаминат сз 5 т. пл, 216 С,13. Из 3 - амино - 4 - нитро-трет.бутилдифсцилэфира с т. пл, 94 С через 3,4-диамино-трет,бутилдифенилэфир получают 5- (4 трет.бутцлфенокси)-бензимидазол - 2 - метил 40 карбаминат с т, пл. 250 С.14. Из 3 - амино - 4 - нитро,4-диметилдифепилэфира с т. пл. 116 С через 3,4-диамино 2,4-диметилдифенилэфир получают 5- (2,4диметилфенокси) -бензимидазол- метилкарб 45 аминат с т, пл. 239 С.15. Из 3 - амино - 4 - нитро-хлор-метилдифенилэфир с т. пл. 145 С через 3,4-диамицо- хлор - 4 - метилдифенилэфир получают5- (2 - хлор - 4 - метилфенокси) -бензимидазол 50 2-метилкарбаминат с т. пл. 209 С,16. Из 3 - амино - 4 - нитро - 2-хлор-метилдцфенилэфира с т. пл. 164 С через 3,4-диамино-хлор - 6 - метилдифенилэфир получают 5- (2-хлор-метилфенокси) - бензимидазол 55 2-метилкарбаминат с т. пл, 300 С,17. Из 3-амино-нитро-хлор - 4 - метилдифенилэфира с т. пл. 139 С через 3,4-диамино- хлор - 4 - метилдифенилэфир получают5- (3 - хлор - 4 - метилфенокси) -бензимидазол 60 2-метилкарбаминат с т. пл. 236 С,18, Из 3 - амино - 4 - нитро - 3 - хлор-метилдифенилэфира с т, пл. 141 С через 3,4-диамино-хлор - 6 - метилдифенилэфир получают 5-(3 - хлор - 6 - метилфенокси) -бензимид 65 азол-метилкарбаминат с т, пл, 218 С.10 15 20 25 30 35 40 45 50 60 65 15,6 г 8-)1 етилтцо)Очевцнасульфата растворяют в 20 мл воды прц помешивац 1 ш, при 5 - 15 С и добавляют 10 мл метцлового эфира хлормурявьцной кислоты ц 34 г 25)О-погс раствора едкого патра. Затем псрсмспгпвдют в тсчснцс 20 м 1 и; ц полученную реакпцоппук. смесь смешивают с 20 мл ледяной уксусной кислоты, 100 мл воды, 23,6 Г 3.4-дпямцнод 11- фепцлэфцргцдрохлорила и 8,5 г аистята цятрця; смесь псрсмеПцвзют в тсчснцс 1 ч прц 8 О С, прц этом мстцл)1 еркяптя:1 Отщсилястся. Выдслсн 1 ге и Очистк) 5-1)с 11 оксцбсизи 1 цЯзол-мстцлкярбямцнятя, получснио. О также соГласно примеру 1, Осущсствля 10 т тяк жс, кяк ц в примере 1.Гидрохлорцд 3,4-днямиподш 11 снцлэфпр Я, используемыц в качестве исходного мятсрцалд, пол 1 ча 1 от. кяк Опцсяно в и)П)1 срс 1. посрсдством выпярцвянця, растворе 1 ця в метаноле, подкпс,сн:я спиртовой солцоц к:Слотой,Затем раствор коцпснтрцруют. смепшвают с цзопропанолом ц отсясывя:от осаждаемый гцдрохлорид 3,4-дца)Инодц 11)снцлэфцрд. После перскрцсталлпздвцц цз воды полугадОт гидрохлорпд с точкой рязло ксцця 200=С.П р ц м с р 32. 5)-ФС 1 и)ксцбснзи)1 цдазол-бмтцлкарбя)1 пят.ПО мето;Пкс примера 31 вместо метцлового эфира хлормуравьицой кпслоты берут 13,7 г бутцлового эфира хлормурдььццой кислоты. Выход 5 - фецоксцбснзпмцдязо- 2 - бутилкарбампна Га составляет 7,5:; т. пл. 188 С.П р и м е р 33. 5- Фсноксц-хгОрбензи)Идазол-метцлкдрбамцпат.42.7 г З-мстилтцомочевцпясульфятя в 65 мл воды прц 5 - 15 С при помсшпвапцц с.дешцвают с 24,6 г метцлового эф 1 гря хлорт,.рдвьцной кислоты, а затем с 92 г 25 ОО-ного раствора ед- КОГО нятря. Г 1 ослс персмеипвяппя В теение 20 мцц смесь разбавляют 420 мл воды ц добавляют 32 мл ледяной уксусной кпслоты, 36 г 3,4-дцамцно- хлорл.10)спцлэфцра и 120 мл сирта. Затем реакционную массу нагревают в течение 20 мпп до 85 С для отщепленця мстилмеркаптанд. После охлаждения осадок отсасывают, растворяют в 1,5 л горячей ледяной уксусной кислоты и смешивают с 2 л мсаноляПосле охлаждения получя;от 30 г 5-феноксц-хлорбснзцмидазол - 2 - метцлкарбамината с т. Пл. 270 С.Для полученця 3,4-диямцно-б-хлордифени)1- эфира, используемого в качестве Исходного материала, кипятят 20,7 г 4,5 - дцхлор - 2-нитроанцлина в 150 мл дцхстильноамида с 9,4 г фенола в присутствии 14 г бсзводного карбоната калия в течение 6 ч. После охлаждения добавляют 150 мл воды, перемешивают еще 3 ч ц отсасывают сырье, После псрекрпсталлизапии цз ледяной уксусной кислоты (метанола) получают 3-амцно-нцтро-хлордифсцилэфпр с т. пл. 131 С.41,5 г получшшого тдкцм образом 3-амино-питро- хлордифенцлэфира гидрируют в 300 мл диметилформамида в присутствии ни 49208610 15 20 25 30 35 40 45 50 55 келя Ренея при нормальном давлении и 40 С.Фильтрат концентрируют в вакууме. Оставшуюся коричневую вязкую массу 3,4-диамино 6-хлордифенилэфира без дополнительной очистки используют в реакции.П р и м е р ы 34 - 36. Аналогично примеру 33получают следующие продукты:34,Из 3-амино-нитро-хлорхлордифенилэфира с т. пл. 210 С через 3,4-диамино - 6 - хлор - 4 - хлордифенилэфира получают 5- (4-хлорфенокси) - 6 - хлорбензимидазол-метилкарбаминат с т. пл. 305 С.35. Из 3- а мино-нитро-хлор - 3-хлордиф енилэфира с т. пл. 126 С через 3,4-диаминохлор - 3 - хлордифенилэфира получают 5- (3 хлорфенокси) -6-хлорбензимидазол - 2 - метилкарбаминат с т, пл. 263 С,36. Из 3 - амино - 4 - нитро - 6-хлор-хлордифенилэфира с т. пл. 167 С через 3,4-диамино- хлор - 2 - хлор - дифенилэфира получают 5-(2 - хлорфенокси) - 6-хлорбензимидазол 2-метилкарбаминат с т. пл, 238 С.П р и м е р 37. 5-(4-оксифенокси) - бензимидазол-метилкарбаминат.66 г сульфата Я-метилтиомочевины смешивают со 170 мл воды при 5 - 15 С, при помешивании с 31 мл метилового эфира хлормуравьиной кислоты, а затем с 140 г 25% -ногораствора едкого натра.После перемешивания в течение 20 мин всмесь добавляют 275 мл воды, 48 мл ледянойуксусной кислоты, 52,7 г 3,4-диамино-оксидифенилэфира и 275 мл этанола. Затем нагревают в течение 2 ч, отсасывают после охлаждения непрореагировавший исходный продукти после перекристаллизации получают 33 г5-(4 - оксифенокси) -бензимидазол - 2- метилкарбамината с т. пл, 238 С.Для получения 3,4-диамино-оксидифенилэфира, используемого в качестве исходногоматериала 117 г 4-оксианизола в 400 мл диметилформамида подвергают взаимодействиюс 163 г 5-хлор - 2 - нитроанилина в присутствии 132 г безводного карбоната калия в течение 4 ч с обратным холодильником. Послеохлаждения смесь разбавляют 400 мл воды,отсасывают исходный продукт и после перекристаллизации из метилгликоля получают151 г 3-амино-нитро-метоксидифенилэфирас т. пл. 169 С.100 г полученного таким образом 3-амино 4-нитро- метоксидифенилэфира нагревают втечение 4 ч с 1 л 48%-ной бромистоводородной кислоты до кипения. Получается светлыйраствор, из которого вскоре выпадает осадок.После охлаждения его отсасывают и из смеси250 мл этанола и 130 мл воды перекристаллизовывают полученный осадок, при этом получают 60 г 3-амино-нитро-оксидифенилэфира с т. пл. 196 С,60 г полученного таким образом нитросоединения в 400 мл диметилформамида гидрируют в присутствии никеля Ренея при 50 атмдавления водорода и комнатной температуре.Фильтрат отсасывают и выпаривают в вакууме, Сырой 3,4-дна мино-оксн-дифенилэфир подвергают дальнейшей обработке без дополнительной очистки.П р и мер ы 38 - 39. Аналоги шо примеру 37 получают следующие продукты:38. Из 3 - амино - 4 - нитро - 3 - метоксиди. фенилэфира с т, пл, 128 С через 3 - амино - 4 нитро - 3 - оксидифенилэфира (масляного) и 3,4-диамино - 3 - оксидифеиилэфира получают 5-(3 - оксифенокси) - бензимидазол - 2 - метилкарбаминат с т. пл. 197 С.39. Из 3 - амино - 4 - нитро - 2 - метоксидифенилэфира с т. пл. 30 через 3 - амино-нитро-оксидифенилэфир с т. пл. 134 С и 3,4-диамино-оксидифенилэфир получают 5- (2-окспфенокси) -бензимидазол - 2 - метилкарбаминат с т. пл. 223 С.П р и и е р 40. 5 - Фенилмеркаптобензимидазол-метилкарбаминат.20,9 г Ь-метилтиомочевины обрабатывают, как описано в примере 1, в 27 мл воды с помощью 13,5 мл метилового эфира хлормуравьиной кислоты, 45,7 мл 25%-ного раствора едкого патра, 27 мл ледяной уксусной кислоты, 100 мл воды и 29 г 3,4-диаминодифенилтиоэфира. После псрекристаллизации из ледяной уксусной кислоты/метанол а получают 14 г 5-фенилмеркаптобензимида зол - 2-метилкарбамината с т. пл, 233 С,Для получения 3,4-диаминодифенилтиоэфира, используемого в качестве исходного материала, нагревают с обратным холодильником 22 г тиофенола в 100 мл диметилформамида с 5-хлор - 2 - нитроанилином в присутствии 30 г безводного карбоната калия в течение 6 ч. После охлаждения добавляют 100 мл воды и отсасывают исходный продукт. После пере- кристаллизации из изопропанола получают 38 г 3-амино-нитродифенилтиоэфира с т. пл, 112 С.38 г полученного таким образом 3-амино- нитродифенилтиоэфира добавляют в раствор, который получают посредством растворения 180 г хлорида олова, содержащего кристаллическую воду, в 200 млединой уксусной кислоты и насыщения газообразным хлористым водородом при комнатной температуре. Вскоре выпадает осадок. Затем растворитель отгоняют в вакууме, а остаток смешивают со льдом и избыточным количеством концентрированного раствора едкого натра. Осаждаемое масло выливают в эфир. После выпаривания эфира остается 3,4-диаминодифенилтиоэфир в виде масла, которое без дополнительной очистки подвергают дальнейшей обработке.Формула изобретенияСпособ получения 2-карбалкоксиаминобензимидазол(6)-фенилэфиров формулы 1492086 10 15 Составитель Г, Жукова Техред Е. Митрофанова Редактор Л. Емельянова Корректор В. Брыксина Заказ 717/15 Изд. М 1994 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 где Я, означает алкил, содержащий 1 -4 атома углерода,Кз и Кз, независимо друг от друга, означают водород, гидроксил, алкоксигруппу, содержащую 1 - 4 атома углерода, галоген, трифторметил, алкил с 1 - 4 атомами углерода, или кар бал коксигруппу, содержащую 1 - 4 атома углерода в алкоксигруппе,К 4 - представляет собой водород или хлор,Х - кислород или сера,отличающийся тем, что производноео-фенилендиамина формулы 11 Ф-" Г Ч 1где Кз, Ез, Й 4 и Х имеют указанные значения, конденсируют с карбоксилатом алкилметилтиомочевины формулы 111 10 ыт 11 Со 111-,С 8 где К, имеет указанные значения, с выделением целевого продукта известными приемами.