Способ получения замещенной бифенилилмасляной кислоты или ее сложных эфиров или ее солей

Миэт, ь "техническая О П И С АЙ И Ч. ИЗОБРЕТЕНИЯ фщвв ьоввтских Социалистических Республик.08.73 (32 7,08.75.01.73 Го суда ый комитет 240441,7 300402.6 33) ФР овета Министров СССРпо делам иэобретений(088,8) Бюлле убликовано 30 1.7 ень открыт 06.07.77 Яата опубликования оп сан Авторыизобретен Инос льфхард Энгель, Хель йозеф Никкль и2 Данное и олучения н менно зам оты или е ы 1,11.0 - Н 11 обретение относитсяовых производныхщенной бифенилилмасложных эфиров об к спосоо бифенила, а сляной кис щей формх где 1 х -На 1с сольюсусной к10 щм растокарбоно имеет вышеуказанное- атом галогена;щелочного металла эф слоты в растворителещепленнем полученного вой кислоты общей фо ач не; Р. х / ира а с пос эфир рмулы то кедую р-ке11- СН- . где Й - атом галогена;В - оксигруппа или алкоксигруппа с 1 - 4атомами углерода,или ее солей, которые могут найти применение в качестве физиологически активных ве ществ.Основываясь на общеизвестных реакциях взаимодействия галоидного алкила с солью щелочного металла эфира ацетоуксусной кислоты и расщепления эфира р-кетокарбоновой 2 кислоты 1, получены новые соединения, которые по сравненио с известными соединениями того же назначения, например фенилбутазоном, обладают улучшенными свойствами.Соединения общей формулы 1 получают 2 путем взаимодействия соединений общей формулы 11 т., Г.0-Н Н00 при нагревании ских количеств а 0 те и выделением ном виде, в виде ных компонентов Желательно в менять спирт, ко 5 тоуксусная кисло Соли щелочног ацетоуксусных э 1в присутствии лкоголята в безв целевого продук рацематов, оптнч илн в виде сол качестве раство торым этерпфнци каталнтнчеодном спирта в свободсски активтеля приована ацео металла енольнон форм пров являются известным(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАтЕЩЕННОЙ БИФЕНИЛИЛМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ИЛИ ЕЕ СОЛЕ.соединениями, Для их получения ацетоуксусньй эфир извес-.ными методами подвергают Взапмод;11 ствиа с раствором алкоголятя целочного металла. Зтиловый эфир ацетоуксусной кислоты применяют в форме производного натрия,Сосд; ненни общей формулы 1, которые получают не из оптически активных промежутс щых продуктов, получают в ищс рацема ОВ, котс 1 ыс лс 1(0 магт бггь расщсплсныОсэсдств,: м рякионрова НПОЙ кписталлнзяНп пх слсй с опгичсски актпвными осно;ЯН 5 П ПЯ Днс ОН 1 П 1 ССКП ЯКТЧНЬХ О;1 СЬ- цых кс;.Нснсп Г. Оссбсппс Вы:;дпыми црп этом оказалось расщепление ряцсматя с хиИсходпыс сос тинеИя обцей формулы 11 ,сгкс .агут сьть пслучсны Вссстапавлсппсм кстонсв обцсй формулы 1 Ъ 5 10 15 275 3:.1 "5 40 45 50 55 60 5 ного эфира переходит по каплям через колонну Вигрзя размером 10 см. По истечении приблизительно 2/ час еще раз добавляют 4 г абсолютного этанола. Реакция оканчивается через 5 часов. После этого времени отгоняют избыточный этанол, смешивают оставшийся остаток с 150 мл 5% -ной соляной кислоты и поглощают в эфире. Из экстрагированного путем встряхивалния с водой эфирного раствора отгоняют растворитель. Оставшийся остаток дистиллируют под вакуумом и получают 9 г (87% теории) этилового эфира 3 - (2 -фтор-бпфеннлпл) - масляной кислоты с т. кип. 139 - 140 С (0,15 мм рт. ст,), т. пл, 32 - 33 С.В. 3-(2-фтор - 4-бифснилил)-масляная кислота. 9 г (0,0314 моль) этилового эфира 3-(2- фтор-бифенилил) -масляной кислоты растворяют В 150 мл метанола, добавляют 30%-ный раствор едкого кали до полученя сильно щелочной реакции и нагрсвают реакционную смссь В течение 30 мин с Ооратньм холодильпиксл. Зятем стГОпяст рдстВОритель, рястВО- ряот получаемый твердый остаток в воде и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Выделивштуюся кислоту отсасывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из циклогсксана. 3- (2-фтор- бифенилил)- ,я-.5 н:.я кс.с я НГ 12.тся пои 100 - 101 С, ес ссд: циклогсксиламина прп 165 С. Выход составляет 6,9 Г (8 О% От Гсср;П).Пример 2.А. Этиловый эфир 2-11-(2-фтор-бифенилил) -1-этил-ацетоуксуснсй кислоты. 42,6 г (0,28 моль) Ятрисвсй соли этилового эфира ацетоуксуспой кислоты растворяют, перемешивая, в 200 мл абсолютного этанола, затем прикапывают 59,5 г (0,254 моль) 1-(2-фтор-бифенилпл) -1-хлор-этана (сырой продукт) и затем нагрева от В течение 30 мин с обратным холодЛьнпко. После охлажденля отстаивают полученный хлорид натрия и в вакл ме отгоняют из фильтрата рястворитель. Оставпийся остаток смешивают с 300 мл во; ы и зятем по;лощяют в эфире. Зфирный раствор промывают водой, сушат и удаляют из нсо рястворптсль, причем остается жидклй остаток, который дистиллируют в вакууме, Получаюг вышеуказанный эфир в виде (сс;ВеНой жидкасгн с т. Иип, 165 - 167 С,0,2 .;.м. рт. ст. с Выходом 61 с 5 г (73,8% теории),Б. Зтиловый эфир 3-(2-фтср - 1-бифенилил)- масляной кислоты. В раствор из 450 мг этилата патрии в 8 г (0,175 моль) абсолютного этансла подают 16,4 г (0,05 моль) этилового эфира 2-1-(2-фОр- бифенилил)-1-этил 1- Яцетоуксусной кислоты и нагревают исходную реакционую смесь так, что получаемая смесь из этанола - уксусного эфира по каплям переходит через колонну Вигрэя размером 10 см. По истечении приблизительно 2/ час еще раз добавляют 8 г абсолютного этаноля, Реакция заканчивается через 5 ча. сов, После этого времени отгоняют избыточный этанол, оставшийся остаток смешиваютс 200 мл 5%-ной соляной кислоты и поглощают в эфире. Из экстрагированного путем встряхивания с водой эфирного раствора отгоняют растворитель. Оставшийся остаток состоит цз этилового эфира 3- (2-фтор-бифенилил).масляОЙ кислОты.В. 3- (2-фтор-бифенилил) -масляная кислота, Получаемый согласно п. Б этиловый эфир 3- (2-фтор-бифенилил) -масляной кислоты растворяют в 300 мл метанола, добавляют 30%-цый раствор едкого кали до сильнощелочной реакции и нагревают реакционную смесь в течение 30 мин с обратньм холодильником. Затем отгоняют растворитель, растворяют оставшийся твердый остаток в воде и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Отсасывают выделившуюся кислоту, промывают водой и растворяют в уксусном эфире. Раствор уксусного эфира сушат.Путем добавления циклогексиламина в этот раствор до щелочной реакции осаждают соль циклогексиламина 3-(2-фтор"-бифенилил) -масляной кислоты, которая плавится при 164 - 165-С, Выход 14 г (78,3% от теории).Пример 3.А, Этиловый эфир 2- 1- (2-хлор-бифенилил) -1-этил -ацетоуксусной кислоты. В раствор из 2,53 г натрия в 70 мл абсолютного этацола прикапывают, перемешивая, 14,3 г (0,11 моль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты, продолжают перемешивание еще 30 мин, затем прикапывают 25,1 г (0,1 моль) 1- (2-хлор-бифенилил) -1-хлор-этана (сырой продукт) и нагревают затем в течение 30 мин с обратным холодильником. После охлаждения отсасывают получаемый хлорид натрия и отгоняют из фильтрата растворитель под вакуумом. Оставшийся остаток смешивают с 250 мл воды и затем поглощают в эфире. Эфирный раствор потом промывают водой, суцат и извлекают растворитель, причем остается жидкий остаток, который отгоняют в вакууме.Получают вышеуказанный эфир в виде бесцветной жидкости с т. кип. 166 - 168 С (0,1 мм рт. ст.); выход 24,3 г (70,5% от теории).Б. 3-(2-хлор-бифенилил)-масляная кислота. В раствор из 140 мг натрия в 8 г (0,177 моль) абсолютного этанола подают 17,3 г (0,05 моль) этилового эфира 2-1-(2- хлор-бифенилил) -1 - этил - ацетоуксусной кислоты и нагревают исходную реакционную смесь так, что получаемая смесь из этанола - уксусного эфира переходит по каплям через колонну Вигрэя размером 10 см. По истечении приблизительно 21/2 час еще раз добавляют 8 г абсолютного этанола. Реакция заканчивается через 5 час. Затем добавляют 250 мл метанола и смешивают раствор с 30%-ц.м раствором едкого кали до сильно щелочной реакции. Затем нагревают в течение 30 минут с обратным холодильником и отгоняют ра ство ритель, Остаток смешивают 5 1) 15 20 25 30 35 40 45 50 оа 60 65 с 250 мл воды и встряхивают с эфиром. Водный щелочной раствор подкисляют разбавленной солянои кислотой и экстрагируютэфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат и удаляют растворитель. Оставшийся твердый осгаток растворяют в 200 мл ацетона - уксусного эфира (1:1) и до наступленя щелочной рсакц добавля.от ццклогексиламцн. Образовавшйся осадок отсасывают и промывшот уксусным эфиром. Соль циклогексцламнна плавится при 180 - 182 С. Выход 15 г (80% от теории).Получаемая цз него 3- (2-хлор-бифенилил)-масляная кислота плавится после перекристал;зацци из циклогсксана при 128 - 130"С.Пример 4А, Этиловый эфир 2-1-(4-фтор-бифенилил) -1-этил -ацетоуксусной кислоты, В раствор из 22,8 г (0,15 моль) этилового эфира натрийацетоуксусцой кислоты в 70 мл абсолютного этанола прцкапывают, перемешивая, 23,4 г (0,1 моль) 1- (4-фтор-бифенилил)- 1-х;Орз 1 аа сыро продукт) в 60 мл бензола и нагревают в течение 30 мин на обратно; холодильнике, После охлаждения отсасывают получаемый хлорид натрия и отгоняютз фцльтрата растворитель в вакууме. Оставшийся остаток смешивают с 250 мл воды и поглощают в эфире, Эфирный раствор затем прохЫвают ВОДОЙ, с шат и удаляют растворитель, причем получают 28 г (85,5% теории) сырого продукта.Бесцветный этиловый эфир 2- 1- (4-фтор- бифенилил) -1-этцл - ацетоуксусной кислоты кипит прц 172 С и давлении 0,15 мм рт. ст.Б. 3- (4-фтор-бифенилил) -масляная кислота. Процесс Осуществляют аналогично примеру 3 Б, но с применением 16,4 г (0,05 моль) этилового эфира 2- 1- (4-фтор-бифенилил)- 1-этил -ацетоуксуснои кислоты. Получают 14 г (78,5% от теории) соли циклогексиламина с т. пл. 182 - 184 С. Освобожденная из нее 3- (4-фтор-бифеци;и ) - масляная кислота плавится после перекристаллпзации из этанола при 141 в 1 С.Аналогичным образом получают соединение 3- (3-хлор-бифенилил) -масляная кислота; т. пл. 106-"С,П р и м е р 5. Раздслеше рацемической 3-(2- фтор-бифенлцл)-масляной кислоты на оптически актцвныс составные части.77,5 г 0,3 моль) д-(2-фтор-бфенлил)- масляной кислоты растворяют в 1,5 л этанола и смешивают с раствором из 97,2 г (0,3 моль) хиц;на (для расщепления рацемата Мерк) в 1,5 л этанола. Получают бесцветный осадок А, который отсасывают, и фильт ат Б. Осадок А 15 раз псрекристаллизовыв:ют цз этацола (всего 30 л), причем получают правоврагцающуюся 3- (2-фтор- бпфен 1 лпл)-мас;яную кислот с т. пл. 87 - 88 С (из ццклогексан;.); а-О 0 +34,5; выход(,00 В 10 Формула изобретения 0 Н 3СН- СН,-СОВ1 СН С-Н 11 На 1 Составитель Н. ТокареваТсхрсд И, Каранеагвова Корректор Л. Брахнина Редактор Л, Герасимова Заказ 1053,1 Изд, .а 377 Тирагк 560 Годиисиос ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открьггий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Тииография, ир Саиуиова, 2 Из фильтрата Б удаляют растворитель и остаток поглощают в горячем метаноле (500 мл), При охлаждении осаждается осадок, который отсасывают и выорасывают, Фильтрат еще 4 раза обрабатывают таким же образом метанолом, Оставшийся при выпаривании метанола остаток растворяют в 500 мл теплого уксусного эфира и получают при стоянии осадок, который отсасывают и перекристаллизовывают из 500 мл уксусного эфира.Получают левовращающуюся 3- (2-фтор- бифенилил)-масляную кислоту с т. пл. 85 - 87 С (из циклогексана); (а 1 - 33,5; выход 2,3 г. Способ получения замещенной бифенилилмасляной кислоты кислоты или ее сложных эфиров оощей формулы где К - атом галогена иВ - оксигруппа или алкоксигруппа с 1 -4 атомами углерода, или ее солей, отл ич а ющи й ся тем, что соединение общей формулы где К, имеет вышеуказанное значение и На 1 - атом галогена,подвергают взаимодействию с солью щелочного мегалла эфира ацетоуксусной кислоты 5 в растворителе с последующим расщеплением полученного эфира Р-кетокарбоновой кислоты общей формулы при нагревании в присутствии каталитиче 15 ских количеств алкоголята в безводном спирте, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде рацематов или в виде оптически активных компонентов или в виде соли,20 2, Способ по п. 1, отличающийся тем,что в качестве растворителя применяют спирт,которым этерифицирована ацетоуксусная кислота.Источники информации, принятые во вни 25 мание при экспертизе:1. Препаративная органическая химия,М.-Л 1964, с. 632 в 6 (прототип).Приоритет по признакам:17.08.72:30 К, - атом галогена;В - окси- или алкоксигруппа с 1 - 4 атомами углерода,05.01.73:способ получения замещенной бифенилил 35 масляной кислоты оощей формулы 1 или еесложных эфиров, или ее солей.