321001

где Кь Кз, Кз, Кь К, Ъ, Ч и и имеют вышеуказанные значения, Х - атом серы, иминоили метилсновая группа и Х - амино- или метил а миног р упп а, обрабатывают соответствующиом альдегидом или его производным с выделением целевого продукта или переводом его в соль обычными приемами.П р и ме р 1. 2-а-(2-Пиримидинил) - р хлорбензил - имидазолин,Смесь 15 г амида натрия в виде мелкого порошка и 10 г метиланилина в 400 лл простого эфира 1 час нагревают с обратным холодильником, потом добавляют 14 г И-метил- Х-фенилцианамида и 15 г р-хлорбензилцианида, нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 час, к охлажденной смеси осторожно добавляют 200 мл воды и отделяют эфирный слой. Водный раствор подкисляют уксусной кислотой, получают р-хлорфенилмалононитрил, 20 г которого и 20 г триэтиламина растворяют в 200 мл диметилформ амида и при температуре 20 - 25 С пропускают 8 г сухого сернистого водорода, Через 5 час смесь вливают в 500 мл льда и воды. Полученный а-(р-хлорфенил)-а(циано) -тиоацетамид фильтруют и промывают водой.20 г полученного тиоамида и 6,6 г этилендиамина в 500 мл бензола в течение 6 час нагревают с обратным холодильником, охлаждают и промывают водой, Бензол выпаривают и получают 2- (а-циано-р-хлорбензил) - имидазолин в виде густого масла, которое растворяют в 200 мл абсолютного спирта и насыщают сухим хлористым водородом при температуре 0 С, Затем смесь выдерживают при температуре 20 - 25 С в течение суток. Спирт и хлористый водород удаляют в вакууме при температуре ниже 30 С, остаток растворяют в 100 мл сухого этанола и добавляют 200 мл сухого этанола, насыщенного аммиаком. Смесь перемешивают 2 час при 20 - 25 С, отфильтровывают хлористый аммоний и выпаривают в вакууме. Получают 2-(а - карбамидин - р - хлорбензил) - амидазолин, который после введения в 100 мл этапола добавляют к раствору малондиальдегида (получают при гидролизе малональдегидного тетраметилацеталя в присутствии 1/сной соляной кислоты при температуре 20 - 25 С) в воде и спирте и в течение 3 час смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота. Продукт реакции с помощью углекислого натрия переводят в основание, экстрагируют бензолом, бензольный раствор промывают ледяной водой, сушат над КзСОз, фильтруют и выпаривают. Продукт кристаллизуют из этанола, т. пл, 180 - 183 С.П р и м е р 2, 2 - а - (2-тиазолил) -р-хлорбензил - имидазолин.20 г 2-(а-циано - р - хлорбензил) - имидазолина, который получают, как описано в примере 1, растворяют в 200 мл диметилформамида, добавляют 10 г триэтиламина и затем 10 г сухого сернистого водорода, Выдер 5 10 15 20 25 30 35 2-а- (6-хлор-пир идил) -а- (2-тиенил) -метил)-,2-а-(б-хлор-пиридил)-а-(2-тиенил)-этил-,2-а-(2-тиенил)-а-(б-метил-пиридил)-этил-,2-а-(5-метил-пиридил)-а-(2-пиридил) - ме 40 тил,2-а- (2-пиримидинил) -бензил-,2-а-(2-пиразинил)-т-хлорбензил)-,2-а-(6-метил-пиридил) - а - (метил)-2,3-дихлорбензил-,45 2-а- (2-тиенил) -а- (2-пир азинил) - метил-,2-а- (2-пиридил) -р-трифторметилбензил-,2-а- (2-пиридил) -а- (метил) -р-метоксибензил -,2-а- (6-метил-пиридил) -бензил-,2-а-(3-метил-пиридил)-бензил-,2-а-(6-метил-пиридил)-а-(метил) - бензил,2-а-(3-метил-пиридил) - р - хлорбензил-,2- а- (2-тиазолил) -бензил-,50 55 2-а- (2-пиримидинил) -а-(2-тиенил) -метил)-,2-а- (2-пиразинил) -бензил-,2-а- (2-пиридил) -а- (6 - метил-пиридил) -метил-,2-а-(2-пиридил)-а-(3-метил-пиридил) - метил-,2-а-(2-тиазолил)-а-(2-пиридил)-этил-,2-а-(2-пиримидинил)-р-хлорбензил-,2-а-(2-пиридил)-а-(этил)-бензил-,2-а-(2-пиридил)-р-метоксибензил-,6065 живают примерно 10 час при температуре 20 - 25 С, потом вливают в 500 г льда и воды, Осаждающееся вязкое масло экстр агируют 300 мл бензола, промывают водой и сейчас же выпаривают в вакууме.Полученный 2-(а - тиокарбамид - р - хлорбензил) - имидазолин растворяют в 100 мл спирта, при охлаждении добавляют эквивалентное количество хлорацетальдегида, смесь выдерживают 0,5 час при 10 С, затем 0,5 час нагревают с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме, остаток смешивают со 100 мл ледяной воды и 200 мл бензола и отделяют водный слой. Холодный водный раствор обрабатывают углекислым натрием и полученный смолистый осадок взбалтывают в 150 мл эфира, причем растворяется не весь осадок. Эфирный раствор сушат над КзСОз, фильтруют и сырой продукт красного цвета (основание) переводят в соль малоновой кислоты в небольшом количестве ацетонитрила. Т. пл, 145 - 147 С.Пример 3. 1-ацетил-а - (2- пиридил)- а-оксибензил - имидазолин.12,8 г 2-а-(2-пиридил) - а - оксибензил- имидазолина растворяют в 25 мл диоксана, при хорошем перемешивании,медленно прикапывают 2,4 мл уксусного ангидрида, После добавления каждых 0,5 мл раствор в течение 5 мин нагревают до 60 С и затем охлаждают до 20 С, только после этого добавляют следующуюпорцию ангидрида. Перемешивают 20 час, отделяют уксуснокислую соль и упаривают раствор приблизительно до 10 мл. Продукт выкристаллизовывают из спирта, получают 1-ацетил - 2 - а - (2 - пиридил)-аоксибензил-имидазолин, т. пл. 150 - 153 С,Аналогично можно получить:ИСАНИНА 321 ОИ О П Союз СоветскихСоциалистицежихРеспублик висимый от патентааявлено 07.11.1969 ( 1315880/1387340/23-4Приоритет 09.11.1968,704263, СШАОпубликовано 04.Х.1971. Бюллетень34ата опубликования описания 15.1.1972 МПК С 070 49/00С 07 с 51/00 С 07 с 1 53/00 С 07 с 91/30 омитет оо делам изобретений ы открытый ори Совете Министров СССРАвторизобретен Иностранец Люис А. Вальтер ненные Штаты Амери Иностранная фирма Шерико ЛТД(Со Заявит БОСОБ ОНУЧ Е НИ Я ЩИ КЛИ Ч ЕСКИ Х АМИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙИзобретение ния циклическщей формулы ород, низшии алкил, амтн.оалоксиалкил, аралкил илн ацил, К 2) Кз) Й 4 и Йз - водород нлн л, или два из них вместе с груп- которая отделяет их друг от друнасыщенное к арбо цикл ическос атомами углерода, или их солей. ения являются новыми, они обыми фармакологи)-:ескнмн свойкил,Ка 2 кдый изнизший алкипой атомов,га, образуюткольцо с 5 - 7див)в Эти соеладают ц10 ствами.Способстной в очения гетвзаимодеи15 ных с амидами иобщей фо Ся поучения рганическо ероцикличе ствия ачьд идинами, заключает рмулы С - (СНг) - , С - К1 е и 5 ВГС-Ж- г)п С г, - гтт Ц1.5 носится к способу получеамидиновых соединений обцелое число от 0 до 2;пиридиновое, пиримидиновое, пиразиновое или тиазольное кольцо, незамещенное или замещенное низшим алкилом или алкоксигруппой, трифторметилом или галогеном;фенил, тиенил или пиридил, незамещенный или замещенный трифторметилом, низшим алкилом или алкоксигруппой, галогеном или диалкиламиногруппой;водород, низший алкил, окси-, алкокси- или ацилоксигруппа; основан на широко:,. нем синтезе реакции нолуских соединений путем егидов или ихрстз одамннамн и он ) гокавба ся в том, что соединенпеС Н 2ССНПЛ) С Н в., 60 65 2-а-(2-пиридил)-р-хлорбензил-,2-а-(2-пиридил)-р-диметиламинобензил,2-а-(б-хлор-пиридил)-р-хлорбензил-,2-а-(б-метил-пиримидинил)-бензил-,2-а-(б-метил-пиразинил)-к - (метил) - бензил-имидазолины,2-а-(2-пиридил) - бензил - 3,4,5,6 - тетрагидропиримидин и соответствующие 4,5,6,7 -тетр агидро,3-диазепины,2-а-(2-пиридил)-бензил- и 2-а-(бис-пиридил) -метил-имидазолины,к- (2-тиенил) -а- (2-пиридил) -,а- (р-хлорфенил) -к- (2-тиазолил) - иа-фенил-а- (6-хлор-пиридил) -ацетонитрилы,к-фенил-я-,2-пиридил) -тиопропионамид,а-к- (2-пирндил) -бензил-,2-к-(2-тиазолил)-р-хлорбензил-,2-а-(2-пиразинил) -р-хлорбензил-,1-метил-сс-(2-пиридил)-бензил-,2-а-(2-пиридил)-а-(метил)-бензил-,1-(Р-диметиламиноэтил)-2-а-(2-пиридил) - рхлорбензил-,2-а-(2-пиридил)-р-хлорбензил-,2-а-(2-пиридил)-а-оксибензил-,2-а-(2-пиридил)-а-(2-тиенил)-а-оксиметил-,2-а-(6-хлор-пиридил)-к-оксибензил - имидазолины,2-к-(2-пиридил)-а-оксибензил, 5, 6, 7, 8, 9 гексагидробензимидазол,1-метил-а-(2-пиридил)-а-оксибензил-,2-а-(2-тиазолил)-а-окси-р-хлорбензил-,2-а-(2-пиримидинил)-а-окси-т-хлорбензил,1-этил-а-(2-пиридил)-а-оксибензил-,2-к- (6-хлор-пиридил) -а- (2-тиенил) -а - оксиметил-,2-а- (6-метил-пиридил) -а- (2-пиридил) - аоксиметил-,2-к- (2-пир азинил) -а-оксибензил-,2-а-(2-пиразинил)-а-окси-р-хлорбензил-,2-к-(б-метил-пиридил)-а-окси,3 - дихлорбензил-,2-а-(2-тиенил) -а- (2-пиразинил) - а - оксиметил-,2-а-(2- пиридил) - а - окси - р - трифторметилбензил-,2-к-(2-пиридил)-а-окси-р-метоксибензил-,2-а-(б-метил-пиридил)-а-оксибензил-,2- я-(3-метил-пиридил)-а-оксибензил-,2-к-(3-метил-пиридил)-а-окси - р - хлорбензил-,2- к- (2-ти азолил-а-оксибензил -,2-а- (2-пиримидинил) -к- (2-тиенил) - а - оксиметил-,2-а-(2-пиразинил)-а-оксибензил-,2-а-(2-пиридил)-а-(6-метил-пиридил) - аокси метил-,2-а-(2-пиридил) - а - (3-метил-пиридил)а-оксиметил-,2-а-(2-пиримидинил) - а - окси - р - хлорбензил-,2-а-(2-пиридил)-к-окси-р-метоксибензил-,2-а-(2-пиридил)-а-окси-р-хлорбензил-,2-а-(2-пиридил) - а - окси - р - диметиламинобензил-,б2-а-(6-метил-пиримидинил) - к - оксибензил-,1- к- (диметиламиноэтил - 2 - а - (2-пиридил)- а-окси-р-хлор бензил -имидаз олины,2-а- (2-тиазолил) -а-окси-р-хлорбензил-,2-а- (2-пиримидинил) -а-окси-р-хлорбензил-,1 сметил-а- (2-пир идил) -а-оксибензил-,2-а-(6-хлор-пиридил) - а - (2 - тиенил)а-оксиметил-,2-а-(6-метил-пиридил) - а - (2 - пиридил)- а-оксиметил-,2-а- (2-пиримидинил) -а-оксибензил-,2-а-(2-пиразинил)-а-окси-р-хлорбензил-,2-а-(6-метил-пиридил) - а - окси - 2,3 - дихлорбензил-,2-а-(2-тиенил) - а - (2-пиразинил) - а - оксиметил-,2-а-(2-пиридил) - а - окси - р - трифторметилбензил-,2-а-(2-пиридил) - а - окси - р - метоксибензил-,2-а-(6-метил-пиридил) - а - оксибензил.,2-у (3-метил-пиридил) -а-оксибензил-,2-а-(3-метил-пиридил) - а - окси - р - хлорбензил-,2-а- (2-тиазолил) -а-оксибензил-,2-а- (2-пиримидинил) -а-оксибензил-,2-а-(2-пиразинил)-а-оксибензил-,2-а-(2-пиридил) - а - (б - метил - 2 - пиридил) - а - оксиметил-,2-к-(2-пириднл) - к - (3 - метил - 2 - пиридил) - а - оксиметил-,2-а-(2-пиримидинил) - а - окси - р - хлорбензил-,2-а-(2-пиридил)-а-окси-р-метоксибензил-,2-а-(2-пиридил)-а-окси-р-хлорбензил-,2-а-(2-пиридил) - а - окси - р - диметиламинобензил-,2-а-(б-метил - 2 - пиримидинил) - а - оксибензил-,1-(р-диметиламиноэтил)-2-.а - (2 - пиридил)- а-окси-р-хлорбензил-,2-а-(2-пиридил) - а - (2 - тиенил) - а - оксиметил-,2-а-(б-хлор-пиридил)-а-оксибензил-,1-ацетил-а-(2-пиридил)-а-оксибензил-,1-метил-а-(2-пиридил)-а-оксибензил, 4, 5,б-тетрагидропиримидины, а также соответствующие диазепиновые производные. Предмет изобретения Способ получения циклических амидиновыхсоединений общей формулы)В. С (СНп С В 4п1. з К 5 Составитель 3. Латыпова Техред Е. Борисова Корректор Е. Михеева Редактор Т. Шарганова Заказ 649/7 Изд, Ма 1577 Тираж 43 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, )К, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 где и - целое число от О до 2; 11 - пиридиновое, пиримидиновое, пиразиновое или тиазольное кольцо, незамещенное или замещенное трифторметилом, низшим алкилом или алкоксигруппой или галогеном; Ч - фенил, тиенил или пиридил, незамещенный или замещенный трифторметилом, низшим алкилом или алкоксигруппой, галогеном или диалкиламиногруппой; У - водород, низший алкил, окси-, алкокси- или ацилоксигруппа; К, - водород, низший алкил, аминоалкил, оксиалкил, аралкил или ацил; каждый из Кь Кз, К 4 и Кз - водород или низший алкил, или два из них вместе с группой атомов, которая отделяет их друг от друга, образуют насыщенное карбоциклическое кольцо с 5 - 7 атомами углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы в которои Кт, К 2, Кз, К 4, Кз, Ч, У и п имеют вышеуказанные значения; Х - атом серы, имино- или метиленовая группа и Х - амино или метиламиногруппа, обрабатывают соответствующим альдегидом или его производным, с выделением целевого продукта или пе реводом его в соль обычными приемами,