Способ получения ангидридов 6-фтор-7-хлор-1-метиламино-4 оксо-1, 4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и борных кислот

(51) 5 С 07 Р 5/О 4,ЫЙ 1," 3) ,:л:)1 БИНГ.: ОТЕК,ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ АТЕНТ 203192/23-0Т/Н 1) 86/007,08.87690/859. 12.85 где К) - Р или С-Сь-ацилоксигруппа, полупродукта для синтеза лекарственного препарата - амифлоксацина. Цель -, создание нового полупродукта для указан ного назначения. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы (11) с фторборной кислотой при 80-95 С (лучше в среде воды) или с борпроизводным ф-лы (111) при 80-11 ОфС (лучше в присутствии растворителя - низшей алифатической,) СНЭРИ 40 зэ д)Н )РИО. Эти веолучать амифлоксаусловиях за более з.п,ф-лы. где К - Н, К - Н кил, К- формил; Выход, Х; т.пл.,93,4, 277 (разл.);) нет; 272 (разл. г) 82,8; 300 (разл 84 ф 293 (разл.), С щества позволяют п цин в более мягких короткое время, 2(71) Хиноин Дьедьсер Еш ВедьесетиТермекек Дьяра РТ (НП)(72) Иштван Хермец, Геза Керестури,Лелле Вашвари, Агнеш Хорват, МарияБалог, Габор Ковач, Золтан Месарош,Петер Ритли, Юдит Шипоши Анико Пайор (НП)(57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения ангидридов б-.фтор-хлор-метиламино-оксо,4-дигидрохинолин-карбоновой и борной кислот общейф-лы81 В,Г(1)10 20 Изобретение относится к способуполучения новых промежуточных соединений, конкретно новых ангидридов6-фтор-хлор-метиламино-оксо,4-дигидрохинолин-З-карбоновой5кислоты и борных кислот общей форму"РВО О(:О1 15ХНСНзгде Н, - фтор,алифатическая С-С- -ацилоксигруппа,которые могут использоваться в синтезе 6-фтор-метиламино-(4-метилпиперазино)-4-оксо,4-дигидрохинолин-карбоновой кислоты (амифпоксацина) - известного препарата. 25Цель изобретения - разработка способа получения новых промежуточныхсоединений для синтеза амифлоксацинав более мягких условиях в более короткое время в сравнении с известнымспособом.П р и м е р 1., г этил-фтор-(Я-формил-Н-метиламино)-7-хлор-оксо,4-дигидрохинолин-З-карбоксилата перемешивают в 25 мл 50 Х-ного(вес./об.) водного раствора фтороборной кислоты при 90-95 С в течение4 ч, Через 1,5 ч начинают выпадать восадок кристаллы. Реакционную смесьохлаждают до комнатной температуры,затем помещают в холодильник и оставляют на ночь для кристаллизации. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают некоторым количеством воды. 45Таким образом, получают 4,55 г ан"гидрида 6-фтор-хлор-(метиламино)-4-оксо,4 -дигидрохинолин-карбоновой кислоты и дифторборной кислоты. Выход 93,4 ., т.пл. 277 фС (разложение) .Найдено, Х: С 41,59, Н 2,34, И8,58.С и НуВРэС 1 К фО зВычислено, Х; С 41, 48; Н 2, 21 , ЯП р и м е р 2. 5 г 6-фтор-хлор:-1-метиламино-оксо,4-дигидрохинолин-карбоновой кислоты перемешива- ю ют в 25 мл 50 .-ного (вес./об.) водного раствора фтороборной кислоты при 60-90 С в течение .2 ч. Через 45 мин начинается выпадение кристаллов в осадок. Реакционную смесь сначала охлаждают до комнатной температуры, а затем ей дают возможность кристаллизоваться в течение 2 ч при ОфС, Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количес твом водыТаким образом, получают 4,95 г ангидрида 6-фтор-хлор-метиламино- -4-оксо,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты и дифторборной кислоты. Выход 84,5 Х, т.пл. 277 фС (с разложением). Смесь получают таким образом с некоторым количеством соединения, полученного по примеру 1, не показывает понижения точки плавления,П р и м е р 3. Смесь 1,42 г борной кислоты и 10,7 г пропионового ангидрида перемешивают при 100 С в течение 15 мин, после чего реакционную смесь нагревают до точки кипения. Через 30 мин температуру реакционной смеси понижают до 110 С и добавляют 4,2 г 6-фтор-хлор-метиламнно- -оксо,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты. Через несколько минут начинается осаждение кристаллов. Реакционную смесь перемешивают при 110 С в течение 2 ч, охлаждают до 10 С, после чего к суспензии кристалфлов добавляют 20 мл воды и 20 мл этанола. Реакционной смеси дают воэможность кристаллизоваться в течение ночи в холодильнике. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат.Таким образом, получают 6,12 г бор-дипропионилокси-ангидрида 6-фтор- -7-хлор-метиламино-оксо"1,4-дигидрохинолин-карбоновой кислоты. Выход 93,5 , т,пл. 215 фС (с разложением).Найдено,: С 48,07; Н 3,87; И 6,48.СНВРС 11,0 уВычислено, Х: С 47,86; Н 4,01; И 6,56.П р и м е р 4. 0,568 г борной кислоты и 3,28 г ангидрида уксусной кислоты вводят в реакцию в присутствии 1 мг хлористого цинка, прн этом температура реакционной смеси поднимается до 40"С, Белую суспенэию медленно нагревают до 100 С, добавляют 2 г,-(фор;н:лметиламино)-4-оксо-хинолинкарбоксилата, который предварительнорастворяют в 10 мп 963-ной (вес/об,)уксусной кислоты. Реакционную смесьзатем нагревают при 110 С в течение2 ч. Раствор охлаждают до комнатнойтемпературы и разбавляют 40 мл холодной воды. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают водойи холодным абсолютным этанолом и сушат,Получают не совсем белый кристаллический б-фтор-хлор,4-дигидро-(метиламино)-4-оксо-хинолинкарбоксилат,0 .1-бис(ацетат)борэ Ф 1(1,75 г), разложение при 272 С. После стояния из маточной .жидкости осаждается еще 0,45 г продукта.Найдено, 7.: С 45,2, Н 3,2, И 3,6.С зн з ВС 1 ГИОВычислено, %: С 45,55, Н 3,31; И3,54.П р и м е р 5. Проводят реакцию0,57 г борной кислоты и 3,28 г уксусного ангидрида в присутствии 1 мгхлористого цинка, при этом темпера. тура реакционной смеси повышается до48 С. Суспензию нагревают до 100 Си эту температуру поддерживают еще1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до 80 фС и прибавляют 2 г этилового эфира 7 хлор-б-фтор,4-дигидро-(формилметиламино)-4-оксо-;хинолинкарбоновой кислоты, предварительнорастворенных в 10 мл уксусной кислоты, Реакционную смесь перемешивают2 ч при 80 С, после чего дальнейшуюобработку проводят по методике примера 4.В результате получают 2,22 г крис-.таллического вещества кремового цвета, разлагающегося при 270-272 С присмешивании с продуктом, полученным попримеру 4, в любых отношениях.Найдено,: С 45,37, Н 3,25; И3,61,СН ВС 1 РИОВычислено, %й С 45,55, Н 3,31 И3,54.П р и м е р 6. 0,5 г 6-фтор-хлор-(метиламино)-4-оксо,4-дигидрохинолин-карбоновой кислоты в 2,5 мл507.-ного (вес/об,) раствора гидрофтороборной кислоты 2 ч при 105-110 фС.Затем реакционную смесь охлаждаютдо ОфС, через 2 ч выпавшие кристаллыотфильтровывают и промывают водой. 4751 6В результате по 1 учают 0,5 г 6-фтор-хлор,4-дигидро 1-(метиламино)6 Ф-дифторборона, разлагающегося при277 С. Смесь полученного продукта слюбым количеством соединения, полученного согласно примеру 1, не даетникакой депрессии температуры плавления.Найдено, %: С 41,61, Н. 2,2, И8,61.СНВС 1 ГР,ОВычислено, 7: С 41,48, Н 2,21; И8,79.П р и м е р 7. 72,6 г Гб-фтор-хлор,4-дигидро-(метиламино)-4-оксо-хинолинкарбоксилат,0 1-дид 1фторбора и 68,5 г 4-метилпиперазинаприводят во взаимодействие в 400 млдиметилсульфоксида при 80-90 С в течение 2 ч при перемешивании, Затем креакционной смеси добавляют 900 мл4%-ного водного раствора гидроксида 25 натрия и смесь гидролизуют при рефлюксе в течение 2 ч. Реакционнуюсмесь охлаждают до комнатной температуры и доводят рН смеси до 7 при помощи 967.-ной . уксусной кислоты.30,Смесь охлаждают в течение ночи дотемпературы ООС, затем кристаллы отфильтровывают, промывают водой и этанолом, сушат.Такимобразом, получают 63,2 г 35б-фтор-метиламино-(4-метил-пи-,перазинил)-4-оксо,4-дигидрохинолин-карбоновой кислоты (82,8 Х), т.пл,300"С (разлагается).Найдено, %: С 57,54; Н 5,69, И 40 16,73.СьНеЩОзВычислено, %: С 57,4, Н 5,72, И16, 75.П р 1 и м е р 8. 0,797 г Гб-фтор- 45, ф5 -хлор,4-дигидро-(метиламино)-4 Ь 4-оксо-хинолинкарбоксилат,0 -бис(ацетат)бора и 0,6 г-метилпиперазина приводят во взаимодействие в присутствии 5 мл диметилсуль О фоксида лри 110"С в. течение 2 ч. Затем добавляют 6%-ный (вес/об.) раствор гидроксида натрия (5,1 мл) и продолжают перемешивание еще 1 ч при110 С, Смесь охлаждают до температуры 40 С й рН,доводят до 6,5 путемдобавления 967.-ной (вес/об.) уксусной кислоты. Смесь охлаждают до комнатной температуры, при этом осажда".ются кристаллы, затем ее оставляют вхолодильнике на ночь. Смесь разбавляют 15 мл воды и выпавшие в осадоккристаллы отфильтровывают, промываютйводой и холодным метанолом,Получают 0,56 г (84%) 6-фтор,4-дигидро-метиламино-(4-метилпиперазино)-4-оксо-хинолинкарбоновойкислоты, Разлагается после перекристаллизации из диметилформамида при293 С.Найдено, Х; С 58,0; Н 5,9; И 16,9.С Н ЬОэВычислено, %: С 58,0; Н 5,9; И16,9.15Получение исходного вещества,0,568 г борной кислоты и 3,28 гуксусного ангидрида приводят во взаимодействие в присутствии 1 мг хлорида цинка, при этом температура реакУоционной смеси повышается до 46 С. Белую суспензию медленно нагревают до100 фС и добавляют 2,0 г этил-(7-хлор-б-фтор,4-дигидро-формилметиламино-оксо-З-хинолинкарбоксилата, 25предварительно растворенного в 10 мл96%-ной (вес/об.) уксусной кислоты.Реакционную смесь нагревают еще в течение 2 ч при 110 С. Раствор охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 40 мп холодной воды. Выпавшиекристаллы отфильтровывают, промываютводой, холодным абсолютным этанолом-дигидро-метиламино-оксо-хинолинкарбоксилат-ОЗ,О 11-бис(ацетат-О)бора. Разлагается при 272 С.После стояния дополнительно кристаллизуется еще 0,45 г продукта изматочного раствора.Найдено, Х: С 45,2, Н 3,2; М 3,6.С Н ь ВС 1 РНаО уВычислено, %; С 45.,55, Н 3,31, И3,54. 45Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые промежуточные продукты для более простогоснтеза амифлоксацина в сравнении сизвестным методом.формула изобретения1. Способ получения ангидридов 6-фтор-хлор-метиламино-.оксо 55-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновой кислоты и борных кислот общей формулыР 1где В- фтор, алифатическая С-Сб-ацилоксигруппа, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей Формулы (11)ОСООТГ,с-,3сн,где К и КЗ - водород или Е - С 1-С- алкил, а М - Формил, подвергают взаимодействию с фторборнои кислотои формулы (111) НВР, при 80-95 или с борпроизводным общей формулы (17)ОСОВц В-ОСОВ где К - С, -Св-алкил,при 80-110 ОС,2. Способ по п.1, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что, процесс взаимодействия соединения формулы (11) ссоединением Формулы (111) проводятв водной среде.3. Способ по п.1, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что процесс взаимодействия соединения формулы (11) ссоединением формулы(1 Ч) проводят вприсутствии растворителя, такого,как низшая алифатическая карбоноваякислота.