Способ получения циклических амидиное

ОПИСАН"ИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советсиии Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ тый от патентаЗавис М. Кл. МфЪ Заявлено 07.11.1969 ( 13158801387182/23 С 076 49,00 С 070 51/00 . 07 с 1 53,00 СШ тет 09.11.1968,7042 асударственный коми Совета Министров СС во делам иэобретенийи открытий ри ллетеньубликозано 22.У.1973, Б юДК 547,75;547.789,1. 07 (088,8) публикования описания 22 1 Х.1973 Дата Авторизобретения Иностранец Люис А, Вальтер(Соединенные Штаты Ам Иностранная фирм Шерико Лтдики 3 аявител ь ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИКЛИЧЕСКИХ пашей ал- иламинотся к области п орые обладают войстзами,р, что производные им -ем взаимодействия к олучен це,нны и истом,С- Я 11 1 К-. г-(СМпже их сплеи,а т где- целое число - пиридиновое е илл тиазольн замещено низш м низшей алкок - фенильное, т ольцо, которое наво быть 1 е 1 Не1: )-снВ,В, - 11 Н К -С ти Чное Изобретение относи новых соединений, кот фармакологическими Известно, наприме дазолина получают пу лот и 1,2 днаминов,О,пжывают, основа соб получения новых ц соединений общей форнный на известном, споиклических амидиновыхулы от 0 до 2;пиримидиновое, пирази е кольцо, которое может 4 м алкилом, трифтормеигруппой или галогвном;енильное или пиридильможет быть замещено ЗО низшим алтоилом, тритрторметилом, нкоксигруппой, галогеном или диалк группой,"У - водород, низший алкилонсн-, алкокси- или ацилоконгруппа;К - водород, низший алкил, аминоалкнл, оксиалхил, аралкил или ацил;Йе, Кэ, Й 4, Йв - водород или низший алкил, или два из них, взятые вместе с группой атомов, которая отделяет их друг от друга, могут образовывать насыщенное карбоцнклическое кольцо с 5 - 7 атомами углеродаПредлагаемый способ состоит всоединение общей формулы тде Я - карбохсильная группа, или е-о реакционноспособное производное подвергают конденсации с соединением общей формулывили его функциональньсм производным, где К 1 Кь Йз, Йс, Й 5 и и имеют указанные выше значения. Целевой продукт выделяют в свободном виде или .в виде соли известными приемами.В качестве исходного соединения применяют нитрил карбоксильной кислоты и конденсацию проводят путем нагревапия реагентов в присутствии серы в качестве катализатора при тюгпературе 80 - 190 С.В качестве иоходцого соединения исполь.зуют также тиоамид и процесс проводят в присутств 1 си основного катализатора, предпочтительно третичного ацина в инертном оргавическом растворителе.П р и и с р 1. а- (2-. :, е н и л)-к-(2-и и р идил)-ацетонитрил.К основательно перемешанному раствору,содержащему 61,5 г а- (2-тиенил) -ацетонитрила и 56,5 г 2-хлорпиридина в 400 мл толуола, медленно добавляют, размешивая, суспензию багз 40 г амггда натрия в 300 мл толуола, причем реакционную температуру поддерживают между 60 и 65 С путем охлаждения ледяной ванной. По окончании процесса добавления температуру св течение 2 час поддерживают равной 60 С, потом к охлажденной смеси дооавляют 200 лсг воды. Декантированием отделяют смолистые побочнье продукты, водный слой отделяют. Получаемый р аспвор подвергают выпариванию под вакуумом, твердый черный остаток разбавляют 300 лсл эфира, Нераствореняые или отдельные примеси отфильтровывают и фильтрат выпаривают. 5 Келаемые продукты дистиллируют при температуре 145 - 150 С при давлении 1 торр и вьгкристаллизовывают из спирта, причем получают а- (2-тиенил) -а- (2-пиридил) -ацетоиитрил с 48 - 50 С.П р и м е р 2. а- (а-Х л о р ф е н и л) -а- (2-т иаз оли л)-ацетон и тр ил.Суопензию из 28,5 г амида натрия в 300 мл толуола при температуре 0 - 5 С добавляют к размешиваемому раствору, содержащему 50 г д-хлорфенилапетонитрила и 40 г 2-хлортиазола в 400 мг толуола, Б течение 2 час температуру поддерживают равной 20 С, а затем в течение дальнейшего часа рукавной 60 С. Последовательно добавляют 100 мл воды и 35 мл уксусной кислоты при темпер атуре 0 - 10 С и полученную смесь фильтруют. Слой толуола отделяют, смесь концентрируют под вакуумом, остаток дистиллируют, причем получают а-(и-хлорфенил)-а-(2-тиазолил)-,ацентонитрил в виде маловязкого желтого масла с т. кип. 155 в 1 С.Пример 3. а-Фенил-а-(6-хлор-пиридил)-а ц ето нехитр ил.Суспензию из 9,2 г амида натрия в 100 мл толуола при комнатной температуре добавляют к 23,5 г цианистого бензила и 65 г 2,6-дихлорпиридина в 300 м.г толуола. Полученную смесь медленно нагревают до температуры 85 - 90 С, при этой температуре смесь перемешивают в течение 4,5 час. Потом смесь охлаждают до температуры ниже 10 С, осторожно до 4бавляют00 мл воды. Толкал огделяют и выпаривают под вакуумом. Остаток дистиллируют, отбирают кипящую при 145; - 160 С/2 торр фракцию, желаемый промежуточный продукт - а-фенил.а-(б-хлорпи ридггл) -ацетонитрил выкристаллизовывают. кз эфира; т. пл. - 71 - 73 С. Подобным образом замещая црсимененные 10 в указанных выше реакциях реагенты другими соответствующими реагентами и работаяпо существу тем же методом, можно подучитьследующие нитрилы:а- (2-тиенил) -а- (6-хлор-пиридил) -ацетони трил;а- (2-тиенил) -а- (б-хлор-,пиридил) пропионитрил;а.- (2-тиенил) -а- (5-метил-пиридил) -прсспионитрил;20 сс-(б-метил-пиридил) -а-(2-пиркил) -ацетонитрил;а- (Февил-а-пиримидинил) пропионитрил;и- (и-хлорфенил) -а- (2.пиразинил) -ацетонитрил;25 а- (2,3 дихлорфенил) а- (6-метил-пиридил)пропионитрила-(2-пиенил)-сс-(2 пиразгинил)-ацетонитрил;и- (гг-трифторметсилфенил) -а- (2-:пиридил)- ацетонитрил;ЗО а-(и-метоксифенил)-а-(2-пиридпл)-пропионитрил;а-фенил-а- (б-сметилчпггридил) -ацетонитрил;а-фенил-а- (3-метилпиридил) -ацетонит рил;а-фенил-а- (б-метил-пиридил)-дропионитрил;а- (и-хлорфенил) -а-(З-метил-,пиридил) -ацетонитрил;40 а-фенил-а-(2-тиазолил) -ацетонитрил;а-фенил-а- (2-пиримидипил) -ацетонитрил;а-фенил-а-(2-пиразинил) пропионитрил;а-(2-пиридил) -а-(6-метилспиридил) -про.пионитрил;45 а-(2-,пиридил)-а-(3-метилпирисдил)-ацетонитрил;а-(2-т 1 ианил)-а-(2-пиразинил)-,пропионитРила-(2-тиазолил)-а-(2-пиридил)-пропиокит р,ил;а-фенил-а- (2.пиридил) -;пропионитрил;а- (л-хлорфенил) -а-(2-пиримидинил) -асцетнитрил;а- (о-хлор,фенил) -а- (2 пиридил) -ацетонит 55 рил;а- (а-м етоксифекил) -а- (2 пир иди л) -ацетонитрил;а- (гг-диметил аминофенил) -а- (2-пирндил)- ацетопитрил;60 а-(п-хлорфенил)-а-(б-хлор.пиридил)-ацетонитрил;а-фенил-а- (б-метил.пиразинил) -пропиолнитрил;а-фен ил. а- (6-метил.пир имидин ил) -ацето нитрил, 382284Пример 4. а Фен ил-х-(2-пир идил)- гиопропионамид. Смесь б г а-фенил- (2 пиридил) -йропионирил,и 5 лл гриэтиламина в 60 мл . диметилормамида при постоянном леремвшиванииодвергают,влияиию потока сернистого водоода в твчвние 24 час. Полученный растворливают в 200 лл ледяной воды, образовавевся твердое вещество фильтруют, промыват и сушат.Твердое вещество вьгиристаллизовывают изцетонитрила и получают а-фенил-а- (2-пириил)-тиопропионамид с т, пл. 186 - 188 С.Подобным образом, замещая примененныепредшествующей реакция реагенты подходяими другими реагентами и работая в аущости теми же методами, как,в указанном вые примере, можно получить следующие тиомиды;а-(2-тиенил)-а-(б-хлор.2-пиридил)-тиоацеамид;а- (2-тиенил) -а- (6-хлор-ниридил) -тиопроион амид;а-(2-тиенил)-а-(6-метил 2-пиридил)-тиопроионамид;а- (б-метил-гир идил) -сс- (2 пиридил) -тиоцетамид;а-фенил-а- (2-пиримидииил) -тиопропионаид;а- (л- хлорфенил-а- (2-пир азинил) -тиоацета:ид;а- (2,3-ди хлор фенил) -и- (б-метилчпириил) -тионропионамнд;а-(2-тиенил) -и- (2-пиразинил) -тиоацетамид;а- (и-трифторметилфенил) -а- (2-пиридил)- иоацетамид;а- (г-,метоксифенил) -а- (2-пиридил) -тиопроионамид;а-фенил-а- (6-метил-пиридил) -тиоацетаида-фенил-а- (З-метил.2-пиридил) -тиоацетаид;афвнил-а- (6-метилпиридил) -тиопропиоамид;а-(и-хлорфенил) -а- (3-метил-пиридил)- иоацетамид;а-фвнил-а-(2-тиазолил) -тиоацетакид;а-фенил-а-,(2-пиримидинил) -тноацетамид;а-фенил-а- (2-пир азинил) -тиолропионамид;а- (2 чпи 1 ридил) -а- (З-,метилпиридил) -трнцетамид;а- (2-гиенил) -а-(2-пиразинил) -тионропионаид;а- (2-тиазолил) -а-(2-пиридил) -тионропиона 1 ид;а- (и-хлор фенил) -а- (2-пиримидинил) -тиоцетамид;а-фенил-а- (2 чпиразинил) -тиопропионамид;а-(и-метоксифвнил) -и- (2-пирилил) -тиоацеамид;а- (о-хлор фенил) -а- (2-пиридил) -тиоацетаид;а- (и-диметиламинофвнил) -а-(2.пиридил)- иоацетамид;6а- (и-хлорфецил) -а- (б-хлор-пиридцл)-тиоацетамид;а-фенил-и- (б-метил.2;пиримидинил) -тиоацетамид;5 а-фенил-а- (6-метил;пиразицил).-тпопропиона,мид,Прим ер 5. 2-а-(2-Пи рядил)-6 енз и л-и м ц л а з о л ц н.В среде азота в гечение 5 час осторожно10 рециркулируется (температура ванны 125 С)смесь из 19,4 г а-(2-пиридцл)-бвнзнлццаццда6,6 г этилендиамица и 0,2 г серы. Реакционную смесь охлаждают, расгворяют под азотом в 300 лл бензола, про ль.вают водой, под 15 ввргают сушке (над безводным углекислымкалием), бензольцый раствор фильтруют.фильтрат концвнтрируюг до маленького объема, вследствие чего продукт кристаллизуется,.Кристаллы фильтруют и получают 2-1 а-(2-пи 20 ридил) -бензил-имидазол.ц 1,;. цл. 134 - 136 С,Соль малеицовой кислот;- (т. цл. 132 - 135 Оизготовляют с помощью .алешовой кислотыи кристаллизуют из изопропанола. Г 1 р и м е р 7. 2-1 а- (2-Г 1 и р а з и н и л) -йхлор 6 енз ил-и мидазол и и.Под азотом в течение 8 час рециркулируют и нагревают (130 - 140 С) смесь 7,5 г а- (и-хлорфенил) -а-(2-пиразцпил) -ацетонитрила, который получают из 2-хлорпир азина, а-(и-хлорфенил)-ацетонитрцла ц амида натрия В рециркулируемом толуолс, 4 г этилендиамина и 0,2 г серы. Смесь охлаждают, к ней добавляют 100 мл эфира (ацетоцитрила (50/50), получвнную смесь фильтруют для удаления клейких примесей. Фильтрат выпаривают досуха, остаток обрабатывают 600 мл кипящего эфира экстракт конденсируют до 100 лл, причем получается 6 г 2-1 а-(2-пиразннил)-и-хлорбензил-имидазолина в виде оранжево-желтых плит с т, пл, 113 - 115 чС, Соль малеиновой кислоты кристаллизуют из ацвтонитрила; т. пл.146 в 1 С,50 55 60 б 5 25 30 35 40 45 П р и м е р 6. 2-1 а- (2-т и а з о л и л) -и-х л о рбензил-и инда зол ц ц.Под азотом в течение 3 чпс рециркулируют и нагревают (110 - 115 С) смесь 13,5 г а- (и-хлорфенил) -а- (2-тпазолцл) -ацетоццтрила 7 г этилендиамина и 0,2 г серы. Черный смолистый продукт извлекают 200 ц.г горячего бензола, экстракт охлаждаю и и промывают 50 мл воды. Бвнзольный экстракт обрабатывают охлажденным раствором 4 лл концентрированной хлористоводородцой кислоты в 25 мл воды, темная водная фаза отделяется от бвнзола. Водный экстракт превращают в основание при помощи углекислого натрия, осажденное масло извлекают двумя порциями эфира, каждая по 100 мл. Эфпрл 1 ый экстракт подвергают сушке, эфир выпаривают, причем получается 2-1 а- (2-тиазолнл) -и-хлор бензил-имидазо лин - вязкий, красный продукт, который растворяется в ацетонитриле и превращается в соль малеиновой кислогы с т. пл. 145 - 147 С, 382284П р и м е р 8. 1-М е т и л-и- (2-,п тт р и д и л)- бе и 3 ил-и мг и да зол и тсСмесь из 40 г а-фенил-а-(2-пиридил)-ацетонитрила, 17 г Х-хтетилэттт,тендиамина и 0,4 гсеры под азотом реццркулируют и медленно втечение 2 час нагревают прц 130 С и в течениедальнейших 2 час - при температуре 140 С.Полученную смесь охлаждают и растворяют в500 лгл, бензола. Полученный бензольный раствор промьтватот водой. сушат (над углекислымкалием) и фильтруют. Фильтрат концентрируют приблизительно до 75 лгл, зследствие чегопродукт кристаллизуется при охлаждении.Осадок фильтруют ц выкристаллизовывают изэтилацетата; получают 1-метил-а- (2-пири.дил) -бензил-имцдазолин; т. пл. 120 - 124 С,Соль малеиновой кислоты кристаллизуют изэтилацетата, т, пл, 116 - 118 С.П р и м е р 9. 2-и- (2-П и р и д и л) -а-(м ет ил)-б е н з и л им ид а з о л и н.Под азотом рециркулируют и нагревают(тегмпература ванны 140 С) 2 г а-(2-пиридил)- -а- (фенил) -тиопропцонамида и 20 лгл этилендиамина. Излишний диамин выпаривают, ос.таток растворяют в бензоле, бензольный раствор фильтруют, промывают, сушат и выпаривают. Остающееся светло-зеленое масло кристаллизуют из изопропилового эфира, причемполучают 2-а- (2-пирилил) -а- (метил) -бензил 1- имидазолин; т, пл. 102 - 103 С. Соль малеиновой кислотьт кристаллизуют из ацетонитрила,т. пл. 156,5 - 158 С.Подобным образом, замещая примененныев предшествующих реакциях (примеры 5 - 9)реагенты подходящими друг;тми реагентаии иработая в сущности тто тем же методам, можно получать следующие соединения:2-а- (6-хлор-пттр 1 тдил) -а- (2-тиенил) -метил-имцдазолин;2-и- (б-хлор-пиридил) -и- (2-тценцл) -этил- имидазолин;2-и- (2-тиенил) -и- (б-метт;л-пиридил) --этил-имттдазолин:2-а- (5-метил-пиоидттл) -и- (2-пиридил) -метил-имидазолин;2-и- (2-пцримид;шил) -бензил-имидазолин;2-а- (2-пир азипил) -л-хлорбензил-имидазолин;2-а- (6-метил-цттр цдил) -а- (метил) -2,3-дихлорбензил-ттмидазолттн,2-а- (2-тценил) -и- (2-пир азинил) -метил-имидазолин;2-а-(2-пцридцл)-и-трифторметилбензил- имидазолин;2-а-(2-пиридил)-и-(метттл).л-метоксибензил-имидазолин;2-и- (6-метил-пиридил) -бензил-имидизолин;2-и- (3-метил-ттиридил) -бензил-ттгтидазолин;2-а- (б-ътетил-пиридил) -а- (метил) -бензил-имидазолин;2-а- (3-метил-пиридил) -гг-хлорбензттл- икидазолин;2-а- (2-тиазолил).бензил-имидазолин; 82-а- (2.пирнхтидинттл) -а- (2-тие 1:ил) -метил 1- цмидазолин;2-и- (2-,пиразинил) -бензил-имцдазолин;2-сс- (2-пиридил) -а- (6-метттл-пттридил) -ме5 тил-им идаз олин;2-а- (2-пиридил) -и- (3-метил-пцридил) -метил-им ттсдаз олин;2-а- (2-тиазолил) -и- (2-пттридттл) -этил-имидазолин;10 2-сс-(2-пиримидттттцл) -гг-хлорбеттзттл-имттдазолин;2-а- (2-пиридил) -к-этилбензттл-ттмттдазолин2-а- (2-пиридил) -гг-метокоттбеттзттл-имттдазслин;15 2-а- (2-пиридил) -гг-хлорбензил-имидазоЛБН 112-а- (2-пиридил) -гг-диметттл ахтинобензил- имидазолин;2-а- (б-хлор-пиридил) -и-хлор бензцл-ими20 дазолин;2-и- (6-метил-пцрцмидцнцл) -бензин-имцдазолин;2-а- (6-метил-пиразинил) -и-(метил) -бензил-ттмидазолин;25 2-и- (2-пиридил) -бсизцл.3,4,5,б-тетрагттдроттиримидин и соответсву;ощце 4,5,6.7-тетрагттлро,3-диазепины,П р и м е р 10. 1- ф-К и м е т ц л а м:т и о) -и- (2-пир иди л) -гг-хлор бе и вил-и м идазО з олин,Г 1 од азотом в течецие 5 час пеццркулцруюи нагревают (135 - 40 С) смесь 11,4 г и-(гтхлорфенил) -и- (2-ппр:тдцл) -ацетонитрила, 6,6,И, Х-диметилдиэтилентриамина и 0,2 г серьСмесь охлаждают, к и й добавляют 150 тгбензола, ее промывают 40 лг.г ледттттой воды, сшат (над безводным утлеттцслым калтте. тфильтруют, растворитель отдттстттллттрутот. Оттаток дистиллируют под вакуумом и получаю40 1- (Д-,диметиламттноэтттл) -2-а - (2-пттрттдттл) -ггхлорбензцл-имттдазолттц в виде золото-желтого масла с т. пл. 195 - 200 С/1 торр.Пр имер 11. 2-"и-(2-П и:тдц л)-б е тз ил-имидазолин45 16 г (0,1 лголь) 2-бензилимидазолцна поГциями добавляют к перемешиваемой суспе;зии 8,5 г (0,22 лголь, амида натрия в 300 лгжидкого аммиака. По истечении 10 лгггн смесвводят в охлаждаемый автоклав, добавляю5 О 15,8 г (0,1 лголь) 2-бромптпидттна, потом з:ерьтвают автоклав тт нагрева;от его, перемсшивая, в течение 6 час црц темпеттатуре 50 СПотом автоклав охлаждатот чо температурт- 40 С, добавляют 5 г хлористого аммония нтбольшими порциямт, допуская вьтпарттваниаммиака, Остаток держат под азотом и растворяют в 300 мл бензола, осторожно добавлюют воду, отделяя бензол, сушат (КСОз,фильтруют, выпаривают, Продукт кристаллт6 О вуют из ацетона, Точка воспламенени135 в 1 С,П р,и м е р 12. 2-а- (2-П и р ц д и л) -гг-х л о 1б е н з и л и м и д а з о л и н.25 г метил-а- (2-пиридил).п-хлорфенилацт65 тата и 50 г этилендигмина в течение 10 ча382284 10низшей алкильной, трифторметильной, алко.ксильной группой, галогеном или дналкиламиногруппой;У - водород, низший алкил, окси-, алкокси.5 или ацилоксигруппа;К, - водород, низший алкил, аминоалкил,оксналкил, аралкил пли ацил и каждый из К 2, Кз, Й 4 и Й 5 - ВодОрод, низшии алкил, или два из них вместе с группировкой атомов, раз деляющих их, могут образовывать насыщенное карбоциклическое кольцо с 5 - 7 атомами углерода, или их солей, отличающийся тем, что соединвние общей формулы Предмет изобретения У 13 - С - Ч Ягде и - 0,1 или 2;Б - пиридиновое, пиримидиновое, пир ази новое нли тиазольное кольцо, которое может быть замещено низшей алкильной, трифторметильной, алкоксильной группой или галогеном;7 - фенильное, тивнильное или пиридильное кольцо, которое может быть замещено 35 Составитель Л.Пеияев Текред Т. КурилкоРедактор Л. Новожилова Корректор В. Брыкснна Заказ 3942 Изд.1502 Тираж 523 Подписное ЦН 11 ИГ 1 И Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открь,тий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4,5Загорская типография 9нагревают с обратным холодильником. Излишние диамин и метанол отделяют под вакуумом, остаток Мр-аминоэтил) -а- (2-пиридил) -пхлорфеиилацетамида растворяют в 500 лсл коилола. Этот раствор нагревают с обратным холодильником под азотом, используя водоотделитель для удаления как раз образующейся воды. По окончании водоотделения кснлол удаляют под вакуумом, вязкий остаток растворяют в ацетонитриле и превращают в соль мал еиновой кислоты, Точка плавления 156 - 158 С. Способ получения циклических амидиновобщей формулы Т 0 - С 1 6 Й, - 3где Я - карбоксильная группа, или его реакционноспособное производное подвергают конденсации с соединением общей формулы или с его функциональным производным, где Кь Й 2, Йз Е 4, К 5 и а имеют указанные выше значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде илп в виде соли известными приемами.