400077

О и И-Е-ЖИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ есимыи от п аявлено 06.Х 11,1971 ( 1719965/23-4) 7 с 63/00 Кл иоритет 15,Х 11.1970,18621/70,Швейцария Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий.Х.1973. БюллетеньДК 547.29.07(088.8) убликован Дата опубликования описания 18.11.1974 Авторыизобретения Иностранцы Эрнст фельдер(Италия) Иностранная фирма Бракко Индустрияаявите СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-1(З-АЦИЛАМИНО,4,6-ТРИ ЙОДфЕНОКСИ)АЛКОКСИ 2-АЛКИЛПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТоснован на ся в том, чт подвергают 3-алкокси- формулы езвестцых реакциях З-ациламицо, 4, 6 взаимодействию салкеелпропееоцовой е ц заключает-трцйодфецол производным слоты общей Н ) -ОСН 7-СНСООН7 п 7К 7 12 и Кг имею Х - галогеццилгруп К - алкил указанные зцачеция остаток сульфо- илипы;лц металл,ульфосредства, жееата щелочно. том сложный ийодфецокси)еслоты гидрокт выдсляюгом в соли меО-(СН 7)-ОСН;СН-СООНК ИН - В,Предлагается способ получения новых соединений - 3-(З-ациламино, 4, 6-трийодфенокси) алкокси)-2-алкилпропионовых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Известен способ получения 13- (И-алкилациламино) - 2,4,6-трийодфенокси 1 алкоксикарбоновых кислот, наприъеер 2-2- (3-И-этилацетиламицо, 4, 6-трийодфенокси) - этокси 1 пропиоцовой кислоты, заключающийся в том, что З-ацетиламино, 4, 6-трийодфенол подвергают взаимодействию со сложным эфиром 2- (2- хлорэтокси)пропионовой кислоты в присутствии конденсирующего средства с последующими омылением полученного сложного эфира и выделением конечного продукта или переводом его известным способом в соль.Предлагаемый способ получения 3-(3-ациламино,4,6-трийодфенокси) алкокси- алкилпропионовых кислот общей формулы де К, - ацетил или пропиоцпл; Кг - метил или ацетил; и - целые числа 2, 3 или 4,20 в присутствии коцдецсцрующего лательно алкоголята или карбое го металла. Полученный при э эфир 3-(З-ациламипо, 4, 6-тр алкокси -2-алкеелпропиоцовоее к25 лизуют, затем конечный проду или переводят известным способ таллов или аминов.3Из солей металлов можно получать соли натрия, лития, кальция или магния, а из солей аминов предпочтительно соли алканоламинов, например соль И-метилглюкамина, 1 - метиламино - 2, 3 - пропандиола, диэтаноламипа.Наиболее ценными свойствами обладает 3-2- (3-ацетиламино - 2, 4, 6- трийодфенокси) этокси 1-2-этилпропионовая кислота.По сравнению с известными указанными соединениями, имеющими алкилированную М-ациламиногрунпу, полученные соединения обладают более ценными фармакологическими свойствами.П р и м е р 1, 3-2- (З-Ацетиламино, 4, 6- трийодфенокси) - этокси - 2 - этилпропионовая кислота.А, Сложный этиловый эфир замещенной пропионовой кислоты.К раствору 192 г (0,35 моль) 3-ацетиламипо, 4, 6-трийодфенолята натрия в 350 мл диметилацетамида прибавляют в течение 20 - 30 мин 107,5 г (0,35 моль) сложного этилового эфира 3- (2-йодэтокси) -2-этилпропионовой кислоты, перемешивая прн 90 С. Смесь перемешивают 16 час прн 95 - 100 С, отгоняют растворнтсль в вакууме и выливают остаток в 4000 мл воды, Промывают выпавший твердый продукт водой, разбавленным раствором карбоната натрия, разбавленным раствором гидросульфита натрия и снова водой. Получают 220 г (90% от теоретического) указанного эфира, т. пл. (после перекристаллизации из 75%-ного водного этанола) 85 - 86 С.Найдено, %: С 29,15; Л 54,53.СлН,зЛАОз.Вычислено, %: С 29,12; Л 54,31,С помощью тонкослойной хроматографии иа силикагеле (хлороформ/ледяная уксусная кислота 19: 1) определяют Я/ 0,57.Б. Получение кислоты.При перемешивании приливают 100 мл 1 н. раствора едкого патра порциями к 70 г (0,1 моль) полученного сложного этилового эфира в кипящей смеси из 250 мл метанола и 250 мл воды. Отгоняют метанол, прибавляют воду к остатку и экстрагируют этилацетатом. В присутствии гпдросульфита натрия подкисляют водную фазу соляной кислотой.Свободная кислота кристаллизуется постепенно. После перекристаллизации из 50%-ного этанола и этилацетата кислота плавится при 130 С.Найдено, %: С 26,69; Л 56,75.С з 1-1 зЛзМОзВычислено, %: С 26,77; Л 56,57.С помощью тонкослойнон хроматографии на снликагеле (хлороформ/ледяная уксусная кислота 19: 1) определяют Р/ 0,32.Полученная кислота нерастворима в воде, растворима в хлороформе, легко растворнма в метаноле и этаноле. Растворимость ее натриевой соли 50 г/100 мл воды при 20 С, соливоды 40 50 55 60 65 10 15 20 25 30 35 М-метилглюкамина 100 г/100 мл прй 20 С.Найдено, %: С 25,48; Л 57,72.С )4 Н 16 Л 31405Вычислено, %: С 25,51; Л 57,77.С помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (хлороформ/ледяная уксусная кислота 19; 1) определяют Я, 0,34.Кислота нерастворима в воде, растворима в хлороформе, легко растворима в метаноле и этаноле. Растворимость соли натрия 30 г/ /100 мл воды при 20 С, соли Ь 1-метилглюкамина 60 г/100 мл воды при 20 С.Исходный сложный этиловый эфир 3-(2-йодэтокси) -2-этилпронионовой кислоты получают следующим образом.1. Раствор 0,8 моль сложного диэтилового эфира этилмалоновой кислоты в этиловом эфире подвергают реакции взаимодействия сначала с 0,84 моль гидрида натрия, а затем с 0,8 моль (2-хлорэтокси) метилхлорида. Полученньш сложный диэтиловый эфир 2- (2- хлорэтоксиметил) -2-этилмалоновои кислоты выделяют; т. кип, 136 - 144"С/4 мм рт. ст.2. 0,47 моль сложного диэтилового эфира 2- (2-хлорэтоксиметил) -2-этилмалоновой кислоты в 500 мл 60%-ного водного метанола нагревают в течение 2 час до 60 - 65 С в присутствии 0,5 моль гидроокиси натрия, Затем упаривают метанол, остаток подкисляют и экстрагируют этиловым эфиром. Получают сложный моноэтиловый эфир 2- (2-хлорэтоксиметил) -2-этилмалоповой кислоты, который декарбоксилируют при нагревании до 140 - 150 С. Образовавшийся при этом сложный этиловый эфир 3- (2-хлорэтокси) -2-этилпропионовой кислоты выделяют, т. кип. 119 - 124 С/ /14 мм рт. ст.3. 0,325 моль сложного этилового эфира 3-(2-хлорэтокси)-2-этилпропионовой кислоты подвергают реакции взаимодействия с 0,65 моль йодида натрия в 300 мл этанола при кипячении в течение 16 час с обратным холодильником, Выделяют образовавшийся сложный этиловый эфир 3- (2-йодэтокси) -2- этилпропионовой кислоты, т. кип. 125 - 128 С/3 - 4 мм рт. ст.; и в 1,482. П р и м е р 2, 3-2- (3-Ацетиламино - 2, 4, бтрийодфенокси) этокси) - 2- метилпропионовая кислота.А. Сложный этиловый эфир пропионовой кислоты.Раствор 165 г (0,3 моль) натриевой соли З-ацетиламино, 4, б- трийодфепола в 350 мл диметилацетамида подвергают взаимодействию с 85,5 г (0,3 моль) сложного этилового эфира 3- (2-йодэтокси) - 2 - метилпропионовой кислоты, как описано в примере 1 А. Получают 192 г (93% от теоретического) указанного эфира, т. пл. (после перекристаллизации из этилацетата) 125 С.Найдено, %: С 27,77; Л 55,85С иНз 0 ЛзМОзВычислено, %: С 27,97; Л 55,42.5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5В результате проведения тоцкослойцой хроматографии ца силикагеле (хлороформ/ледяная уксусная кислота 19: 1) Яг 0,54,Б, Получепие кислоты,134,4 г (0,2 моль) полученного сложного этилового эфира в кипящем 35%-цом водном метаноле омыляют с помощью 52 мл 4 н. раствора едкого натра и выделяют свободную кислоту из раствора ее патриевой соли, как описано в примере 1 Б, Выход кислоты 119 г (90% от теоретического), т, пл, (после пере- кристаллизации из этилацетата) 151 С.Найдено, %: С 25,48; 1 57,72.С ,Н 61 зКОь.Вычислено, %: С 25,51; Л 57,77.С помощью тонкослойной роматографиц на силикагеле (хлороформ/ледяная уксусная кислота 19: 1) определяют Р; 0,34.Кислота нерастворима в воде, растворцма в хлороформе, легко растворима в метаноле и этаноле. Растворимость соли натрия 30 г/ /100 мл воды при 20 С, соли И-метилглюкамцца 60 г/100 мл воды при 20 С,Исходный сложный этиловый эфир 3-(2- йодэтокси) -2-метилпропиоцовой кислоты сицтезиругот аналогично описанному в примере 1 сложному этиловому эфиру 3- (2-йодэтокси)- 2-этилпропиоцовой кислоты.П р и м е р 3. 3-13- (3-Ацетиламино - 2 4,6- трийодфецокси) пропокси - этилпропиоцовая кислота.А. Сложный этиловый эфир кислоты.38,5 г З-ацетиламино, 4, 6-трийодфенолята натрия (З-ациламиц, 4, 6-трийодфецил-О-Ма) в 80 мл диметилформамида подвергагот реакции взаимодействия с 24,1 г сложпого этилового эфира 3- (3-йодпропокси) -2-этилпропиоцовой кислоты при перемешивации в течение 16 час при 70 С. Выделенный сырой продукт ацалогичцо примеру 1 А растворяют в этилацетате, промывают раствором карбоцата натрия, водоц, раствором бисульфита натрия и водой, сушат цад сульфатом ггатрия и выпаривают. Аморфный остаток перекристаллизовывают из 70 О/о-ного этанола, выход 37,5 г (75% от теоретического), т. пл. 81 - 82 С.Найдено, %: С 30,10; Л 53,53.СгзНз 45 зИОз.Вычислено, %: С 30,23; Л 53,24.С помощью тонкослойцой хроматографии на силикагеле (бензол/хлороформ/ледяная уксусн ая кислота 7: 3: 2) определяют В 0,53.Б, Получение кислоты.26,9 г полученного сложного этилового эфира омыляют в 150 мл этацола и 60 мл воды путем 3 - 8 час кипячения в присутствии 41 мл 1 ц. натрового щелока, Растворяют изолированный аналогично примеру 1 Б сырой продукт (т, пл, 77 - 80 С) в 50 - 100 мл кипяцгего этилацетата и вскоре получают кристаллический продукт; т. пл, 135 в 1 С, выход 17 г (64,/о от теоретического).Найдено, %: С 28,09; Я 55,64.С иНзоЛз 11 Оз.Вычислецо, %. С 27,97;,1 55,42,6С помощью тоцкослойцой хроматографии на силикагеле (бецзол/хлороформ/ледяная уксусная кислота 7: 3:2) определяют Д; 0,46.Кислота мало растворцма в воде, растворима в 2,5 ч. метанола, 7 ч. этацола ц примерно 10 ч. кипящего хлороформа. Растворимость ггдтриевой соли 50 г/100 мл воды прц 20 С, соли 1 ч-мети.пглгокамггна 100 г/100 мл воды при "0 СИсходный этиловый эфир 3- (3-йодпропокси)-2-этцлпропцоцовой кислоты синтезируют ацалогичцо сложному этцловому эфиру 3-(2- йодэтоксц) -2-этцлпропиоцовой кислоты цз сложного дцэтцлового эфира этплмалоцовой кислоты. Прц этом получают следующие цовые промежуточные продукты:сложньш диэтиловый эфир 2-(3-хлорпропоксггметил) -2-этилмалоповой кислоты, т. кцп.142 - 148 С/2 мм рт. ст., гг о 1,443;сложный этиловый эфир 3- (3-хлорпропоксп)-2-этилпроппоцовой кислоты, т, кцп. 103 - 107 С/2 мм рт. ст., гг о 1,438;сложный этиловый эфир 3-(3-йодпропоксц)- 2-этилпропцоцовой кислоты, т. кпп. 125 - 127 С/2 мм рт. ст., гг й 1,478. П р и м е р 4. З-(З-Ацетиламино, 4, 6- трийодфеггокси) -бутокси- этцлпропцоцовая кислота.Аггалогц ггго примеру 3 подвергают реакции взаимодействия 27,5 г З-ацетиламгшо,4,6- трийодфенолята цатрия с 17,3 г сложного этилового эфира 3- (4-йодбутокси) -2-этилпропионовой кислоты в 60 мл дпметцлформамида. Полученный аморфный сложцый этиловый эфир 3-14- (3-ацетила мино, 4, 6 -трийодфецокси) бутокси 1-2-эти,ппропионовой кислоты омыляют аналогично примеру 3 Б ц переводят его в свободную кристаллическую кислоту, т. пл.120 С.Найдецо, %: С 29,16; Л 53,99.СггН.Лз 1 О,.Вычислено, %: С 29,12; 1 54,31,С помощью тоцкослойцой хроматографии на сцликагеле (бензол,гхлороформ/ледяная уксусцая кислота 7: 3: 2) определяют Рг 0,43.Кислота практически нерастворима в кипящей воде, растворима примерно в 40 ч. холодного хлороформа, 10 ч, горячего хлороформа, примерно в 7 ч. холодцого этацола, очень легко растворцма в метаноле ц кипящем этацоле. Растворимость цатрцевой соли 30 г/100 мл воды прц 20 С, соли К-метгг,пглюкамина 25 г/100 мл воды прц 20 С,Исходнг.ш сложггый этцловыц эфир 3- (4- йодбутоксц)-2-этцлпропиоцовой кислоты образуется аналогично гомологам цз сложного диэтилового эфира этцлмалоггогой кислоты. При этом получают следующие промежуточные продукты:сложггый дцэтиловый эфир 2- (4-хлорбутоксцметил) -2-этцлмалоцовой кислоты, т. кип, 145 - 155 Г/2 мм рт. ст., ц о 1446;7сложный этиловый эфир (3- (4-хлорбуток си)-2-этилпропионовой кислоты, т. кип. 117 - 124 С/2 мм рт. ст., и й 1,438;сложный этиловый эфир 3- (4-йодбутокси) -2- этилпропионовой кислоты, т. кип. 137 в 1 С/ /2 мм рт. ст., и р 1,475.20 4000778вой кислоты, как описано в примере 1 Б, Выход продукта на стадии А 15,2 г (71 % от теоретического, т. пл. (после перекристаллизации из этилацетата) 86 С,Найдено, 1)о,: С 30,38; 1 52,94.С 15 Н 24)з 11 05.Вычислено, %: С 30,23; Л 53,24.10 15 20 25 65 П р и м е р 5, 3-2- (З-Ацетиламипо, 4, б-трийодфснокси) -этокси 1-2-этилпропионовая кислота.9,2 г сложного этилового эфира 3-(2-хлорэтокси) -2-этилпропионовой кисло 1 ы прибав ляют в течение 10 мин к. 22 г 3-ацетиламино,4, б-трийодфенолята натрия в 40 мл диметилформамида и нагревают в течение 20 час при перемешивании и 110 С. Получают сложный этиловый эфир 3-2- (З-ацетиламино, 4, 6- трийодфенокси) этокси 1-2-этилпропионовой кислоты, последний выделяют так, как описано в примере 1, и омыляют его в кислоту, выход 15,2 г (56,5% от теоретического). Прибавлением 5 - 7 г иодида натрия можно ускорить процесс этерификации.Вместо слокного этилового эфира 3-(2-хлорэтокси) -2-этилпропионовой кпслоты для описанной реакции можно употреблять и соответствующий сложный метиловый, пропиловьш, изопропиловый, бутиловый или другой, легко доступный алкиловый эфир,П р и м е р 6. 3-2- (З-Ацетиламино, 4, 6. трийодфепокси) этокси 1-2-этилпропионовая кислота.А. Путем 40 час кипячения подвергают 14,7 г З-ацстиламино,4,6-трийодфенола взаимодействию с 8,6 г сложного этилового эфира 3-(2-йодэтокси)-2-этилпропионовой кислоты в присутствии 0,037 моль этилата натрия в 35 мл этанола.Б. 14,7 г З-ацетиламино, 4, 6-трийодфенола и 8,6 г сложного этилового эфира 3-(2-йодэтокси) -2-этилпропионовой кислоты в 160 мл метилэтилкетона подвергают взаимодействию в присутствии 9 г безводного карбоната калия при кипячении в течение 30 - 40 час при перемешивании с обратным холодильником.Выделяют и омыляют полученный по пунктам А и Б сложный этиловый эфир 3-2-(3- ацетила мино, 4, 6-трийодфенокси) этокси - 2- этилпропионовой кислоты так, как описано в примере 1. Выход продукта на стадии А 10,2 г (54,5% от теоретического), на стадии Б 9,6 г (51,3% от теоретического),П р и мер 7. З-(З-Пропиониламино,4,6- трийодфенокси) этокси-этилпропионовая кислота,А. Сложный этиловый эфир пропионовой кислоты.При 90 С 16,95 г (0,03 моль) 3 пропиониламипо,4,б-трииодфсполята натрия в 30 мл диметилацетамида подвергают реакции взаимодействия с 10 г (0033 моль) сложного этилового эфира 3- (2-йодэ 1 окси) -2-этилпропионо 30 35 40 45 50 55 С помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (бензол/хлороформ/ледяная уксусная кислота 7: 3:2) определяют // 0,65.Б. Получение кислоты.Кислоту получают омылением сложного этилового эфира по примеру 1 Б, т. пл. (после перекристаллизации из этилацетата) 114 С.Найдено, /,: С 28,12; Л 55,39.С 1 еН 2 е)зМ 05,Вычислено, %: С 27,97; 1 55,42.С помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле (бензол/хлороформ/ледяная уксусная кислота 7: 3: 2) определяют Р/ 0,70.Кислота нерастворима в воде, легко растворима в хлороформе, метаноле и этаноле. Растворимость натриевой соли 1 О г/100 мл воды при 20 С, соли К-метилгл 1 окамина 50 г/ /100 мл воды при 20 С. П р и м е р 8. 3-2-(З-Пропиониламино,4,6 трийодфенокси) этокси - 2 - метилпропионоваякислота,А, Сложный этиловый эфир пропионовойкислоты плавится (после перекристаллизациииз этапола/воды 2: 1) при 79 С.Найдено, %: С 29,40; Л 54,19.С 171122) 311 О 5Вычислено, %: С 29,12; 1 54,31.С помощью тонкослойной хроматографиина силикагеле (бензол/хлороформ/ледяная уксусная кислота 7: 3: 2) определяют Л 7 0,56,Б. Свободная кислота плавится (после перекристаллизации из этилацетата) при 145 С.Найдено, %. С 27,00; Л 56,19.С 15 Н 1 здзИ 05Вычислено, %: С 26,77; Я 56,57.В результате тонкослойной хроматографиина силикагеле (бензол/хлороформ/ледяная уксусная кислота 7:3:2) получают Р,: 0,68.В аналогичных условиях получены следующие соединения:3- 3-(3-пропионила мино4,6 - трийодфенокси)пропокси 1-2-этилпропионовая кислота,3-3-(З-ацетиламино, 4, 6 - трийодфенокси)пропокси 1-2-метилпропионовая кислота,3-3-(3-пропиониламино - 2,4,6 - трийодфенокси) пропокси 1-2-метилпропионовая кислота,3-4-(3-пропиониламино - 2,4,6 - трийодфенокси)бутокси 1-2-этилпропионовая кислота,3-4-(3-ацетиламино - 2,4,6 - трийодфенокси) бутокси 1-2-метилпропионовая кислота,34-(3-пропиониламино - 2,4,6 - трпйодфенокси)бутокси 1-2-метилпропионовая кислота. П р и м е р 9. 3-2-(З-Ацетиламино,4,6- трийодфепокси) этокси 1-2-этилпропионовая кислота.400077 10 где К 1 - ацетил или пропиоцил; К 2 - метил или этил;10 12 - целые числд 2, 3 или 4,х-(сн,) - осн; снсоояКт 20 Предмет изобретения Составитель М, Меркулова Техред Л, Богданова Корректор А. Васильева Редактор О, Кузнецова Заказ 273/4 Изд. Я 115 Тираж 523 Подписное 3 ЛНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, )К, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 При перемешивации прибавляют 181,7 г (0,55 моль) сложного этилового эфира 3-(2- бецзолсульфоцилоксиэтокси) - 2 - этилпропионовой кислоты к 275,5 г (0,5 моль) 3-ацетиламицо,4,6-трийодфецолята ца 1 рия в 600 мл сухого этацола и выдерживают смесь примерцо 5 час при температуре кипения. Отгоняют половину растворителя при нормальном давлении, выливают остаток в 4 л воды, уксусцой кислотой доводят рН до 6 и экстрагируют метилецхлоридом. Г 1 ри 5 С промывают экстракт разбдвлеццым раствором карбоцата натрия ц водой, сушат и упаривают его. Выход сложцсго этилового эфира 3-2- (3-ацед илам 11 ио 2,4,6 - трийодфецокси)этокси 1 - 2 - этилпропиоцовой кислоты 334 г (95% от теоретического), т. пл, 85 - 86 С (после перекрцсталлизации из изопропацола или водцого этацола). Омылецце в свободную кислоту проводят по примеру 1 Б.Сложный этиловый эфир 3- (2-бецзолсульфоцилоксиэтокси) -2-этилпропиоцовой кислоты, который употребляют в качестве исходцого продукта, получают путем вздимодейсзви сложного этилового эфира 3- (2-йодэтокси) -2- этилпропиоцовой кислоты с серсбряцой солью бецзолсульфоцовой кислоты в ацетоцитриле. Этот промежуточный продукт представляет собой цеперегоцяемую вязкую жидкость. 1, Способ получения З-(З-ациламицо,4,6 трийодфецокси) алкокси - 2 - алкилпропиоцо.вых кислот общей формулы от.1 ича 1 оцш 1 ся тем, что З-ациламицо, 4, 6- трийодфецол подвергают взаимодействшо с производцым 3-длкокси-алкилпропцоцовой 15 кислоты обшей формулы где Х - галогец, остаток сульфо- или сувфоцилгруппы;п и К 2имеют укдзаццые зцачецця;25 1 - длкил цлц металл,в присутствии коцдсцсирующего средства, полученный при этом сложный эфир 3-(3-ацилдмццо 2,4,6-грийодфецоксц) алкокси) - 2 - алкилпропцоцовой кислоты гцлролцзуют, целе 30 вой продукт выделяют или переводят в сольизвестным способом,2. Способ по п. 1, отличающаася тем, чтов качестве коцдецсирующего агента применяют алкоголят или карбоцат 1 делочцого ме 35 талл а.