343447

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ 343447 Союз Соеетских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ висимый от патентаМ. Кл. С 07 с 1 51/76С 07 с 129/08 Заявлено 10.1 Ч,1968 ( 1232805/23-4)Приоритет 13,1 Ч.1967,630521, СШАОпубликовано 22 Ч.1972. Бюллетень МДата опубликования описания 4.1 Х.197 Котлитет по делазобретений и отпри Сосете МинистСССР крытий УДК 547.861,07(0 Авторы изобретения Иностранцы ро Крэгоу, мл. и Джеймс Х оединенные Штаты Америк Иностранная фирма Мерк Энд Ко., Инк,оединенные Штаты Америкдвард Д еи Джонс Заявите СОВ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗИНОИЛГУАНИДИНО да пиразиновой кислотыдующей схеме тся к усовершенствовая пиразиноилгуанидов, огической активностью. олучения аналогичных идинов общей форИзобретение относи нию способа получени которые обладают биолИзвестен способ п 3-аминопиразиноилгуан мулы анндином по сле В Ю М Б 11 ЯН,21"ф Кт К 0 МНЕ БС Вч 1 де К рил, з группа, низший алкил й алкилтно-, фенил-низ водород, оккапто-, низш ий ал получения 3-аминопиован на реакции азигде К - . галоген; К и К одинаковые или различные: водород, низший алкил; К - водород, низший алкил, фенил-низший алкил, оксинизший алкил, гетероциклический низший алкил, Способ заключается во взаимодействии метил-аминопиразиноилкарбоксилатов или 3-аминопиразиноксазинонов с замещенными гуанидинами. Но некоторые замещенные гуанидины, например ацилгуанидины, 1,3-дифенилгуанидин, реагируют с эфирами 3-аминопиразиновой кислоты или пиразиноксазинонами очень медленно или совсем не вступают в реакцию.Предлагаемый способразиноилгуанидинов осн/К 5лтио-, группа - К, , где КБ - в дород, низший алкил, низший алкенил, К, - водород, низший алкенил, низший циклоалкил, фенил, низший алкилфенил, галондфенил, низший алкил, оксинизший алкил, ди-низший ал.кил-амино-низшии алкил, низший циклоалкилнизший алкил, фенил-низший алкил, низший алкилфенил-низший алкил, со, со, со-трифторнизший алкил, пиридил-низший алкил, фурилнизший алкил, низший алкокси-низший алкил; К, и Кб, когда представляют низший алкил, 5 могут быть связаны друг с другом до образования совместно с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклической группы; К 1 - галоген, низший алкил, фенил, галоид35 фенил; К. и К одинаковые или различные: водород, низший алкил, когда К и К, представляют низший алкил, они могут быть связаны до образования циклической структуры с атомом азота, к которому они присоединены; К 4 - водород, низший алкил, фенил-низший алкил, нафтил-низший алкил, галоидфенилнизший алкил, низший алкилфенил-низший алкил, низший алкоксифенил-низший алкил, гетероциклический низший алкил, окси-низший алкил, фенил, низший алкилфенил, низший алкоксифенил, галоидфенил; К; и К 4, когда представляют низший алкил, могут быть связаны друг с другом непосредственно до образования с атомом азота, к которому опи присоединены, 5 - 8-членного кольца и Кз и К, когда представляют низший алкил, могут быть связаны друг с другом через кислород или азот до образования с атомом азота, к которому они присоединены, 5 - 8-членного кольца. Азид пиразиновой кислоты обычно добавляют к безводному раствору гуанидина в форме свободного основания в таком гидроксильном растворителе, как спирт-С, 6 жирного ряда с нормальными или разветвленными цепями или циклический. Затем реакционную смесь нагревают при температуре в пределах от температуры паровой бани и приблизительно до температуры кипения от нескольких минут до 5 - 6 час; обычно достаточно 30 мин. Конечный продукт (111) можно выделить известными .способами, например при быстром охлаждении реакционной смеси с избытком ледяной воды.Азиды имеют то преимущество, что быстро реагирууют с гуанидинами, включая те, которые ранее считались нереакционноспособными в отношении эфиров или производных пиразиноксазинона и в большинстве случаев дают в результате большей скорости реакции более чистые продукты с лучшими выходами.П р и м е р. Гидрохлорид (3,5-диамин-б-хлорпиразиноил)-гуанидина.Стадия А. Приготовление азида 3,5-диамин 6-хлорпиразиновой кислоты.К перемешиваемому раствору гидразида 3,5-диамин-б-хлорпиразиновой кислоты (10,0 г, 0,05 моль) в 0,5 н. соляной кислоте (350 мл) при температуре 50 - 55 С прибавляют в течение 45 мин раствор нитрита натрия (3,45 г, 0,05 моль) в воде (20 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество выделяют путем фильтрования, хорошо промывают водой, высушивают и получают 6,4 г (60%) азида 3,5-ди 5 15 20 25 30 40 45 50 4амин-хлорпиразиновой кислоты с т. пл. 160 С (взрывается), Продукт очищают при растворении в ацетоне и осаждении путем добавления воды; температура плавления не изменяется.Найдено, %: С 28,35; Н 2,26; И 45,71.СН 4 С 1 ЫО.Вычислено, %: С 28,11; Н 1,89; И 45,90.Стадия Б, Приготовление гидрохлорида(3,5-ди амин-б-хлорпиразиноил)-гуанидина.К перемешиваемому раствору натрия (0,46 г, 0,02 г атом) в 2-пропаноле (50 мл) добавляют гидрохлорид гуанидина (2,0 г, 0,002 моль) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем охлаждают и фильтруют для удаления осажденного хлористого натрия. К фильтрату добавляют азид 3,5-диамин-хлорпиразиновой кислоты (1,0 г, 0,005 моль) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем выливают в ледяную воду (100 мл), выпавшее в осадок твердое вещество выделяют путем фильтрования и высушивают. Сухой продукт растворяют в воде (50 мл) при добавлении нескольких капель соляной кислоты и раствор фильтруют. К фильтрату добавляют 6 н, соляную кислоту (10 мл), осажденное твердое вещество отделяют путем фильтрования, высушивают и получают 0,4 г (31%) гидрохлорида (3,5-диамин-б - хлорпиразиноил) - гуанидина двухводного с т. пл. 285 - 288 С. После тщательной очистки продукт плавится при темпер атуре 295 С.Найдено, %: С 23,93; Н 4,40; Х 32,27.С,Н 8 С 1 МО НС 1 2 НО.Вычислено, %: С 23,85; Н 4,00; Х 32,45.Температура плавления свободного основания 240,5 - 241,5 С, а гидрохлорида 293,5 С.Способом, описанным в примере 1, но после замены гидразида 3,5-диамин-б-хлорпиразиновой кислоты, примененного на стадии А, эквимолекулярными количествами гидразидов 3-амин-К-К-пиразиновой кислоты, получают соответствующие азиды 3-амин-К-К-пиразиновой кислоты.Затем на стадии Б, но при замене этих азидов азидом 3,5-диамин-б-хлорпиразиновой кислоты и с эквим%лекулярными количествами 2-К-К-К 4-гуанидина получают 1-(3-амин-К-К - пир азин оил) - 2-К-К-К 4 - гуанидины.Значения радикалов продуктов, а также некоторые физические свойства их и азида приведены в таблице.244,5 в 2,5 Эмпирическая формула СН 13 С 11,О СЗН 13 С 1 ИОСзн 13 И,О 2 НС С 13 Н 13 С ЯМ 70 С Н с 11 0 С Н 13 СИ,О,НС 1, - 1 сн,)- СН,1, - О - 1 СН 1, НОСН, СНз 228,5 в 2,5 243,5 в 2,5 280,5 в 2,5 267,5 в 2,5 Г р о д о л ж е н и е Эмпирическая формула Сзн 1 зсИзознс 1 С 13 Н 13 С 1 И 70 снзЯОзн С, Н 14 С 70-сн 8 нн К М 1 чИ 2ЙС1(ь 30 Предмет изобрстенияСпособ получения пиразиноилгуанидиновобщей формулыХХИ, М СОМН- С - 3В2где К - водород, оксигруппа, низший алкил,арил, меркапто-, низший алкилтио-, фенил/Кбнизший алкилтио-, группа - Х,Квгде К 5 - водород, низший алкил, низший алкенил; К, - водород, низший алкенил, низший циклоалкил, фенил, низший алкилфенил,галоидфенил, низший алкил, окси-низший алкил, ди-(низший алкил)-амино-низший алкил,низший циклоалкил-низший алкил, фенилнизший алкил, низший алкил-фенил-низшийалкил, о,о,в-трифтор-низший алкил, пиридилнизший алкил, фурил-низший алкил, низшийалкокси-низший алкил; К и К 6, когда представляют низший алкил, могут быть связаныдруг с другом до образования совместно с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклической группы; К, - галоген, низший алкил, фенил, галоидфенил; К, и К, одинаковые или различные: водород, низший алкил, когда К 2 и Кз представляют низший алкил, они могут быть связаны до образования циклической стр) кт) ры с атомом азоа, и которому они присоединены; К 4 - водород, низший алкил, фенил-низший алкил, нафтил-низший алкил, галоидфенил-низший алкил, низ ший алкилфенил-низший алкил, низший алкоксифенил-низший алкил, гетероциклический низший алкил, окси-низший алкил, фенил, низший алкилфенил, низший алкоксифенил, галоидфенил; К, и К 4, когда представляют низший 10 алкил, могут быть связаны друг с другом дообразования с атомом азота, к которому они присоединены, 5 - 8-членного кольца, и К, и К 4, когда представляют низший алкил, могут быть связаны друг с другом через кислород или 15 азот до образования с атомом азота, к которому они присоединены, 5 - 8-членного кольца, или их солей, путем взаимодействия соответствующих производных гуанидина с производными 3-аминопиразиновой кислоты с последу ющим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его соли известными приемами, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, в качестве производного 3-ами нопиразиновой кислоты используют его азидобщей формулы. где К и К имеют указанные выше значения.