Способ получения 5-фтор-2-метил-1-п метилсульфинилбензилиден инденил-3-уксусной кислоты

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советск ихСоциалистическихреспублик 995705 К ПАТЕНТУ(53) УДК 847.279. .07 (088.8) оо девам кзобретеннй и открытийДата опубликования описания 09,02.83 ностра нцьТулл и 72) Авторы изобретения ид Грегори Мелилл джер Дже Иностранная фирмаМерк энд Ко, Инк"(7) Заявитель ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ФТОР-МЕТИЛ- ИЛСУЛЬФИНИЛБЕНЗИЛИДЕН)ИНДЕНИЛ- -3-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫтрафиолетовом дегидробромир нения в кипящ с гликолевойНедостатко но й использ она ние сукцинимида ибензоила, а т для ультрафио онной смеси. Наиболее близким к изобретению является способ получения 5-фтор-метил- -1-(п-метилсульфинилбензилиден)инденил- -3-уксусной кислоты, заключающийся в том, что 2-меты-фтор-метилинданон подвергают взаимодействию с и-метиптиобензальдегидом с последующей дегидратацией полученного 1-окси.4-(и-метилтиобензнл)-2-метил-фториндана, образующийся при этом 1-(и-метилтиобензвт) -2-метил-фторнден обрабатывают гликолевой кислотой в присутствии гидро- окиси триметилбензиламмония в пиридине с последующим окислением 5-фторИзобретение относится к способу получения 5-фтор-метил-(п-метилсульфинилбензилиден) -инденил-уксус й кислоты, обладающей фармакологическо активностьюИзвестен способ получения 5-фтор- -метил-(и-метил сульфинилбензилиден) инденил-уксусной кислоты, заключающийся в том, что 5-фтор-метил-(и-метилтиобензил)-инден окисляют трет-бутилгипохлоритом в бензоле с последующей конденсацией полученного соединения с глнколевой кислотой в пиридине.Недостатком этого способа является использование в качестве окислителя сильно токсичного и взрывоопасного трет-бутнлгипохлорита.Известен также способ получения 5-фгор-метил-(и-метилсульфинилбензилиден)инденил-уксусной кислоты, заключающийся в том, что 5-фтор-метип- -1-(и-метилсульфинилбензил) инден бромнруют Й -бромсукцинимидом в присутствии перекиси бензоила в четыреххлористом углероде при температуре кипения и уль 2облучении с последующим ованием полученного соедием пиридине и конденсацией кислотой.м этого способа явпяется дорогостоящего М-бром взрывоопасной перекиси кже специальной аппаратурыетового облучения реакцв3 9957метил-( п-метилтиобеизилиден)-инденил3 уксусной кислоты 1 ,Недостатком этого способа являетсяиспользование на первой стадии реакцииГриныра, что осложняет осуществлениесинтеза целевого продукта в промышленных масштабах.Бель изобретения - упрощение процесса,ПоставлеНная цель достигается тем, 10что согласно способу получения 5-фтор-метил-(и-метилсульфинилбеизилиден)инденил-уксусной кислоты, 5-фгор-метилинданон-уксуснуй кислоту восстанавливают боргицридом щелочного 15металла или подвергают каталитическому гицрнрованию в 5-фтор-метилинцанол-уксусную кислоту,которую дегидратируют действием минеральной нли органической кислоты при 20кипячении, или щелочи, или алкоголятащелочного металла при 60-100 оС, иполученную при этом 5-фтор-метилинденил-уксусную кислоту конденсируютс ц метилтиобензальдегидом в присутствии 25сильного основания в органически растворителе при 0 - 100 оС с последующимокислением,Восстановление проводят в воде, спирте или их смеси при 0 - 85 С, Предопочтительным восстановителем являетсяборгидрид натрия в воде, которую предварительно доводят до щелочной реакции,В качестве катализатора гидрированияиспользуют восстановленный окисел ме 35талла или никель, иридий, рений, рутений,родий, платину, палладий, в виде порошка или на носителе типа древесного угля.идрирование проводят при давлении 1200 атм в растворителе, например насыщенном углеводороде, спирте, эфире, подшелоченной воде ипи их смесях,При дегидратации используют кислотытагие, как п-толуолсульфокислота, соля 45ная, серная кислота и метансульфокислота в количестве 0,001-10 моль на 1,моль исходного спирта, при этом в качестве растворителя используют углеводородл, галогенуглеводороды или их смеси.Дегидратацию под действием основа 50ния проводят в растворителе таком, какспирт или эфир, или их смеси,На стадии конденсации с п-метилтиобензальдегидом в качестве растворителяиспользуют диметоксиэтан, метанол, пири 55дин, диметилформамнд, ароматическиеуглеводороды, а в качестве сильного основания - щелочи, алкоголяты, гидроокиси 05 4тетраалкиламмония или бензилтриалкиламмония.Б качестве окислителя используютперекись водорода, перйодаты н гипогалогениты шелочных и щелочноземельныхметаллов, органические надкислоты. Реакцию проводят в растворителе, таком какнизшие алифатические карбоновые кислоты, галогеноуглеводороды, низшие алифатнческие спирты или их смеси,П р и м е р 1, 5-Фтор-метилиндаиол-уксусная кислота.Раствор 390 мг (1,8 моль) 5-фторметилинданон-уксусной кислоты в6 мл нзоцропнлового спирта делают основным добавлением 2,5 М гидроокисинатрия до значения рН 9-10. К этомураствору добавляют 100 мг боргидриданатрия (2,6 ммоль). Раствор перемешивают прн комнатной температуре 80 мини при 60 оС - 45 мин. Раствор выливаютв 2 М соляную кислоту н экстрагируютметилендихлоридом. Органический слойсушат и концентрируют.Получают 5-фтор-метилинданол-уксусную кислоту,Аналогично, когда берут эквивалентноеколичество боргидрнда лития или калия,вместо боргидрида натрия в указанномпримере, получают те же результаты.П р и м е р 2. 5-Фтор-метилинданолуксусная кислота,К раствору 390 мг (1,8 ммоль) 5-фтор-метилинданон-уксусной кислоты в 6 мл изопропилового спирта добавляют 250 мг окиси платины. Идрирование проводят в аппарате Паара при комнатной температуре при 2,8 атм ао окончания реакции (30 мин). Раствор отфильтровывают, сушат и концентрируют. Получают 5-фтор-мет илинда нол-уксусную кислоту,Аналогично, когда применяют эквивалентное количество никеля или палладия,вместо окиси пластины в указанном примере, получают одинаковые результаты.П р и м е р 3. 5-Фтор-метилинд-ен-уксусная кислота.Раствор 387 мг 5-фтор-метилинданол-уксусной кислоты в 10 мл бензола, к которому добавляют 50 мг и-толуолсульфокислоты, нагревают при температуре кипения 85 мин, причем за этовремя отгоняют 3 мл растворителя, Раствор охлаждают, разбавляют метилендихлоридом и промывают водой, Органический раствор сушат и концентрируют,Получают 5-фтор- м етилинд-ен-уксусную кислоту,Аналогично, когда применяют эквива-.=- .лентное количество соляной кислоты, серной или метансульфокислоты, вместоп-толуолсульфокислоты в указанном примере, получают одинаковые результаты.Л р и м е р 4. 5 фтор-метилинд-ен-уксусная кислота.Раствор 390 мг 5-фтор-метилинданол-уксусной кислоты в 10 мл воды,к 1 соторому добавляют 400 мг гидроокиси 16калия, нагревают при температуре кипе- -ния 5 ч. Раствор. охлаждают, подкисляют2 н.соляной кислотой и экстрагируютметилендихлоридом, Органический растворсушат и концентрируют,15Получают 5-фтор-метилинд-ен-уксусную кислоту.Аналогичным образом, когда применяют эквивалентное количество гидроокиси.натрия или этилата натрия, вместо гидроокиси калия в укаэанном примере, получают одинаковые результаты.П р и м е р 5. 5-Фтор-метил-( п-метилтиобеиз илиден)-инденнл-уксус-.ная кислота, ИК 0,01 моль 5-.фтор-метилинд-ен 3-уксусной кислоты и 0,01 мольп:-метилтиобензальдегида добавляют 2 экв.25%-ного метанольного метоксида натрия. Смесь кипятят 2 ч, охлаждают, нейь-Зр.рализуют уксусной кислотой и разбавляютвсдой. Реакционную смесь экстрагируютэтилацетатом, который промывают водой.и концентрируют до получения сырогопродукта.Аналогично, когда применяют эквивалентное количество гидроокиси натрия,калия, гидрида натрия калия, этилатанатрия или гидроокиси бензилтриметиламмония, вместо метнлата натрия в указанном примере, получают те же результаты,П р и м е р 6. 5-Фтор-метил-( п-метилсульфинилбензилиден)-инденил-уксусная кислота.85 мл тригидрата метаперйодата натрия (0,0422 моль) в виде водного рас,твора добавляют к 5-фтор-метил,-(и-метилтиобензилиден) -инде нил-ук сусной кислоте (0,01 моль) в 240 мл ме-.танола и 10 мл ацетона при комнатнойтемпературе. Смесь перемешивают в течение ночи и затем концентрируют, разбавляют .водой: и отфильтровываютОсадокпромывают водой и сушат на воздухе.Аналогично, при использовании экви 55валентного количества перекиси водорода,гипогалогенита или органической надкислоты, такой как надуксусная или мона-70 В 4перфталевая кислота, вместо метаперйодата натрия в укаэанной рекции, полу- чают такие же результаты.П р и м е р 7. 5-Фтор-метил- -(п-метилсульфинилбензилнден) -ннценил- -3-уксусная кислота.Раствор 0,01 моль 5-фтор-метилинданон-уксусной кислоты в 6 мл изопропилового спирта делают основным добавлением 2,5 М гидроокиси натрия до значения рН 9-10. К даннбму раствору добавляют 0,015 моль боргидрида натрия. Раствор перемешивают при комнатной температуре 80 мин и при 60 С минРаствор делают кислым добавлением 6 М соляной кислоты до значения рН 2 и кипятят 30 мин. Раствор охлаждают и подщелачивают гидроокисью натрия до значения рН 13. К раствору добавляют 0,01 .моль и-метилсульфинилбензальдегида и 2 экв. гидроокиси натрия. Смесь кипятят 2 ч, охлаждают, нейтрализуют уксусной кислотой и разбавляют водой. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, который промыва ют водой и концентрируют до образования сырого продукта Аналогично, когда. эквивалентное количество боргидрида калия или лития применяют вместо боргидрнда натрия, илиэквивалентное количество серной кислоты, п-толуолсульфокислоты или метансульфокислоты применяют вместо соляной кистюты, или же эквивалентное количество гидроокиси калия применяют вместо гидроокиси натрия, получают те же резуль таты. формула изобретения Способ получения 5-фтор-метил- -(п-метнлсульфинилбензилиден) инденил-уксусной кислоты, включающий окисление 5-фт ор-метил-( п-метнлтнобензилнцен) ннцекнл-уксусной кислоты, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, 5-фтор-метилинданон-уксусную кислоту восстанавливают боргидридом щелочного металла или подвергают каталитическому гидрированию в 5-фтор-метили нда нол-уксусную кислоту, которую дегидратируют действием минеральной или органической кислоты при кипячении, или щелочи, или алкоголята щелочного металла при 60-100 С, и полученную при этом 5-фтор-метилинденил-уксусную кислоту конденсируют8 Источники информации,ринятые во внимание при экспертизе 1, Патент США М 3732292,кл. С 07 С 147/00, 1973 (прототип).Заказ 679/50 Тираж 41 6 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/Ь Филиал ППП "Патентф, г. Ужгород, ул. Проектная, 4