Всесоюзная i

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕ НТУ 365883 Союз Советских Социалистических РесттубликЗависимый от патентаЗаявлено 07.11,1969 ( 1315880/23-4) Приоритет 09.11.1968,704263, США Комитет по делам иаоеретений и открыти при Совете Министров СССРОпубликовано 08.1,1973, БюллетеньДата опубликования описания 13.111.197 второбретения Иностранец Люис А, Вальтер ненные Штаты Аме Иностранная фирма Шерико ЛтдСо и) аявитель СОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЧЕСКИХ АМ О Йзобр новых ци которые ными св в фармаПредло амидино т - водород; низший алкпл, окси-, алкокснили ацилоксигруппа;К - водород, низший алкил, амнпоалкнл,оксиалкил, аралкил пли ацил;5 Кв, йз, К 4 и К- - каждый водород или низший алкил или два из нпх взятые вместе сгруппой атомов, которая отделяет их дрдруга, могут образовывать насыщенноебоциклнческое кольцо с 5 - 7 атомами10 рода,основанный на известных реакциях взаимодействия металлоорганпческнх соединений сгалогенпроизводными. Согласно предлагаемому способу соединение общей формулы 1115 тение относится к области получения клических амидиновых соединений, обладают улучшенными лекарственйствами и могут найти применение евтической промышленности.жен способ получения циклт общей формулы 1, а также и уг от кар- угле-С-(Снг)п С-ИьВ В 20 е число от 0 до 2; де и -пиразие может ифторме логеном; которые ом, три- алогеном овое,котором, трли гадил,алкилом, г идиновое, пиримиди тиазольное кольцо, щено низшим алкил зшим алкоксилом и ил, тиенил или пир ь замещены низшим ом, низшим алкокси иламиногруппой; Вг- С-(С 1 3- С-В конденсации с соеди11 ль подвергаю щей формуль или его30 пением 1.1 - пир новое или быть заме тилом, ни7 - фен могут быт фторметил или диалк М Кл С 07 д 31/24С 07 с 1 51/36 С 07 д 51/6 С Ос 1 91/32 С 07 с 1 63/12 С 07 д 53/04 С 07 д 49/36 ДК 547 75 789 1 07пые части формулы 1 называются кольцом 11 (т. е, кольцо, обозначенное в вышеуказанной формуле буквой 1.1), кольцом ч (т, е, кольцо, гоказанное символом Ч) и кольцом % (т, е. кольцо, показывающее структуру циклического амидина, например, имидазолина).Соединение, содержащее кольца 1.1 и % или кольца Ч и Ю, присоединенные к центральному атому углерода (например, 2-бензилимидазолин) в виде его натриевого производного подвергают реакции с реакционноспособным производным отсутствующей части 1.1 или Ъ, (например, с 2-бромппридппом) для получения целевого продукта, например 2-1 а-(2-пиридил) -бензил -имидазолина, согласно следующей схеме реакции 5 10 15Н н-с-с,Жсссскссь" ЫК нЛ + гсгамн - , нФ н автоклав и нажимое в течегПотом автокл40 С, добав,небольшими паммиака, Осттворяют в 300ляют воду, отфильтруют, вьз ют из ацето П р и м е р 2, 2-"1(Бис-пиридил)-метил- имидазолинСухой сероводород медленно барботируют через раствор 20 г 2-пиридцлацетонптрила, 10 г триэтиламипа и 20 г диметилформамида в течение 20 час. Добавляют 500 мл бензола, промывают 100 мл ледяной воды, 100 лсл холодной 1 н. соляной кислоты и опять 50 мл воды, Удаляют бензол в вакууме досуха, остается 2-пиридилтиоацетамид. Добавляют 30 г безводного этилендпамина, Медленно нагревают с обратным холодильником в течение 2 час. Избыток этилендиамина отгоняют в вакууме пад паровой баней, остаток разбавляют 500 мл бензола и промывают 50 мл воды. Бензол удаляют в вакууме и остаток перегоняют для получения 2- (2-пиридилметил)- имидазолина, т. кип. 120 - 125 С (2 мм рт. ст,), 15 г этого продукта добавляют к перемешанной суспензии 5 г амида натрия в 300 лгл жидкого аммиака. Загружают в охлажденный автоклав, добавляют 16 г 2-бромпиридина и,Прим илс идазол16 г (О циями до зии 8,5 г жидкого вводят в 15,8 г (О1 могь)бавляют(0,2аммиохлажд1 моль) 2 мо ака. где Кс, К 2, Кз, Ь, Ь, с и и имеют указанные значения, один из Т, и Тг представляет собой кольцо 1.1, а другой - кольцо Ъ и один из Я и Р представляет собой металлический или металлсодержащий остаток органометаллического соединения, а другой - реакционно-способный органический или неорганический остаток. Один из О и Р предпочтительно представляет собой галоген, а другой - атом щелочного металла. Целевые продукты выделяют известными приемами.Для простоты три кольцеобразные составПри использовании вместо бромпиридина, например, бромтиазола или бромпиримидина получают соответствующий продукт, например, 2- сх- (2-тиазолил) -бензил 1-имидазолин 20 или 2- и- (2-пиримидил) -бензил -имидазолип, Если получают соединение, в котором У обозначает водород или низший алкил, реакцию предпочтительно проводят при отсутствии молекулярного кислорода, в атмосфере азота. 25 Большинство соединений согласно изобретению содержат, по меньшей мере, один асимметричный атом углерода, т. е. атом углерода, к которому присоединены три циклические части кольца 11, Ч и %. Эти соединения пред ставляют собой оптические изомеры или смесь из изомеров, т. е, рацематы, В описании и предмете изобретения соединения с определенной структурой приводятся без учета оптической изомерии, причем указанная структу ра охватывает также и оптические изомеры и смеси таких изомеров, Из-за различной активности может быть желательным выделение отдельных оптических изомеров из таких смесей. 40 1 а-(2 - Пиридил)-бензи.г 12-бензилимидазолина порк перемегпиваемой суспен гь) амида натрия в 300 лсл По истечении 10 лсин смесь емый автоклав, добавляют 2-бромпиридина, закрывают гревают его, размешивая содергие 6 час при температуре 50 С, ав охлаждают до температуры чяют 5 г хлористого аммония орциямп, допуская выпаривание аток держат под азотом и раслс,г бепзола, осторожно добавделяют бепзол, сушат (К 2 СОз), спаривают. Продукт кристаллипа, т, пл. 135 - 136 С, 365883перемешивая, нагревают в течение 6 час прп 50 С, Автоклав охлаждают до - 40 С, добавляют 5 г хлорцдз аммоцця маленькими пор, циями ц аммиак выпаривают под азотом. Продукт разбавлягот в бензоле, промывают 50 лгл воды, сушат (безводный карбонат калия), фильтруют и выпаривают иод азотом.Остаток кристаллизуют цз простого изопропилового эфира, получают продукт в виде длинных желтых цгл, т. пл. 80 - 83 С. П р ц м е р 3. 1-Аиетил- я-(2-ггиридил)-яоксибензи,г -ггмидазогин12,8 г 2- а-(2-пцрцдцл) -а-оксцбецзцл -цмцдазолина растворяют в 25 лгг диоксана, к раствору при интенсивном перемсшивании медленно по каплям добавляют 2,4 лгл уксусногоангидрида, После каждого добавления порции 0,5 лл раствор в течение 5 лшн нагреваютдо 60 С ц потом охлаждают до 20 С, толькопосле этого добавляют следующую порцию ангидрида. Перемещение продолжают 20 час,осажденнуго уксуснокислую соль фильтруют цконцентрируют приблизительно до 1 О лгл, Желаемый продукт перекрцсталлизовывают изспирта, получают 1-ацетцл-а-(2-пирцдцл)а-оксибензил-цмидазолцц, т. пл. 150 в 1 С.Подобным образом, применяя соответствующие реагенты, можно получать следующиесоединения:2-а-(6-хлор-пцрцдцл)-а-(2-тценцл)-метилцмцдазолцн;2 а-(б-хлор-пцрцдцл)-а-(2.тцеццл) -этцлцмидазолцн;2- а- (2-тценггл) -а- (6-метил - 2 - пирцдцл)этцл-цмцдазолиц;2-а-(5-метил-пцрцдцл)-а-(2-пцрцдцл) - метил -цмцдазолцн;2- а- (2-пцрцмцдцнцл) -бензцл - цмидазолци;2-а-(2-пцразцнил)-лг-хлорбензил- цмцдазолцн;2- а- (6-метцл-пцрцдцл) -а- (метцл) - 2,3-дцхлорбензцл -цмцдазолин;2- а- (2-тиенцл) -я- (2 - пцразиццл) - метилимцдазолцц;2-а-(2-пирцдцл)-гг - трнфторметилбецзилимцдазолцн;2-а-(2-пцрцдил)-сг-(мет; л)-и - метоксибецзил-имидазолцн;2-а-(6-метцл-пцрцдцл)-бензил- цмцдазочцц2-а-(3-метил-пцридил)-бецзцл- цмидазолиц;2- а- (б-метил-пцридил) -а- (метил) -бензцлим цдазолцн;2-я-(3-метцл-ццридил) -:г - хлорбензцлцмидазолин,2- а- (2-тиазолил) -бензцл -имцдазолин;2- я- (2-пиримцдцццл) -я- (2-тиенцл) - метилцмцдазолцн;2-а-(2-пнразинцл)-бензцл-цмидазолцн;2-а-(2-пцрцдил)-а-(6-метил - 2 - пцридцл)метил) -имидазолцн;2-а-(2-пцрцдцл)-а-(3-метил-пцрцдцл)- метил-имцдазолцн; 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2-а-(2-тиазолил)-а- (2- пирцдил) - этил- имцдазолин;2-а-(2-пиримидиццл)-гг-хлорбензил- имидазолцц;2-я-(2-пиридил)а- (этцл) - бензил - цмидазолин;2-а-(2-пиридил)- и-мегоксибензил - имидазолин;2-а-(2-пиридил)-и-хлорбензил - цмцдазолцн;2- а- (2-пиридил) -и - диметила мицобецзил- цмцдазолин;2-я-(6-хлор-пиридил) - гг - хлорбецзил- имидазолии;2-а-(6-метил- пиримцдинцл) - бецзил- имидазолин;2-а-(6-метил-пцразиццл)-а-(метил) - бензил -имцдазолцн;2- я- (2-пиридил) - бецзил -3,4,5,6 - тетрагцдропиримиди г и соответствующие 4,5,6,7-тетра- гидро,3-диазепггны;2- а-(2-пирггмидинггл) -гг-хлорбензил - цмцдазолин;2-а-(2-тпазолил)-и-хлорбензил - цмидазолиц;1-ацетил- а- (2-пиридил) - а - окси бензцл- ипздазолин;2-я-(2-пирггдил)-бецзил-имидазолин;2-я-(2-пцразинцл)-г - хлорбензил - цмидазолцн;1-метил-а-(2-пиридил)-бензил - имидазолцн;2-а-(2-пирцдил)-а-(метил)-бензил - имидазолцн;1- ф-дггметцлахгиноэтил) -2- а - (2-пиридил)- гг-хлорбензил -цмидазолин;2-а-(2-пиридил)-гг- хлорбензил - имидазо 2- а- (2-пиридил) -а -оксибензцл - имидазолин;2-я-(2-пирцдцл)-а-(2-тиецил) - а - оксиметил -имцдазолцн;2-я-(6-хлор-пирцдцл) - а - оксибензил- цмидазолиц;2-а-(2-пцридцл) -а-оксцбензил - 4,5,6,7,8,9- гексагидробензцмидазол;1-метил-(а-пцрпдцл-а-оксцбензил)- цмидазолпн;2-а-(2-тиазолил)-а-оксц - гг - хлорбензил- ими чазолцн;2- я- (2-пирцмидинпл) -а-оксц-лг-хлорбензцл- имидазолин;1-этил- а- (2-пирцдил) -а-оксибензил -имидазолцн;2- а- (6-хлор-пирггдил) -а- (2-тиенил) -а - оксцметцл -имцдазолцн;2- а- (2-пиразццил) -а-оксцбензил - имидазолин;2-а-(2-пиразцнил)-а-оксц - гг - хлорбензггл- цмцдазолин;2-а-(6-метил-пиридил) - а-окси,3 - дихлорбецзил-имидазолигг;2-а-(2-тиенил)-а-(2-пцразинил)-а - оксихгетил-цмцдазолцн;82- а- (2-пиримидинил) -а-оксибензил - 3,4,5,6-тетрагидропиримидин;2-а-(2-пиразинил)-к - оксибензпл - 3,4,5,6 тетрагидропиримидин;5 2- а- (2-пиридил) -а- (6-метил-пиридил) - аоксиметил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;2- а- (2-пиридил) -а- (3-метил-пиридил) - аоксиметил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;2-а-(2-пиримидинил)-а-окси - д - хлорбен зил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;2- а- (2-пиридил) -а-окси-п - метоксибензил,5,6-тетрагидропиримидин;2-а-(2-пиридил)-а-окси-и-хлорбензил - 3,4,5,6-тетрагидропиримидин;15 2-а-(2-пиридил) -а-окси- п - диметиламинобензил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;2- сс- (6-метил-пиримидинил) -и - оксибензил -3,4,5,6-тетрагидропиримидин;1-(р-диметиламиноэтил) -2- а - (2-пиридил)- 20 о;-окси-а-хлорбензил -3,4,5,6 - тетрагидропиримидин;2-а-(2-пиридил) -а-(2-тиенил) - сс - оксиметил,4,5,6-тетрагидропиримидин;2- а- (6-хлор-пиридил) -а - оксибензил -3,4, 25 5.6-тетрагидропиримидин;1-ацетил-к-(2-пиридил)-а - оксибензил,4,5,6-тетрагидропиримидин;1-метил-а-(2-пиридил)-а - оксибензил,4,5,6-тетрагидропиримидин, а также и соот ветствующие диазепиновые производные.Предмет изобретения1. Способ получения циклических амидинов35 общей формулы 14045или их солей,50 где и - целое число от О до 2;У - пиридиновое, пиримидиновое, пиразиновое или тиазольпое кольцо, которое может быть замещено низшим алкилом, трифторметилом, низшим алкоксилом или галогеном;55 Ч - фениловое, тиениловое или пиридиловое кольцо, которое может быть замещено низшим алкилом, трифторметилом, низшим алкоксилом, галогеном или диалкиламиногруппой;60 У - водород, низший алкил, оксигруппа,алкоксил или ацилоксигруппа;К - водород, низший алкил, аминоалкил,оксиалкил, аралкил или ацил;К Й 3 К и Й 5 - каждый водород или низ ший алкил или два из них взятые вместе сили его соль Составитель ф, Михайлицын Редактор Е. Хорина Техред Л. Грачева Корректоры: Е. Миронова и А, СтепановаЗаказ 44812 Изд. Мо 1107 Тираж 523 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 415 Типография, пр, Сапунова, 2 группой атомов, которая отделяет их друг от друга, могут образовывать насыщенное карбоциклическое кольцо с 5 - 7 атомами углерода, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11 УТ,-С-Св, - м1В 2-С-(СН 2);, С-В 4"В 5 подвергают конденсации с соединением общейформулы 111 где К, Кз, Кз, Ь, Кз, У и гг имеют указанные значения, один из Т, и Т, представляет собой 10 кольцо Ц а другой кольцо Ч и один из Я и Рпредставляет собой металлический или металлсодержащий остаток металлорганического соединения, а другой - реакционно-способный органический или неорганический остаток 15 сложного эфира, полученное при этом соединение выделяют известными приемами в свободном виде или в виде соли, в виде рацематов или в виде отдельных оптических изомеров.