Способ получения фениламиноалканов

п 11 439963,ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Соеетскин Социадистичесва Ребубва(22) Заявлено 28,04.7 (32) Приоритет 02,05 (33) ФРГОпубликовано 15,08.7 Лата опубликования Государственны комитетСавета Министров СССРпа делам изааретеннйн открытийБюллетен сания 31,01.75 72) Авторы изобретени Иностранцы тто Рент, Антон Ментруп и Рихард(7 витель ОАЛ КАНО ОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛ Способ полей формулы том, что нит ения фениламиноалканов обили их солей, заключающийся оолефин общей формулы 11 у получения е обладают могут най-цианфенокего солей, евтическими ЬС= С - а 10 ют сведенияобщей фор где К, имеет указанные выше значения, восстанавливают известным способом, например алюмогидридом лития.В получаемые первичные амины (формулы 1, где Кг - водород) можно также известным способом вводить дальнейшие, указанные для Кг радикалы, кроме водорода, например, путем алкилирования или ацилирования. Кроме того, в соединениях, где Кг - радикалы, содержащие функциональные группы, можно превращать одну группу в другую известными способами.Целевой продукт выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически-активного антипода. 11 СН,СН - СН - ЬН Бг 1 Ьгде С 1 в четвертом или шестом положении; К 1 - водород или метил; Кг - водород, низший алкил, бензил, тиофиллин-(7)-этилгруппа, или группы - С,Нг - Кг, где и= 1 или 2, 20 К, - карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или нитрил; - СщНгт - К 4 или СтНгт 1 - С,Нв - К 4, где,т=2, 3 или 4, К - галоген, окси-, амино- или ациламиногруппа; - СНгСОК, где п=1 или 2, К - низший ал кил или фенил; - СО - Кв, где Кв - низшая алкокси-, алкилтио- или бензилоксигруппа, или алкил, который может быть замещен гало- геном, окси- или аминогруппой, обладающих биологической активностью. 3-трифторметилфеП р и м е р 1. 1-(4-Хлл) -2-аминопропан.К раствору 16 гира при 25 С при 0 эф Изобретение относится к способновых фениламиноалканов, которфармакологической активностьюти применение в медицине.Известен способ получения 1-(си)-2-окси-этиламинопропана икоторые обладают ценными терапсвойствами.Однако в литературе отсутствуо получении фениламиноалкановмулы 1 аланата лития в 400 мл бавляют по каплям раствор 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2-нитропропана в 100 мл эфира и смесь в течение 2 час кипятят с обратным холодильником. Затем выливают в ледяную воду, сушат эфирную фазу, выпаривают и подвергают фракционной дистилляции. Из 1-4- (хлор-трифторметилфенил) -2-аминопропана (т. пл., киппю 124 С) в ацетонитриле и соляной кислоте в эфире получают хлоргидрат, который перекристаллизовывается из небольшого количества ацетонитрила и плавится при 196 - 198 С.Аналогично получают 1- (6-хлор-трифторметилфенил) -2-аминопропан-хлоргидрат, т. пл.226 в 2 С.Пример 2. Этиловый эфир 4-хлор-трифторметил-а-метилфенэтилкарбаминовой кислоты.К смеси из 7 г 1-(4-хлор-трифторметилфенил) -2-аминопропана, полученного по способу примера 1, 4 г карбоната натрия и 50 мл ацетонитрила прибавляют по каплям 3,3 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты и в течение 15 мин нагревают до 40 С. Затем перемешивают в течение 12 час, отсасывают и выпаривают. Остающееся масло растворяют в эфире, взбалтывают с разбавленной соляной кислотой, эфирную фазу выпаривают. После фракционной дистилляции получают этиловый эфир 4-хлор- трифторметил-а-метилфенэтилкарбаминовой кислоты (т, кип.ю,зю 135 - 140 С), который перекристаллизовывают из петролейного эфира, т. пл. 56 - 58 С,Аналогичным образом получают этиловый эфир М-(4-хлор - 3-трифторметилфенил) -2- пропил 1-тиолкарбаминовой кислоты, т. пл, 67 С.Пример 3. 1-(4-хлор-трифторметилфенил) -2- (2 - (7-тиофиллинил) - этиламино 1-пропан,Смесь, состоящую из 15 г 1-(4-хлор-трифторметилфенил) -2-аминопропана и 7,6 г 6-(2- хлорэтил)-тиофиллина нагревают до 190 С. При этом происходит экзотермическая реакция. Затем в течение 1 час размешивают при 170 С, охлаждают, добавляют уксусный эфир, отсасывают и подкисляют фильтрат соляной кислотой в эфире.Полученный 1- (4-хлор-триф горметилфенил) -2- 2 - (7-тиофиллинил) - этиламино)-пропан-хлоргидрат после перекристаллизации из метанола имеет т. пл. 244 - 248 С.П р и м е р 4. 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2-ацетониламино) -пропав.В кипящую смесь, состоящую из 6,45 г 1-(4- хлор-трифторметилфенил) - 2-аминопропана, 50 мл ацетонитрила и 2,93 г карбоната натрия прибавляют по каплям 2,53 мл хлорацетона и в течение 1 час кипятят с обратным холодильником. После отсасывания и выпаривания остаток растворяют в уксусном эфире и соляной кислотой в эфире и эфиром осаждают 1-(4- хлор-трифторметилфенил) -2 - (ацетониламино) -пропан-хлоргидрат, который после пере- кристаллизации из изопропанола плавится при 191 в 1 С,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 П р и м е р 5. 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2-(2-цианоэтиламино) -пропан.Смесь, состоящую из 5 г 1- (4-хлор-трифторметилфенил)-2-аминопропана и 1,2 акрилонитрила в течение 5 час размешивают при 90 С, затем отгоняют непрореагировавший еще амин, (т. киппю=124 С) и из растворенного в уксусном эфире остатка соляной кислотой в эфире и эфиром осаждают 1-(4-хлор- трифторметилфенил) - 2- (2-цианоэтиламино) - пропан-хлоргидрат, который после перекристаллизации из небольшого количества воды плавится при 170 - 173 С,П р и м е р 6. 1-(4-хлор-,З-трифторметилфенил) -2- (2-оксиэтиламино) -пропан.Смесь, состоящую из 23,7 г 1-(4-хлор-трифторметилфенил)-2-аминопропана, 3,6 г этиленоксида, 120 мл метанола и 1,25 мл воды, в аппарате, работающем под давлением, в течение двух суток встряхивают при комнатной температуре. После отгонки растворителя остаток подвергают фракционной дистилляции. Полученный 1- (4-хлор-трифторметилфенил)- 2-(2-оксиэтиламино) -пропан (т. кип юд=140 - 145 С) в уксусном эфире соляной кислотой в эфире и эфиром переводят в хлоргидрат, т, пл.127 в 1 С.Пример 7. 1-(4-хлор-трифторметилфенил)-2-(фенациламино)-пропан.Смесь, состоящую из 23,8 г 1-(4-хлор-трифторметилфенил) -2-аминопропана, 9,3 г абромацетофенона и 100 мл ацетонитрила перемешивают в течение 30 мин и выпаривают. После добавки эфира отсасывают и выпаривают фильтрат. Из растворенного в ацетонитриле остатка соляной кислотой в эфире выделяют 1 - (4-хлор-трифторметилфенил) - 2- (фенациламино) -пропан-хлоргидрид, который,после перекристаллизации из метанола - воды плавится при 210 - 213 С.Аналогично методике, описанной в примерах 3 - 7, получают:1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2 - (2-оксиэтиламино) -пропанхлоргидрат, т, пл. 127 - 128 С;хлоргидрат И-(4-хлор-трифторметил-а-метилфенэтил)-глицинэтилового эфира, т. пл, 165 в 1 С;1- (4-хлор-трифторметилфенил) - 2- (3-оксипропиламино) -пропанхлоргидрат, т. пл. 141 - 143 С;1- (4-хлор- трифторметилфенил) - бензиламинопропанметансульфонат, т. пл. 158 - 162 С;1-(4-хлор-трифторметилфенил)- 2-этиламинопропан-хлоргидрат, т, пл. 199 в 2 С;М- (4 - хлор-трифторметил - а - метилфенэтил)-глицин-хлоргидрат, т. пл. 208 в 2 С (разложение);1-(6-хлор- трифторметилфенил) - 2-метиламинопропан-хлоргидрат, т, пл. 146 - 148 С;1- (4-хлор- трифторметилфенил) - 2-метиламинопропан-хлоргидрат, т. пл. 195 - 198 С.П р и м е р 8 . 2- (4-хлор-трифторметил-аметилфенэтиламино) -ацетонитрил, 439963/С 1 50 55 60 65 К 13,7 г 38/,-ного водного раствора гидросульфита натрия добавляют 5 г 30-ного раствора формалина и размешивают в течение 10 мин. Затем прибавляют по каплям 12 г 1- (4-хлор-трифторметилфенил) - 2-аминопропана, полученного по методике, описанной в примере 1, причем температура смеси повышается до 60 С. После прибавления 3,75 г раствора цианида калия в 7,5 мл воды, размешивают еще в течение 1 час, затем добавляют воду и извлекают эфиром, Эфирную фазу сушат и выпаривают, а остающееся масло подвергают фракционной дистилляции, которое при 0,02 мм рт. ст. и 130 - 150 С превращается в 2-(4-хлор - 3 - трифторметилфенэтиламино)- ацетонитрил, растворяют в небольшом количестве уксусного эфира, подкисляют метансульфокислотой и полученный после добавки эфира метансульфонат перекристаллизовывают из спирта, т. пл. 181 С (разложение). П р и м е р 9. 1 - (4-хлор-трифторметилфенил)-2-(3-хлорпропиламино)-пропац.3 г 1-(4-хлор-трифторметилфенил)-2-(3-оксипропиламино)-пропан-хлоргидрата в 50 мл ацетонитрила с 1 мл тионилхлорида в течение 30 мин кипятят с обратным холодильником, реакционную смесь выпаривают, а остаток суспендируют в эфире. Кристаллический 1-(4- хлор-трифторметилфенил) - 2-(3 - хлорпропиламино) - пропан-хлор гидрат отсасывают, после перекристаллизации из воды, т, пл.150 в 1 С.Соответствующим образом получают из 1- (4-хлор-трифторметилфенил) - 2-(2 - оксиэтнламино) -пропана с тионилхлоридом 1- (4- хлор-трифторметилфенил) -2 - (2- хлорэтиламино-пропан-хлоргидрат, т. пл, 154 - 156 С. П р имер 10. 1-(4-хлор-трифторметилфенил) -2-(2-хлорацетиламинопропан).Смесь из 62,8 г (0,2 моль) 1-(4-хлор-трифторметилфенил)-2-аминопропана и 10,2 мл 2- хлорацетилхлорида в 250 мл ацетонитрила подвергают взаимодействию в течение 1 час при комнатной температуре. Затем отфильтровывают соль, выпавшую в осадок, фильтрат сгущают и осаждают вышеуказанное соединение петролейным эфиром, т. пл. 59 - 63 С. Пример 11. 1-(4-хлор-трифторметилфенил) -2- (2-бензиламиноацетиламино) -пропан.12,6 г 1- (4-хлор-трифторметилфенил) - 2- (2-хлорацетиламино) -пропана, полученного согласно методике, описанной в примере 10, взаимодействием 1 - (4-хлор-трифторметилфенил) -2-аминопропана с хлорацетилхлоридом в ацетонитриле при комнатной температуре, кипятят с обратным холодильником в 100 мл ацетонитрила с 9,4 г бензиламина в течение 2 час и после удаления бензиламинохлоргидрата и растворителя промывают в уксусном эфире с водой и осаждают соляной кислотой в эфире 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2- (2- бензиламиноацетиламино) - пропан - хлоргид 5 10 15 2025 30 35 40 рат, который после перекристаллизации из воды плавится при 161 - 164 С.П р и м е р 12, 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2- (2-аминоацетиламино) -пропан,Путем взаимодействия 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2- (2-хлорацетиламино) - пропана в диметилформамиде с фталимидкалием при 100 С получают 1- (4-хлор-трифторметилфепил) -2 - (2-фталимидоацетиламино) - пропан.16 г этого соединения в 250 мл этанола в течение 1 час кипятят с обратным холодильником с 3,8 г гидразингидрата, затем подкисляют уксусным эфиром, охлаждают, отсасывают и выпаривают. Остаток растворяют в воде, отсасывают над активным углем, подщелачивают, добавляя аммиак, экстрагируют уксусным эфиром, промывают водой, сушат и выпаривают, Остаток растворяют в ацетонитриле и подкисляют метансульфокислотой. 1- (4-Хлор- трифторметилфенил) - 2 - (2-аминоацетиламино) -пропанметансульфонат выкристаллизовывают, после перекристаллизации из спирта он плавится при 193 - 196 С. Пример 13. 1-(4-хлор-трифторметилфенил) -2- (2-окси-фенилэтиламино) -пропан,Основание, полученное из 7 г 1-(4-хлор- трифтор метилфенил) -2 - (фенациламино) -пропан-хлоргидрата, при комнатной температуре восстанавливают в 50 мл этанола 0,7 г боргидрида натрия и после удаления растворителя и разложения избыточного боргидрида натрия в эфире добавляют рассчитанное количество соляной кислоты в эфире. 1-(4-Хлор-трифторметилфенил) -2- (2-окси - 2-фенилэтиламипо) -пропан-хлоргидрат выкристаллизовывают. После перекристаллизации из небольшого количества ацетонитрила он плавится при 165 - 167 С. Предмет изобретения Способ получения фениламиноалканов общей формулы 1 где С 1 в четвертом или шестом положении; К, - водород или метил; Кг - водород, низ. ший алкил, бензил, тиофиллин-(7)-этилгруппа, или группы, - С,Нгт - Кз, где и= 1 или 2, Кг - карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или нитрил; - СНгт - К 4 или СНгп- СбН.- - К 4, где т=2, 3 или 4, К 4 - галоген, окси-, амино- или ациламиногруппа; - СНг СОК, где г=1 или 2, К - низший алкил или фенил; - СО - КБ, где й - низшая алкокси-, алкилтио- или бензилоксигруппа, или алкил, который может быть замещен галогеном, окси- или аминогруппой, или их солей, от л ич а ю щ и й с я тем, что нитроолефин общей формулы П439963 Г зС й, О 1,С= С - 1 ЧОз О Составитель Т. ВласоваТехред Г, Васильева Корректор Л, Орлова Редактор Т, Девятко Заказ 32/7 Изд.1980 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, 7 К, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 где К 1 - имеет указанные выше значения,восстанавливают известным способом, например, алюмогидридом лития, выделяют или переводят полученные при этом соединения общей формулы 1, где Кг - водород, в соединения общей формулы 1, где Кз имеет выше указанные для Е 2 значения,известным способом, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, в виде рацемата или оптически-активного антинода.