440824

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ марокко Гс,на,н 1 440824 Своз Советскщ Социалистичесих Реслубли(ЗЗ) ФРГОпубликовано 25,08.74, Бюллетень31 Государственный комите овета Министров СССР по делам изобретений 3) УДК 547,233.0(088,8) трыти 72) Авторы изобретения Иностранцы Курт Шромм, Эрнст-Отто Рент, Антон Ментруп и Рихард Рейхль(71) Заявител 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕН ИЛАМИНОАЛКАНОВ Предлагается способниламиноалканов, которкологической активностьменение в медицине.Известен способ полуси) -2-окси-этиламинопкоторые обладают ценисвойствами.Однако в литературео получении фениламинмулы 1 получения новыхые обладают фаю и могут найти- галоген, окси-, амино- или ациламинопа;- СН, - СОК ма- ригде а=1 илиК - низшийили - СО - Калкилтио- иликоторыи можетси- или аминогробладающих б чения 1-(2-ц опана и е ми терапев ок ей,ими а,нфенсо алкокси-,л,и алкил, еном, окицес отсутствую алканов о в е активно ью. Способ получения фениламиноалканов общей формулы 1 или их солей заключается в ом, что соединение общей формулы 2 СН где С 1 Кь К 2 хлор в 4- или Кз - водород одород, низший6-положении;ли метил;лкил, бензил, теогруппы Кз имеют указанные значлин где С 1,чения; А - фостаток СиНгп и 2;оксил, алкнитрил,- К, или С,Н 2,лимидо- или сукцинимидогруппа оциановой кислоты или группа оксикарбонил, амино Ке КБс 1 т тли 4; где тт=1 и К 5карарбонил ил- С Н,где т=2, 3 а опубликования описания 21.03.75 2;алкил или фенил,т, где Кт - низшаябензилоксигруппа, ибыть замещен галоуппой,иологической3 где К, - водород, низшии алкил, бензил,теофиллин-(7)-этилгруппа или группы СлНм Кэ где а=1 или 2;К 9 - карбоксил. алкоксикарбонил или аминокарбонил,или - С,Н - Кили С,Н, 1(С,Н,) -- Кгде т=2, 3 или 4;Ко - окси-, амино- или ациламиногруппа;Ьс 11 - отшепляемые гидролизом или гидрогенолизом группынапример ацильная или бензильная группа,подвергают гидролизу или гидрогенолизу.В получаемые соединения общей формулы 1, где К 4 - водород, далее можно, известным способом вводить другие радикалы, значения которых приведены для К 4, например; путем алкилирования или ацилирования, Кроме того, в соединениях, где К 4 - радикалы, содержащие функциональные группы, можно превращать одну группу в другую известными методами.Целевой продукт выделяют известным способом в виде основания или соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.П р и м е р 1. 1- (6-хлор-трифторметилфенил) -2-метиламинопропан.10 г 1- (6-хлор-трифторметилфенил) -2-пропанона, 8,5 г метилформамида и 2 мл муравьинои кислоты в течение 2 час кипятят с обратным холодильником, затем еще раз добавляют 2 мл муравьиной кислоты и нагревают в течение 3 час. Далее выливают на лед, экстрагируют эфиром и выпаривают. Остаток состоит из сырого И-формил-(6-хлор-трифторметилфенил) -2-метиламинопропана, Для пидролиза его кипятят с обратным холодильником в 100 мл 20 О/очной соляной кислоты в течение 7 час, затем выпаривают, растворяют в воде, экстрадвруют эфиром, водную фазу подщелачивают едким натром и извлекают эфиром.После выпаривания эфира растворяют в ацетонитриле и соляной кислотой в эфире и эфиром осаждают 1- (6-хлор-трифторметилфенил) -2-метиламннопропан-хлоргидрат, который после перекристаллизации из ацетонитрила плавится при 146 - 148 С.Лналогичным способом получают:1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2 - аминопропан-хлоргидрат, т. пл. 196 - 198 С;1-(4-хлор-трифторметилфенил) - 2 - этилййо 1 фаминопропан-хлоргидрат, т, пл. 199 - 200 С;1- (4-хлор-трифторметилфенил) - 2 - метиламинопропан-хлоргидрат, т. пл. 195 - 198 С;1- (6-хлор-трифторметилфенил) -2 - аминопропан-хлоргидрат, т. пл, 226 в 2 С;1-(4-хлор-трифторметилфенил) - 2 - оксиэтиламинопропан-хлоргидрат, т. пл. 127 -128 С; 440824 хлоргидрат К- (4-хлор-трифторметил-и-метилфенэтил) глиценэтилового эфира, т, пл.165167 С1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2 - (3-окси 5 пропиламино)пропан-хлоргидрат, т, пл,1 л, 141 -143 С;1- (4-хлор- трифторметилфенил) бензилами 4,ООнопропан-метансульфонат, т, пл. 158 - 162 С;М- (4-хлор-трифторметил-и-метилфенэтил)10 глицин-хлоргидрат, т. пл. 208 - 210 С (разложение).П р и м е р 2. 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2-амино-метилпропан.Из 1-(4- хлор - 3 - трифторметилфенил(- 215 пропана и метилмагниййодида получают 1-(4-хлор-трифторметилфенил) - 2-метил-пропанол (т. кип. 132"С/15 мм рт. ст,). Кохлажденной смеси 5,6 г цианида натрия в11,2 мл ледяной уксусной кислоты при темпе 20 ратуре ниже 20 С прибавляют по каплямсмесь 21,5 мл концентрированной серной кислоты и 11,2 мл ледяной уксусной, кислоты, Затем прикапывают 24 г 1-(4-хлор-трифторметилфенил) -2-метил-пропанола и 1 час допол 25 нительно размешивают при 70 С, Затем массувыливают в ледяную воду, нейтрализуют концентрированным раствором едкого натра иизвлекают эфиром. После выпаривания подвергают фракционной дистилляции. 10 г30 4-хлор-трифторметил-аа - диметилфенэтилформамида (т, кип. 160 - 164 С/0,6 мм рт. ст,)в течение б час кипятят с 100 мл 20 О/о-ной соляной кислоты, Затем охлаждают и отсасывают 1- (4-хлор-трифторметилфенил-амино-метилпропанхлоргидрат, промывают эфироми перекристаллизовывают из ацетонитрила(т. пл. 226 - 228 С),Аналогичным способом получают1- (4-хлор-трифторметилфенил) - 2 - амино 40 -1, 1, 2-триметилпропан-хлоргидрат, т. пл.205 С (разложение).П р имер 3. 1-(4-хлор - 3-трифторметилфенил) -2-аминопропан.Путем кипячения полученного согласно при 45 меру 1 4-хлор-трифторметилбензилхлорида сэтилатом натрия и диэтиловым эфиром монометилмалоновой кислоты в абсолютном метаноле получают диэтиловый эфир 4-хлор-трифторметил-бензилметилмалоновой кислоты50 (т.,кип, 118 - 120 С/0,08 мм рт. ст.), которыйгидроокисью калия в метаноле/воде (2: 1)омыляют в 4-хлор-трифторметилбензилметилмалоновую кислоту. Вследствие нагревадо 250 С образуется 1- (4-хлор-трифторме 55 тилфенил) изомасляная кислота, которую стнонилхлоридом переводят в 1-(4-хлор-трифторметилфенил) изобутирилхлорид (т. кип.90 - 92 С/0,05 мм рт, ст.). К 48,5 г 1-(4-хлортрифторметилфенил) изобутирилхлорида в60 250 мл диоксана прибавляют по каплям 35 млконцентрированного аммиака, размешивают,затем по истечении 10 мин вливают в ледяную воду и подкисляют разбавленной солянойкислотой. 16 г выкристаллизовавшегося амида65 1- (4.хлор-З - трифторметилфенил) изомасляной5кислоты (т. пл, 86 - 88 С) прибавляют к смеси 14 5 г едкого патра в 120 мл воды и 37 мл брома при 0 С, затем размешивают в течение 1,5 час при 20 - 25 С и 4,5 час при 60 С, Экстракцией путем встряхивания с эфиром и подкислением соляной кислотой в эфире получают 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2 - аминопропанхлоргидрат, плавящийся при 195 - 197 С,П р имер 4, Этиловый эфир 4-хлор-трифторметил-а-метилфенэтилкарбаминовой кислоты,К смеси 7 г 1-(4-хлор-трифторметилфенил)-2-аминопропана, 4 г карбоната натрия и 50 мл ацетонитрила прибавляют по каплям 3,3 г этилового эфира хлормуравьипой кислоты и в течение 15 мин нагревают до 40 С. Затем массу перемешивают в течение 12 час, отсасывают и выпаривают. Остающееся масло растворяют в эфире, взбалтывают с разбавленной соляной кислотой и выпаривают эфирную фазу. После фракционированной дистилляции получают этиловый эфир 4-хлор-трифторметил-а-метилфенэтилкарбаминовой кислоты (т. кип, 135 - 140 С/0,35 мм рт. ст.), который перекристаллизовывают из петролейного эфира (т. пл. 56 - 58 С).Аналогичным способом получаютэтиловый эфир И- (4-хлор-трифторметилфенил) -2-пропил -тиолкарбаминовой кислоты, т. пл. 67 С,П р и м е р 5, 2- (4-хлор-трифторметил-иметилфенэтиламино) ацетонитрил.К 13,7 г 38 о -ного водного раствора гидросульфита натрия добавляют 5 г 30 о чного раствора формалина и размешивают в течение 10 мин, Затем прикапывают 12 г 1-(4-хлор- трифторметилфенил) -2-аминопропана, причем температура повышается до 60 С. После прибавления по каплям раствора 3,75 г цианида калия в 7,5 мл иоды массу размешивают еще в течение 1 час, затем добавляют воду и извлекают эфиром. Эфирную фазу сушат и выпаривают, а оста.ощееся масло подвергают фракционной дистилляции, оно при 0,02 мм рт. ст, и 130 - 150 С превращается в 2-(4-хлор-трифторметил-а -метилфенэтиламино) ацетонитрил, Последний растворяют в небольшом количестве уксусного эфира, подкисляют метансульфокислотой и выкристаллизовывающийся после добавки эфира метансульфонат перекристаллизовывают из спирта (т, пл.181 С, разложение).П р;и м е р 6. 1-(4-хлор-трифторметилфенил)-2-(3-хлорпропиламино)пропан.3 г полученного аналогпчно примеру 3 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2 - (3 - оксипропиламино) пропанхлоргидрата в 50 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником с 1 мл тионилхлорида в течение 30 мии, реакционную смесь выпаривают. а остаток суспендируют в эфире. Кристаллический 1-(4-хлор- трифторметилфенил) - 2 - (3 - хлорпропиламино) пропан-хлоргидрат отсасывают, он плавит.из воды при 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 б 0 б 5 ся после перекристзллпзации150 в 1 С.Соответствующим обр азом получают из1- (4-хлор-трифторметилфенил) - 2- (2 - оксиэтиламино)пропана с тионилхлоридом 1-(4- хлор-трифторметилфенил) - 2 - (2-хлорэтиламино)пропанхлоргидрат. который плавится при 154 в 1 С.П р и м е р 7. А. 1- (4-хлор-трифторметплфенил) -2- (2-хлорацетиламинопропан),Смесь 62,8 г (0,2 моль) 1-(4-хлор-трифторметилфенил) -2-аминопропана и 10,2 мл 2-хлорацетилхлорида в 250 мл ацетонитрила подвергают взаимодействию в течение 1 час при комнатной температуре. Затем отфильтровывают выпавшую в осадок соль, сгущают фильтрат и осаждают указанное соединение петролейным эфиром, т. пл, 59 - 63 С (основание).Б. 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2- (2-бензиламиноацетиламино) -пропан.12,6 г- (4-хлор-трифторметилфенил) -2- (2- хлорацетиламино) пропана, полученного взаимодействием 1- (4-хлор-трифторметилфенил)- 2-аминопропана с хлорацетилхлоридом в ацетонитриле при комнатной температуре, кипятят с ооратным холодильником в 100 мл ацетонитрила с 9,4 г бензиламина в течение 2 час, после удаления бензиламин-хлоргидрата и растворителя промывают в уксусном эфире с водой и осаждают соляной кислотой в эфире 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2- (2-бензиламиноацетиламино) пропан-хлоргидрат, который после перекристаллизации из воды плавится при 161 - 164 С.П р и м е р 8. 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2- (2-аминоацетиламино) пропан.Путем взаимодействия 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2- (2-хлорацетиламино)пропана в диметилформамиде с фталимидкалием при 100 С получают 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2- (2-фталимидацетиламино) пропан. 16 г этого соединения в 250 мл этанола в течение 1 час кипятят с обратным холодильником с 3,8 г гидразингидрата, затем подкисляют уксусным эфиром, охлаждают, отсасывают и выпаривают. Остаток растворяют в воде, отсасывают над активным углем, подщелачивают аммиаком, экстрагируют уксуоным эфиром, промывают водой, сушат ч выпаривают. Остаток растворяют в ацетонитриле и подкисляют метансульфокислотой. 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2-(2 - аминоацетиламино) пропан - метансульфонат выкристаллизовывают. После перекристаллизации из спирта он плавится пр,и 193 - 196 С.П р имер 9. 1-(4-хлор-трифторметилфе. нпл) -2- (2-окси-фенилэтиламино) пропан.Полученное из 7 г 1- (4-хлор-трифторме тплфенил) - 1 2 - (фенациламино) пропан-хлоргидрата основание при комнатной температуре восстанавливают в 50 мл этгнола 0,7 г боргидрида натрия и после удаления растворителя и разложения избыточного боргидрида натрия в эфире добавляют рассчитанное коли7чество соляной кислоты в эфире. 1-(4-хлортрифторметилфенил) - 2- (2-окси-фенилэтиламино),пропан-хлорпидрат выкристаллизовывают. После перекристаллизации из небольшого .количества ацетопитрила он плавитсяпри 165 - 167 С.П р и м е р 10. 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2-12- (7-теофиллинил) этиламино пропан.Смесь 15 г 1-(4- хлор- трифторметилфенил)-2-аминопропана и 7,6 г 6-(2-хлорэтил)теофиллина нагревают до 190 С. При этом начинается экзотермическая реакция. Затем вв течение 1 час массу размешивают при 170 С,охлаждают, добавляют уксусный эфир, отсасывают и подкисляют фильтрат соляной кислотой в эфире. Выкристаллизовывающийся1- (4-хлор-трифторметилфенил) - 2-12 (7 - теофиллинил) этиламино пропан-хлоргидрат после перекристаллизации из метанола имеетт. пл, 244 - 248 С,П р и м е р 11, 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2- (ацетониламино) пропан.В кипящую смесь 6,45 г 1-(4-хлор-трифторметилфенил) -2-аминопропана, 50 мл ацегонитрила и 2,93 г карбоната,натрия прибавляют по каплям 2,53 мл хлорацетона и в течение 1 час кипятят с обратным холодильником. После огсасывания и выпаривания остаток растворяют в уксусном эфире и солянойкислотой в эфире и эфиром осаждают 1-(4 хлор- трифторметилфенил) -2- (ацетониламино) пропри-хлоргидрат, который после пере,криталлизации из изопропанола плавится при191 в 1 С,П р и м ер 12. 1-(4-хлор-трифгорметилфенил) -2-(2-цианэтиламино) пропан,Смесь 5 г 1- (4-хлор-трифторметилфенил)2-аминопропана и 1,2 г акрилонитрила в течение 5 час размешивают при 90 С, затем отгоняют,не прореагировавший еще амин(т. кип, 124 С/15 мм рт. ст.) и из растворен,ного в уксусном эфире остатка соляной кислотой в эфире и эфиром выделяют 1-(4-хлортрифторметилфенил) - 2 - (2-цианэтиламино)пропан-хлоргидрат, который после перекристаллизации из,небольшого количества .водыплавится при 170 - 173 С.П р и м е р 13. 1- (4-хлор-трифгорметилфенил) -2- (2-оксиэтиламино) пропан.Смесь 23,7 г 1-(4-хлор-трифторметилфенил) -2-аминопропана, 3,6 г этиленоксида,120 мл метанола и 1,25 мл воды,в аппарате,работающем под давлением, в течение двухсуток встряхивают при комнатной температуре; После отгонки растворителя остаток подвергают фракционной дистилляции. Полученный 1- (4-хлор-трифторметилфвнил) -2- (2-оксиэтиламино) пропан (т. кип. 140 - 145 С/0,2мм рт. ст.) в уксусном эфире соляной кислотой в эфире и эфиром переводят в хлоргидрат(т. пл. 127 - 128 С),П р и м е р 14. 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2-(фенациламино) пропан.Смесь 23,8 г 1-(4-хлор-трифторметилфенил) -2-аминопронана, 9,3 г а-бромацетофено 8на и 100 мл ацетонитрила перемешивают в течение 30 мин и выпаривают. После добавки эфира огсасывают и выпаривают фильтрат. Из растворенного в ацетонитриле остатка соляной 5 кислотой .в эфире выделяют 1-(4-хлор-трифторметилфенил) - 2- (фанациламино) пропанхлоргидрат, который после перекристаллизации из метанола/воды плавится при 210 - 213 С,10 Предмет изобретения Способ получения фениламиноалканов об 15 щей формулы 1С - С - КНТ 1В 20 где С 1 - хлор в 4- или в 6-положении;Йь К и Кз - водород или метил;25 К 4 - водород, низший алкил, бензил, теофилин- (7) -этилгруппа, или группы 30 где о=1 или 2;Ь - карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или нитрил, - С,Н - К, или С,Н (С,Н,) - Р,35 где т =2, 3 или 4; К, - галоген, окси-, амино- или ациламиногруппа, - СН, - СОК 40 где п=1 или 2;К - низший алкил или фенил,или - СО - Я 7, где К 7 - низшая алкокси-,45 алкилтио- или бензилоксигруппа, или алкил,который может оыть замещен галогеном, окси- или аминогруппой,или их солей, отличающийся тем, чтосоединение общей формулы50 Р, СНС - С - АЦ К 55 где С 1, К йг и Кз имеют указанные значения; 60 А - фталнмидо- или сукцинимидогруппа,остаток нзоциановой кислоты или группа440824 Составитель Т, Власова Редактор О. Кузнецова Техред 3. Тараненко Корректор Л. Котова Заказ 449/7 Изд Оз 302 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб д, 4,5Типография, пр. Сапунова, 2 где Кз - водород, низший алкил, бензил,теофиллин-(7) -этилгруппа или группы- СН, - В,где и=1 или 2; Ко - карбоксил, алкоксикарбонил или аминокарбонил,или - Сл,Нгт Й 1 о или Сл 1 Нгт(С 4 Н 4) Й 1 о где т=2, 3 или 4;К 1 о - окси-, амино- или ациламиногруппа; Ьсй - отщепляемые гидролизом или гидрогенолизом группы, например ацил- или бензилгруппа,подвергают гидролизу или гидрогенолизу, вы деляют или переводят полученные при этомсоединения общей формулы 1, где К 4 - ,водород, в соединении общей формулы 1, где Й 4 - имеет остальные указанные для Й 4 значения, известным способом с последующим вы делением целевого .продукта в виде основа,ния или соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.